étude d`allégement du traitement antirétroviral chez des

ECOVIR
Etude ouverte, non comparative, évaluant le maintien de la suppression
virologique après allégement du traitement antirétroviral chez des
patients recevant une combinaison incluant au moins 4 molécules.
Marc-Antoine Valantin, Lise Durand, Rodolphe Jantzen, Isabelle Dosda, Nadine Ktorza,
Marc Wirden, Ludovic Lenclume, Rachid Agher, Gilles Peytavin, Dominique Costagliola,
Patrick Tilleul, Christine Katlama.
Bruxelles, 21 avril 2016
Ecovir : contexte de l’étude
• Pas d’alternative au traitement antirétroviral … à vie
Hunt PW, Hatano H, Sinclair E, Lee T-H, Busch MP, Martin JN, et al. HIV-specific CD4+ T cells may contribute to viral persistence in HIV controllers. CLIN INFECT DIS.
2011 Mar;52(5):681–7.
Yukl SA, Shergill AK, Ho T, Killian M, Girling V, Epling L, et al. The Distribution of HIV DNA and RNA in Cell Subsets Differs in Gut and Blood of HIV-Positive Patients on ART: Implications for Viral Persistence. J Infect Dis. 2013 Sep 20;208(8):1212–20.
• Poids de l’histoire thérapeutique
– Accumulation des mutations de résistance
– Toxicité cumulée, tolérance à long terme  prévenir/réduire toxicités
– Population VIH de + en + âgée : comorbidités, comédications
Nachega JB, Hsu AJ, Uthman OA, Spinewine A, Pham PA. Antiretroviral therapy adherence and drug-drug interactions in the aging HIV population. AIDS 2012,26 Suppl 1:S39-53.
– Interactions médicamenteuses
• Molécules antirétrovirales les plus récentes : efficacité et robustesse
Delaugerre C, Ghosn J, Lacombe J-M, Pialoux G, Cuzin L, Launay O, et al. Significant Reduction in HIV Virologic Failure During a 15-Year Period in a Setting With Free Healthcare Access. CLIN INFECT DIS. 2015 Jan 13;60(3):463–72.
• COREVIH Paris-Centre :
– 2014 : 458 (4%) patients
– 2015 : 344 (3,2%) patients
Avec les molécules antirétrovirales actuelles, est-il possible d’alléger un traitement antirétroviral
comprenant au moins 4 molécules chez des patients en succès virologique ?
Ecovir : méthodologie
• Objectif principal
• Evaluer la capacité de la nouvelle stratégie allégée à maintenir la suppression virologique (ARN-VIH < 50 copies/ml).
• Objectifs secondaires
•
•
•
•
•
•
•
Possibilité d’un allégement de la multithérapie antirétrovirale
Acceptabilité de la nouvelle stratégie
Durabilité de l’efficacité
Coût et qualité de vie
Etude d’intervention, ouverte, non comparative, monocentrique
Taux de succès virologique attendu d’au moins 92 %
Nombre de sujets nécessaires = 90 patients (pour prendre en compte les patients non évaluables)
• Critère de jugement principal
• Proportion de patients maintenant une charge virale plasmatique indétectable < 50 copies/ml à S24 après allégement du
traitement antirétroviral.
• Un échec virologique est défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 50 copies/ml mesurées dans un
intervalle de 2 à 30 jours.
Schema de l’étude & intervention
Critères d’éligibilité
- Patient(e) de plus de 18 ans infecté(e) par le VIH-1.
- Patient recevant une multithérapie antirétrovirale > 4 molécules depuis au moins 24 semaines.
- Charge virale plasmatique < 50 copies/ml depuis au moins 48 semaines avec au moins deux mesures disponibles
- Patient ayant reçu au moins 2 lignes de traitement (> 2 lignes de traitement antirétroviral)
- Histoire thérapeutique ARV et génotype de résistance disponible (ARN)
Phase I
Analyse pluridisciplinaire de l’historique thérapeutique et virologique du patient
cliniciens, virologues et pharmacologue
Phase II
Changement de traitement antirétroviral
Phase III
Suivi de l’intervention
•
•
•
•
•
Historique des charges virales
Génotype cumulé de résistance (algorithmes ANRS 2014 et 2015)
Traitements associés et risque d’interactions médicamenteuses
Présence d’un AgHbs
Antécédent d’encéphalite VIH
• soit deux molécules pleinement sensibles.
