comparaison de quatre protocoles de chimiotherapie pour

COMPARAISON DE QUATRE PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE POUR DES CANCERS
DU POUMON NON A PETITES CELLULES (CBP NAPC) AVANCES
Approximativement, un tiers de tous les
décès dus au cancer sont en relation avec un
cancer du poumon, qui est responsable de plus
de décès par an que les cancers du sein, de la
prostate et du côlon associés. La médiane de
survie
des
patients
porteurs
de
cancer
métastatique non traité est seulement de 4 à 5
mois, avec un taux de survie à un an de 10%1.
La chimiothérapie pour les cancers non à
petites cellules (CBP NAPC), est souvent
considéré comme inefficace ou trop toxique.
Cependant, des méta-analyses récentes ont
démontré que, si on la compare au meilleur
traitement de soutien possible, les résultats de la
chimiothérapie montrent un faible allongement
de la survie des patients porteurs de CBPNAPC
avancés2-4. De plus, les études randomisées
comparant la chimiothérapie versus le meilleur
traitement de soutien possible (BSC), ont
démontré que la chimiothérapie diminue les
symptômes et améliore la qualité de vie5.
Sur la dernière décennie, de nouveaux
agents sont apparus et ont été utilisés pour le
traitement des CBPNAPC métastatiques : les
taxanes, la gemcitabine et la vinorelbine.
L’association d’un ou plusieurs de ces agents
avec un dérivé du platine a entraîné une
augmentation des taux de réponse et une survie
prolongée à un an dans des études de phase II610
. Cependant, il y a eu peu de comparaisons
entre eux de ces nouveaux protocoles de
chimiothérapie,
qui
sont
maintenant
fréquemment utilisés.
Le Groupe Coopératif de Cancérologie de la
Côte Est (ECOG) des Etats-Unis a réalisé un essai
clinique randomisé pour comparer l’efficacité de
trois protocoles fréquemment utilisés avec un
protocole de référence : cisplatine et paclitaxel11.
L’objectif principal de cette étude était de
comparer la survie globale des patients traités
par cisplatine et gemcitabine, cisplatine et
docetaxel, carboplatine et paclitaxel ou cisplatine
et paclitacel.
METHODES
Les patients avec des CBPNAPC qui étaient classés
comme stade IIIB (avec pleurésie maligne ou atteinte
péricardique), stade IV ou rechute ont été randomisés dans
un des quatre groupes de traitement (fig 1). Le premier
groupe recevait le traitement de référence : 135 mg/m2 de
surface corporelle de paclitaxel , administré sur 24 heures au
J1, suivi par 75 mg/m2 de cisplatine au J2. Le cycle était
répété toutes les trois semaines. Dans le second groupe, la
gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2, était administrée au
J1, J8, et J15 et le cisplatine à la dose de 100 mg/m2 était
administré au J1 d’un cycle de quatre semaines.
Les patients du troisième groupe recevait 60 mg/m2 de
docetaxel et 75 mg/m2 de cisplatine au J1 d’un cycle de trois
semaines. Ceux du quatrième groupe étaient traités avec 225
mg/m2 de paclitaxel, donné sur une période de trois heures
au J1, suivi le même jour par du carboplatine à la dose
calculée pour produire une aire sur la courbe de 6 mg/ml par
minute dans un cycle de trois semaines. Les patients étaient
stratifiés en fonction de leur état général (performance status
ECOG 0 ou 1 versus 2), leur perte de poids dans les six mois
précédents (moins de 5% versus ≥5%), le stade de la
maladie (IIIB versus IV ou rechute) et la présence ou
l’absence de métastases cérébrales.