• soit une molécule pleinement sensible et deux molécules
intermédiaires.
• nouveau traitement antirétroviral proposé au patient
• suivi selon les modalités rapportées dans le protocole.
Ecovir : situation au 19 avril 2016
Patients traités à la Pitié-Salpêtrière au 31
décembre 2014 : 4039 pts
Phase I & II
Patients ayant 4 molécules ou plus
n = 146 pts (4%)
Conseil thérapeutique en Réunion de Concertation
Pluridisciplinaire
n = 89 pts
Pas de modification proposée
Modification proposée
n = 3 pts
n = 86 pts
Phase III
Modification non acceptée*
Modification réalisée
Modification en attente
n = 7 pts
J0 n = 64 pts
n = 13 pts
*
Refus patient n = 2
Refus médecin n = 5
Décès avant modification n=1
Abandon due à échappement avant modification n=1
Ecovir : caractéristiques des patients à l’inclusion
Patients ayant débuté le TT ARV allégé N = 64 pts
Homme n (%)
54 (84%)
Age médiane (min-max)
59 (42-84) ans
Durée estimée de séropositivité médiane (min-max)
27 (8 – 33) ans
Stade SIDA n (%)
36 (56%)
Encéphalite VIH n (%)
8 (13%)
Ag HbS n (%)
9 (14%)
Durée totale du TTARV médiane (min-max)
22 (8-28) ans
Nb de génotypes médiane (min-max)
5 (1-25)
CD4 à la date de la RCP médiane (min-max)
592 (106 – 1 617) /mm3
Durée de la cART avant changement médiane (min-max)
4 (0,9-14) ans
Durée de la suppression virologique médiane (min-max)
6 (1-10) ans
Score de sensibilité génotypique aux molécules (GSS) n (%)
<2
13 (20%)
2-3
45 (70%)
>3
6 (9%)
ECOVIR : caractéristiques virologiques à l’inclusion (2) (algorithme ANRS 2014-2015)
Exposition aux différentes molécules
antirétrovirales N = 64 pts n (%)
INTI
INNTI
IP
INI
ICCR5
3TC/FTC
Abacavir
Ténofovir
Etravirine
Rilpivirine
Atazanavir
Darunavir QD
Darunavir BID
Dolutegravir QD
Dolutegravir BID
Raltégravir
Maraviroc
Sensibilité
Intermédiaire n(%)
55 (86%)
28 (44%)
27 (42%)
27 (42%)
4 (6%)
6 (9%)
13 (20%)
25 (39%)
4 (6%)
6 (9%)
32 (50%)
19 (30%)
3 (11%)
17 (63%)
6 (22%)
5 (20%)
1/4
0%
Traitement initial
4 ARV = 53/64 (83%)
5 ARV = 10/64 (15%)
6 ARV = 1/64 (2%)
•
•
•
•
2 INTI + 1 INNTI + 1IP/r/1INI : 19/53 pts (36%)
2 INTI + 1 INI + 1IP/r : 12/53 pts (23%)
1 ICCR5/INTI + 1 INNTI + 1 IP/r + 1 INI : 8/53 pts (15%)
1 ICCR5 + 2 INTI + 1 IP/INNTI + 1 INI : 6/10 pts
• 1 ICCR5 + 2 INTI + 2IP/r + 1 INI
Résistant (%)
50 (91%)
20 (71%)
8 (30%)
4 (15%)
1 (25%)
3 (50%)
4 (31%)
10 (40%)
0%
0%
0%
1 (5%)
Ecovir : nombre de molécules arrêtées dans les nouvelles stratégies
antirétrovirales proposées
NB DE MOLÉCULES ARRÊTÉES
1
4>3
8
2
3
12%
TYPES
4>2
45
69%
DE MODIFICATION
5>3
5
8%
5>2
6
9%
6>3
1
2%
Traitement antirétroviral débuté après Réunion de Concertation Pluridisciplinaire
2 ARV = 50/64 (78%)
3 ARV = 14/64 (22%)
•
•
•
INI + INNTI : 19/50 (38%)
IP/r + INI/INNTI/INTI : 18/50 (36%)
INI + INTI/ICCR5 : 8/50 (16%)
IP + ICCR5 + INTI/INNTI/INI : 11/14 (78%)
Répartition (%) des molécules par stratégies avant allègement et
à J0 (1)
p<0,0001
100
p=0,6171
p=0,0339
p=0,001
p=0,0016
92%