Figure n°1
Variables de stratification
Performance status : 0 ou 1 versus 2
Perte de poids dans les six mois précédents : <5% versus ≥5%
Stade de la maladie : IIIB versus IV ou rechute
Présence ou absence de métastases cérébrales
Protocoles
Cisplatine plus paclitaxel
Paclitaxel 135 mg/m2 sur une période de 24 h au J1
Cisplatine 75 mg/m2 au J2
Cycle de trois semaines
Cisplatine plus gemcitabine
Gemcitabine 1 000 mg/m2 au J1, J8 et J15
Cisplatine 100 mg/m2 au J1
Cycle de quatre semaines
Cisplatine plus docetaxel
Docetaxel 75 mg/m2 au J1
Cisplatine 75 mg/m2 au J1
Cycle de trois semaines
Carboplatine plus paclitaxel
Paclitaxel 225 mg/m2 sur une période de trois heures au J1
Carboplatine AUC 6 mg/m2/min au J1
Cycle de trois semaines
Critère d’éligibilité :
Les patients qui avaient reçu une chimiothérapie
antérieure étaient inéligibles pour l’étude. Les critères
d’inclusion imposaient une confirmation histologique ou
cytologique du cancer, une lésion mesurable ou non
mesurable, un âge supérieur à 18 ans, une fonction
hématologique adéquate (un taux de globules blancs > 4 000
leucocytes/mm3 et un nombre de plaquette au moins > 100
000/mm3), une fonction hépatique normale (avec un taux de
bilirubine < 25,6 μmol/l), une fonction rénale normale
(créatinine < 132,6 μmol/l). Une irradiation antérieure sur
des sites symptomatiques était autorisée si le site indiqué
comme étant celui permettant de juger de la réponse au
traitement n’était pas celui qui avait été irradié. Cette
irradiation devait être terminée avant le début de la
chimiothérapie.
Les
patients
avec
des
métastases
cérébrales
asymptomatiques étaient éligibles. Tous les patients devaient
avoir donné leur consentement éclairé.
Les critères d’évaluation de la réponse de l’ECOG ont été
employés. Brièvement, une réponse complète était définie par
l’absence de maladie sur tous les sites connus depuis au
moins quatre semaines. Une réponse partielle était définie
comme une réduction de 50% de la somme des deux
diamètres perpendiculaires de toutes les lésions mesurables,
persistant au moins quatre semaines. La progression de la
maladie était définie, soit par une augmentation de 25% du
diamètre des lésions choisie comme cible, soit par l’apparition
d’une/ou plusieurs nouvelles lésions. La survie était calculée
depuis la date d’enrôlement dans l’essai jusqu’à la date de
décès ou la dernière date connue pour le patient comme
étant vivant. Le temps jusqu’à progression de la maladie était
calculé depuis la date d’inclusion dans l’essai jusqu’à la date
de la progression ou la mort. Les données, pour les patients
qui étaient vivant et sans rechute, étaient censurées à la date
de leur dernière visite de suivi connu.
Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de
chaque centre participant. Tous les patients avaient donné un
consentement informé par écrit.
Analyse statistique :
La survie, depuis la date d’inclusion dans l’essai, était le
critère de jugement principal. La première analyse spécifiée
dans le protocole était la comparaison de chacune des
courbes de survie pour les trois sous-groupes de traitement
avec celui du groupe de référence par un Log-rank test
bilatéral12.
De façon à contrôler l’erreur de type 1 (c’est-à-dire pour
contrôler les comparaisons multiples), seuil de significativité
de 0,016 a été utilisé pour chaque comparaison.
L’étude avait été organisée pour avoir une puissance de
80% pour détecter une augmentation dans la survie médiane
de 33% dans les groupes testés. Ceci aboutissait à une survie
médiane de 12 mois puisque la référence avait été choisie à 9
mois à partir des données d’une étude précédente11.
La puissance nécessaire pour détecter une augmentation
de 33% dans la survie nécessitait un total approximativement
de 1 070 décès dans les quatre groupes ou 535 par
comparaison bilatérale. Sur la base des critères d’éligibilité et
de la réalisation des essais précédents au sein de l’ECOG,
nous avons estimé qu’il fallait environ dans les 300 patients
par groupe de traitement sur une période de 30 mois.
Une analyse intermédiaire a été réalisée par le Comité
de Surveillance de l’ECOG. Le protocole spécifiait que deux
analyses intermédiaires et une analyse finale de survie, avec
l’utilisation de tests statistiques appropriés, devaient être
réalisées quand 33%, 67% et 100% du nombre de décès
seraient survenus.
Toutes les valeurs de « p » sont des valeurs bilatérales
et ont été ajustées pour les analyses intermédiaires13. Toutes
les courbes ont été estimées par la méthode de KaplanMeier14. Toutes les comparaisons ont été réalisées par le test
du Log-rank. La description des données, telles que les
données sur les traitements, les réponses, les effets toxiques,
ont été comparées entre les différents traitements par le test
exact de Fisher15.
RESULTATS
Un total de 1 207 patients ont été enrôlés
dans cette étude entre octobre 1996 et mai
1999. La durée moyenne de suivie a été de 8
mois. Le 1er mai 2001, 1 074 patients étaient
décédés. Sur les 1 207 patients qui avaient été
inclus, 52 (4,3%) ont été considérés comme
inéligible (tableau I)
Tableau I : Caractéristiques des patients
Caractéristique
Cisplatine et
paclitaxel
(n = 303)
288
15
Cisplatine et
Gemcitabine
(n = 301)
288
13
Cisplatine et
Docetaxel
(n = 304)
289
15
Carboplatine
et Paclitaxel
(n = 299)
290
9
Total
(n = 1 207)
1 155
52
Eligible (nbre patients)
Inéligible (nbre patients)
Age (année)
Médiane
62
64
63
63
63
Etendue
27-84
32-87
34-84
30-85
27-87
Sexe (% patients)
Homme
64
62
63
62
63
Femme
36
38
37
38
37
Performance status (% patients)
0
29
33
32
28
30
1
65
62
62
67
64
2
6
5
6
5
6
Métastases cérébrales (% patients)
12
4
13
12
13
Perte poids (% patients)
< 5%
67
67
67
66
67
33
33
33
34
33
≥ 5%
Groupe ethnique (% patients)
Blanc
87
84
87
83
85
Noir
8
11
7
11
9
Autre
5
5
6
6
6
Stade maladie (% patients)
IIIB
11
14
14
14
13
IV
89
86
86
86
87
Les raisons ayant rendu les patients inéligibles sont les suivantes : stade de la maladie incorrecte (18 patients), diagnostic histologique non
compatible avec un CBPNAPC (n = 7), chimiothérapie antérieure (n = 5), information inadéquate sur les résultats biologiques, radiographiques
ou performance status dans les critères d’inclusion (n = 5), diagnostic d’un second cancer (n = 3), traitement qui n’était pas prévu dans le
protocole (n = 3), conditions médicales associées (n = 3), performance status trop mauvais (n = 3), progression de la maladie avant le traitement
(n = 2), retrait du consentement (n = 1), autre (n = 2)
L’âge médian était de 63 ans, à peu près
deux tiers des patients étaient des hommes. 64%
des patients avaient un performance status de 1
et 13% avaient des métastases cérébrales.
Environ deux tiers des patients ont eu une perte
de poids de moins de 5% dans les six mois
précédents. La plupart (87%) étaient de stade IV
ou présentaient une rechute.
La survie médiane de ces 1 207 patients est
de 8 mois, le taux de survie à un an était de 34%
et le taux de survie à deux ans était de 12%
(tableau II). La comparaison du groupe des 1
207 patients avec le groupe des 1 155 éligibles
ne montre pas de différence significative en
terme de taux de réponse survie ou temps
jusqu’à progression.
La réponse globale pour les 1 155 éligibles
était de 19% (tableau III). Dans le groupe des
patients qui ont reçu cisplatine et paclitaxel, la
survie moyenne était de 7,8 mois et la survie à
un an et deux ans était de 31 et 10%
respectivement (tableau III et figure 2A). Il n’y
avait pas de différence significative dans le taux
de réponse de la survie au sein des trois groupes
de traitement expérimentaux. La survie médiane
était de 8,1 mois, alors que parmi les patients
recevant cisplatine et gemcitabine, 7,4 mois
parmi ceux qui ont reçu cisplatine et docetaxel et
8,1 mois parmi ceux qui ont reçu carboplatine et
paclitaxel (tableau III). Les taux de survie pour
ces trois groupes de patients étaient de 36, 31 et
34% respectivement à 1 an et 13, 11 et 11
respectivement à 2 ans.
Le temps médian jusqu’à progression était
de 3,4 mois dans le groupe cisplatine plus
paclitaxel en comparaison avec 4,2 mois dans le
groupe cisplatine-gemcitabine (p = 0,001, test
de Log-rank) (tableau III). Le temps moyen
jusqu’à progression dans les deux groupes
expérimentaux
ne
différaient
pas
systématiquement de celui du groupe cisplatine
et paclitaxel (figure 2B). Puisque le protocole
spécifique et les patients devaient être évalués
pour leur progression après deux cycles de
traitement, les patients qui recevaient cisplatine
et docetaxel ou carboplatine et paclitaxel
(protocole administré tous les 21 jours)
pouvaient avoir un diagnostic de progression plus
précoce que les patients qui recevaient cisplatine
et gemcitabine (protocole administré tous les 28
jours). Cependant, il n’y a pas eu de différence
dans cette variable entre les groupes (données
non présentées).