90
80
75%
73%
66%
70
58%
60
55%
52%
50
40
30
33%
23%
17%
20
10
0
INTI
INNTI
INI
% de pts avant
IP
% de pts à J0
ICCR5
Ecovir : suivi au 19 avril 2016
70
Echec virologique
60
Effectif
50
64
40
51
47
30
Echec virologique
40
20
20
10
13
0
J0
S4
S12
S24
S36
S48
Semaine
cART avant allègement
cART allégé
CV J0
CV Echec
Résistance
ETR + DRV/r BID + DTG BID
+TDF
DRV/r BID + DTG BID + TDF
<50 copies/mL
105 copies/mL (S4)
CTR : 80 copies/mL
ABC/3TC + ETR + RAL
ETR + RAL
<50 copies/mL
92 copies/mL (S48) ETR : S
CTR : 188 copies/mL RAL : S
DRV/r BID, DTG BID : S
TDF : I
Ecovir : évolution du coût du traitement antirétroviral
• Réduction du coût du traitement antiVIH (médiane du coût mensuel)
• ↘°coût mensuel pour 63/64 patients (Passage de IDV+3TC+LPV/r+TDF à FTC/TDF+DTG (+ 75€))
• ∆ médian = 501,59 €/patient /mois
Stratégie thérapeutique initiale
1 803,0 €
- 38%
Stratégie thérapeutique
allégée
1 111,60 €
Base des médicaments et informations tarifaires de l'Assurance Maladie (1er janvier 2015).
Conclusion
• Individualisation du traitement antirétroviral possible chez les patients recevant une
multithérapie
• Phase analytique :
• Proposition d’une modification de traitement ARV chez 86/89 (97%) patients.
• Taux d’acceptabilité 89% (64/71 patients)
• refus médecin > refus patient
• Evaluation du maintient de la suppression virologique en cours
• Au 19 avril 2016, 1/40 patient > 50 copies/ml (S4)
• Réduction de l’exposition au traitement antirétroviral
• Réduction du nombre d’interactions médicamenteuses
• Réduction du coût du traitement antiVIH
Remerciements
• Equipe clinique
•
•
•
•
•
Nadine Ktorza
Christine Katlama
Rodolphe Jantzen
Ludovic Lenclume
Rachid Agher
• Equipe de méthodologie
– Lambert Assoumou
– Dominique Costagliola
– Girithan Kunapalan
• Pharmacie Pitié-Salpêtrière
•
•
•
•
Lise Durand
Isabelle Dosda
Marie-Hélène Fiévet
Patrick Tilleul
• Pharmacologie Bichat Claude-Bernard
– Gilles Peytavin
• Equipe virologique
–
–
–
–
–
Marc Wirden
Anne-Geneviève Marcelin
Cathia Soulié
Sidonie Lambert
Vincent Calvez
Distribution (%) des molécules par stratégies avant RCP et à J0 (2)
100
90
INRT
p<0.0001
45
35
70
30
p<0.0001
50
25
p=0.0043
20
40
15
30
20
10
10
5
0
p=0.3173
0
3Tc/FTc
70
INNRT
40
80
60
p=0.6171
ABC
TDF
AZT
IP
p=0.0389
60
ETR
RPV
EFV
INI & ICCR5
60
50
NVP
p=0.2059
50
40
40
p=0.0039
p=0.0016
30
30
20
p=0.1573
20
10
10
0
DRV
P-value : Test de McNemar
ATV
LPV
IDV
% avant RCP
FPV
0
RAL
% distribuées à J0
DTG
MVC
ECOVIR : taux de résistance cumulée aux antirétroviraux (algorithmes
ANRS 2014-2015)
100
INRT (n=64 pts)
90
80
80
8%
70
70
60
60
90%
50
40
50
43%
82%
78%
77%
40
30
30
77%
55%
14%
20
20
28%
10
10
0
19%
0
ABC
TDF
90
80
INNRT (n=64 pts)
90
3TC/FTC
AZT
IP (n=64 pts)
3%
ETR
9%
NVP
RPV
INI (n=26 pts) & ICCR5 (n=39 pts)
30
70
EFV
25
60
50
73%
40
9%
30
34%
20
10
78%
83%
20
70%
3%
15
10
26%
5
28%
59%
36%
8%
15%
0
0
ATV
DRV QD
DRV bid
FPV
IDV
LPV
résistance
DTG
Possible résistance
RAL
MRV