Selon le protocole initialement réalisé, les
patients avec un performance status de 2 étaient
éligibles pour l’essai. Cependant, en octobre 97,
après que 66% patients, avec un performance
status de 2 aient été inclus dans l’étude, le
protocole a fait l’objet d’un amendement pour
inclure uniquement les patients avec un
performance status de 0 et 1, en raison du fort
taux d’effets adverses chez les patients avec un
performance status de 216.
Figure n°2A : Courbe de Kaplan-Meier de survie globale
en fonction du type de traitement
Figure n°2B : Temps jusqu’à progression en fonction du
type de traitement
La médiane de survie parmi les patients avec
un performance status 0 était de 10,8 mois
comparée à 7,1 mois pour ceux qui avaient un
performance status de 1 et 3,9 mois pour ceux
qui avaient un performance status de 2 (p <
0,001, test de Log-rank) (tableau II).
Tableau II : Résultats pour tous groupes de traitements combinés
Variables
Nbre patients
Taux Réponse
Temps médian
jusqu’à
progression
Survie
Médiane
Mois
8,0
7,9
%
19
19
Tous les patients
1 207
Patients éligibles
1 155
Stade de la maladie
1 155
IIIB
21
9,1
IV ou rechute
19
7,8
Sexe
1 155
Homme
19
7,4
Femme
19
9,1
Performance status*
1 155
0
23
10,8g
1
18
7,1
2
14
3,9
* un score élevé indique une dégradation plus importante
g p < 0,001 par test de Log-rank pour la comparaison entre les performance status de 1 ou 2
Un an
%
34
33
Deux ans
%
12
11
mois
3,7
3,6
39
32
14
11
4,6
3,6
30
38
10
13
3,5
3,8
42
30
19
16
9
6
4,3g
3,5
1,5
Tableau III : Résultats selon les groupes de traitement
Charactéristique
Cisplatine et
paclitaxel
(n = 288)
Cisplatine et
Gemcitabine
(n = 288)
Cisplatine et
Docetaxel
(n = 289)
Carboplatine
et Paclitaxel
(n = 290)
Total
(n = 1 155)
Réponses (%)
Réponse complète
<1
1
<1
<1
<1
Réponse partielle
21
21
17
16
19
Maladie stable
18
18
25
23
21
Progression
49
40
42
49
45
Non déterminé
13
20
16
11
15
Taux de réponse global (%)
21
22
17
17
19
Survie
médiane (IC 95% en mois)
7,8 (7,0-8,9)
8,1 (7,2-9,4)
7,4 (6,6-8,8)
8,1 (7,0-9,5)
7,9 (7,3-8,5)
1 an (IC 95% en %)
31 (26-36)
36 (31-42)
31 (26-36)
34 (29-40)
33 (30-36)
2 ans (IC 95% en %)
10 (5-12)
13 (7-15)
11 (7-14)
11 (7-14)
11 (8-12)
Temps médian jusqu’à progression
3,4 (2,8-3,9)
4,2 (3,7-4,8)g
3,7 (2,9-4,2)
3,1 (2,8-3,9)
3,6 (3,3-3,9)
(IC 95% en mois)
* les pourcentages ne donnent pas forcément 100%, en raison de l’arrondissement des chiffres. IC = intervalle de confiance
g p = 0,001 par le test Log-rank pour la comparaison avec le groupe cisplatine et paclitaxel
Le tableau IV décrit les complications dans
les quatre groupes. Ces complications sont celles
habituellement retrouvées avec ces protocoles de
chimiothérapie. Elles étaient similaires entre les
quatre groupes, avec quelques exceptions notées
dans le tableau.
53% des patients qui recevaient carboplatine
et paclitaxel sont sortis de l’étude en raison de
progression en comparaison avec les 44% de
ceux recevant cisplatine et paclitaxel (p <
0,001). 27% de ceux qui recevaient cisplatine et
gemcitabine sont sortis de l’étude en raison de
complications, comparé à 15% de ceux qui
recevaient cisplatine et paclitaxel (p < 0,001 par
test exact de Fisher).
DISCUSSION
La chimiothérapie à base de cisplatine pour
les CBPNAPC entraîne une augmentation de
survie faible, mais statistiquement significative si
on la compare aux meilleurs traitements de
soutien possible2-4. Alors que des protocoles de
chimiothérapie
plus
anciens
(mitomycine,
ifosfamide et cisplatine) entraînent des taux de
survie de 10 à 15% à un an, les protocoles de
deuxième génération (par exemple cisplatine et
étoposide) ont retrouvé des taux de survie de 20
à 25% à un an 1, 5, 17-20. Un autre essai a montré
que les chimiothérapies de troisième génération
permettait d’obtenir comme taux de survie à un
an, un chiffre de 33% et comme taux de survie à
deux ans, un chiffre de 11% chez les patients
porteurs d’un état général conservé.
En terme de survie, il n’a pas été possible de
mettre de différence significative entre les trois
nouveaux régimes de chimiothérapie comparés à
l’association cisplatine-paclitaxel. Bien que le
temps jusqu’à progression était plus élevé dans
le groupe de patients qui recevaient cisplatine
plus gemcitabine, ce résultat était associé à une
plus grande toxicité rénale. En raison de
l’absence de bénéfice sur la survie et de cette
plus grande toxicité, la pertinence clinique de
l’augmentation du temps jusqu’à progression est
un sujet discuté.
La
toxicité
est
particulièrement
problématique chez des patients ayant un faible
performance status. Ceux qui avaient un
performance status de 2 ont été exclus
secondairement de l’étude car les premiers
résultats suggéraient que les effets adverses
étaient plus importants. Alors que le rôle de la
chimiothérapie dans le traitement des CBP NAPC
avancés est plutôt dirigé vers un traitement de
soutien ou un traitement palliatif, l’utilisation
systématique d’une chimiothérapie comportant
du platine chez des patients avec un performance
status élevé ne peut être recommandée.
Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir des
informations sur les traitements de seconde ligne
dans cette étude, il est probable que certains de
nos patients ont reçu ce type de traitement et
éventuellement une des autres séquences de
chimiothérapie lorsque leur maladie progressait.
L’effet d’un tel cross-over sur les résultats de
l’essai est inconnu. Nous n’avons pas également
comparé le coût-efficacité de nos quatre
protocoles, alors qu’il aurait été intéressant
d’obtenir ces informations, étant donné les
différences de coût entre les différentes
molécules et les coûts associés avec leur
administration21.
Nous concluons que les chimiothérapies de
troisième génération, chez les patients porteurs
de CBP NAPC avec un index de performance
status bon, peut augmenter modérément la
survie à un an et à deux ans. Il n’a pas été
retrouvé de différence significative en terme de
survie
parmi
les
quatre
protocoles
de
chimiothérapie testés dans ce travail, bien que
l’association carboplatine et paclitaxel ait le plus
faible taux d’effets adverses par rapport aux
autres protocoles. Sur la base de ces résultats,
l’ECOG a choisi carboplatine et paclitaxel comme
traitement de référence pour ses futures études.
Tableau IV : Effets toxiques*
Type d’effet toxique
Cisplatine et
paclitaxel
(n = 300)
Cisplatine et
Cisplatine et
Gecmcitabine
Paclitaxel
(n = 293)
(n = 297)
% patients
Nombre absolu de globules blancs
21
24
18
Grade 3
48
39
57
Grade 4
Plaquettes
2
22
4
Grade 3
1
28g
2
Grade 4
Anémie
13
27
12
Grade 3
2
1g
1
Grade 4
Infection
5
4
4
Grade 3
2
2
4
Grade 4
2
1
2
Grade 5
Neutropénie fébrile
1
2
Grade 3
1
3g
14
Grade 4
10
Toxicité cardiaque
1
2
Grade 3
1
3
0
Grade 4
2
1
1
Grade 5
2
Toxicité rénale
6
3
Grade 3
3
2
0
Grade 4
0
1g
0
Grade 5
0
Nausées
37
25
Grade 3
24
Vomissements
7
3
Grade 3
3
28
21
Grade 4
18
Diarrhées
2
1
Grade 3
2
1
6
Grade 4
8
Réactions d’hypersensibilité
0
2
Grade 3
5
0
1
Grade 4
2g
Fatigue
17
13
Grade 3
15
0
1
Grade 4
1
Neuropathie
9
5
Grade 3
5
* les données sont pour tous les patients ayant rapporté des effets adverses, à partir du moment où ils étaient éligibles
g p < 0,05 pour la somme de tous les grades décrits, comparés avec l’association cisplatine et paclitaxel
Carboplatine et
Paclitaxel
(n = 293)
20
43
8
2
9
1
3
2
1
0
4g
1
1
1
1
0
0
9g
2
6g
1
1
1
1
14
1
10
REFERENCES
1. Rapp E, Pater JL, Willan A, et al.
Chemotherapy can prolong survival in patients
with advanced non-small-cell lung cancer -report
of a Canadian multicenter randomized trial. J Clin
Oncol 1988;6:633-41.
2. Marino P, Pampallona S, Preatoni A, Cantoni A,
Invernizzi F. Chemotherapy vs. supportive care in
advanced non-small-cell lung cancer: results of a
meta-analysis
of
the
literature.
Chest
1994;106:861-5.
3. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a
meta-analysis using up-dated data on individual
patients from 52 randomised clinical trials. BMJ
1995;311:899-909.
4. Grilli R, Oxman AD, Julian JA. Chemotherapy
for advanced non-small-cell lung cancer: how
much benefit is enough? J Clin Oncol
1993;11:1866-72.
5. Cullen M, Billingham J, Woodraffe C, et al.
Mitomycin,
ifosfamide,
and
cisplatin
in
unresectable non-small-cell lung cancer: effects
on survival and quality of life. J Clin Oncol
1999;17:3188-94.
6. Sandler AB, Ansari R, McClean J, Fisher W,
Dorr A, Einhorn LH. A Hoosier Oncology Group
phase II study of gemcitabine plus cisplatin in
non-small cell lung cancer (NSCLC). Prog Proc
Am Soc Clin Oncol 1995; 14:357. abstract
7. Abratt RP, Bezwoda WR, Goedhals L, Hacking
DJ. A phase 2 study of gemcitabine with cisplatin
in patients with non-small cell lung cancer. Prog
Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:375. abstract
8. Crino L, Scagliotti G, Marangolo M, et al.
Cisplatin-gemcitabine combination in non-small
cell lung cancer (NSCLC): a phase II study. Prog,
Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:352. abstract
9. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al.
Paclitaxel and carboplatin in combination in the
treatment of advanced non-small-cell lung
cancer: a phase II toxicity, response, and
survival analysis. J Clin OncoI1995;13:1860-70.
10. Le Chevalier T, Belli L, Monnier A, et al.
Phase II study of docetaxel (Taxotere) and
cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC): (an interim analysis. Prog Proc Am Soc
Clin Oncol 1995;14:350. abstract.
11. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, et al.
Comparison of survival and quality of life in
advanced non-small-cell lung cancer patients
treated with 5 two dose levels of paclitaxel
combined with cisplatin versus etoposide with
cisplatin: results of an Eastern Cooperative
Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18:62331.
12. Mantel N. Evaluation of survival data and two
new rank order statistics arising in its
consideration.
Cancer
Chemother
Rep
1966;50:163-70.
13. Savitz DA, Olshan AF. Multiple comparisons
and related issues in the interpretation of
epidemiologic data. Am J Epidemiol, 1995, 142 :
904-8.
14. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation
of incomplete observations. J Am Star Assoc
1958;53:457-81.
15. Cox DR, Snell EJ. Analysis of binary data. 2nd
ed. London: Chapman & Hall, 1989.
16. Johnson DH, Zhu J, Schiller J, et al. E1594 -a
randomized phase III trial in metastatic nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) outcome of PS 2
patients (Pts): an Eastern Cooperative Oncology
Group Trial (ECOG). Prog Proc Am Soc Clin Oncol
1999;18:461a. abstract
17. Gandara DR, Crawley J, Livingston RB, et al.
Evaluation of cisplatin intensity in metastatic
non-small-cell lung cancer: a phase III study of
the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol
1993;11:873-8.
18. Ruckdeschel JC, Finkelstein DM, Ettinger DS,
et al. A randomized trial of the four most active
regimens for metastatic non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 1986;4:14-22.
19. Klastersky J, Sculier JP, Bureau G, et al.
Cisplatin versus cisplatin plus etoposide in the
treatrnent of advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 1989;7:1087-92.
20. Bonomi PD, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC,
et al. Combination chemotherapy versus single
agents followed by combination chemotherapy in
stage IV non-small-cell lung cancer: a study of
the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin
Oncol 1989;7:1602-13.
21. Ramsey SD, Moinpour CM, Lovato LC,
Grevstad PK, Kelly K, Presant C. An economic
analysis of Southwest Oncology Group Trial
S9509:
cisplatin/vinorelbine
vs.
carboplatin/paclitaxel for advanced non-small-cell
lung cancer. Prog Proc Am Soc Clin Oncol
2000;19:489a. abstract