- APPEL D`OFFRES : Optimisation de stratégies thérapeutiques ou

Transcription

- APPEL D’OFFRES : Optimisation de stratégies thérapeutiques
ou diagnostiques insuffisamment validées Pour les projets de recherche biomédicale réalisés
avec des médicaments bénéficiant d’une AMM
et utilisés dans le cadre de cette autorisation
RÉSUMÉ DU PROJET
Etude de l’efficacité et la tolérance du Méthotrexate dans le traitement du psoriasis sur une durée de
un an.
Le Méthotrexate est utilisé pour traiter le psoriasis depuis 50 ans. il n’a jamais été évalué
scientifiquement. Il reste, de l’expérience de chacun, le meilleur traitement systémique du psoriasis.
Il est efficace, commode, peu coûteux. Une évaluation précise de l’efficacité et de la tolérance du
méthotrexate est particulièrement importante du fait de la commercialisation récente de nombreux
traitements biologiques extrêmement coûteux et dont le rapport efficacité/toxicité n’est pas
forcément supérieur.
Deux schémas posologiques, celui utilisé dans le nord de l’Europe et celui utilisé dans le sud de
l’Europe, seront comparés en terme d’efficacité et de tolérance. Cette étude se fera dans le cadre
d’un réseau national, le Groupe Psoriasis de la Société Française de Dermatologie. La participation
de 40 dermatologues experts permettra de recruter pendant une période de un an 300 patients dont
le psoriasis nécessite un traitement par le Méthotrexate et de suivre ces patients pendant une année.
Il s’agit donc d’une étude de 2 ans qui permettra d’évaluer un médicament anti-psoriasique
classique, prescrit dans le cadre de l’AMM, avec bénéfice direct pour le patient. Le choix du schéma
posologique sera randomisé. Les informations données par quatre scores d’évaluation de l’efficacité
thérapeutique, agréés par l’E.M.E.A., seront comparées. Le bénéfice en santé publique de ce projet
est clair, tant pour les patients qui seront mieux traités que pour la société à travers une économie
importante permettant de ne réserver les traitements les plus coûteux qu’aux patients qui en ont
réellement besoin.
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Protocole
TITRE
Étude de l'efficacité et de la tolérance du Méthotrexate dans le traitement du psoriasis sur une
durée de 1 an. Comparaison de deux schémas posologiques différents. Comparaison des
informations données par trois méthodes d’évaluation de la sévérité de l’atteinte cutanée.
Titre court
Traitement du Psoriasis par le Méthotrexate
PROMOTEUR
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)
Responsable de la recherche, habilité à signer le protocole et ses modifications :
Louis Dubertret
Professeur de la Clinique des maladies Cutanées, Université Paris VII
Chef de Service de Dermatologie à l’hôpital Saint Louis
Président du Conseil scientifique du groupe thématique ‘Psoriasis’ de la Société Française de
Dermatologie
Service de Dermatologie
Hôpital saint Louis
1 Avenue Claude Vellefaux
75010, Paris
Tel 0142494701
Fax 0142499576
[email protected]
[email protected]
Méthodologiste :
Professeur Sylvie Chevret
Responsable du DBIM - Hôpital Saint Louis, Université Paris VII
Directeur de l’unité U717 INSERM « Biostatistique et Epidémiologie Clinique »
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1. Synopsis
Titre :
Étude de l'efficacité et de la tolérance du Méthotrexate dans le traitement du psoriasis
sur une durée de 1 an. Comparaison de deux schémas posologiques différents.
Comparaison des informations données par trois méthodes d’évaluation de la sévérité
de l’atteinte cutanée
Objectif principal
Comparer en termes d’efficacité et de tolérance 2 schémas posologiques du
Méthotrexate dans le traitement du psoriasis (actuellement toutes deux acceptées dans
le cadre de l'AMM et considérées chacune comme la meilleure selon les pays)
Objectif secondaire
Comparer trois méthodes d'évaluation de la gravité du psoriasis et de ses variations au
cours des traitements :
□ PASI
□ IGA
Psoriasis score
Type d’étude :
Essai randomisé en 2 groupes parallèles, multicentrique
Schéma de traitement : - Le s m odal i t és de pres cri pt i on du M ét hot rex at e s eront l es s ui vant es :
-Stratégie A : première administration de 5 mg fois par semaine puis, si la tolérance
clinique et biologique est bonne, passage à 20 mg fois par semaine pour les patients
ayant un poids inférieur ou égal à 65 kilos et à 25 mg par semaine pour les patients
ayant un point supérieur à 65 kilos.
-Stratégie B : Première administration de 5 mg par semaine puis, si la tolérance
clinique et biologique est bonne augmentation de 2,5 mg chaque semaine jusqu'à
obtention d'une réponse thérapeutique
Durée totale du
traitement :
Critères
d’inclusion :
Critères de non
inclusion :
Critères de jugement
principaux :
Critères de jugement
secondaires :
Durée de l’étude :
-Durée du traitement : 12 mois en dehors des circonstances suivantes :
• progression de la maladie
• survenue d’un effet secondaire
• retrait du consentement
- m al ades âgés de pl us de 18 ans et de moi ns de 76 ans
- en échec des t rai t em ent locaux
- ou avec un ret ent i s s em ent grave s ur l a qual i t é de l a vi e
- ou ayan t une s urface at t ei nt e s upéri eure à 10% de l a s urface
corporel l e
- ayan t donné un cons ent em ent écri t
- l es pat i ent s avec i ns uffi s ance rénal e, ci rrhos e, cyt ol ys e hépat i que,
hépat i t e B ou C ,
- l es fem m es encei nt es ou all ai t ant ,
- l es fem m es fert i l es n'a yan t pas une cont rac ept i on effi cac e,
- l es hom m es et l es fem m es ne s ouhai t ant pas de cont racept i on
pendant l e
t rai t em ent et l es t roi s m oi s s ui vant s on arrêt .
- l es pat i ent s avec aném i e, l eucopéni e, throm bopéni e, m acroc yt o s e
>100µ ³ ,
- l es pat i ent s abus ant d'al cool (pl us de 30 g de cons omm at i on par
j our),
- l es pat i ent s avec i nfect i on ai guë,
les patients avec immunodéficience,
- l es pat i ent s avec ul cère gas t ri qu e ou duodénal non cont rôl é par l e
t rai t em ent ,
- l es pat i ent s i ncapabl es de res pect er l es rè gl es de s urvei l l ance du
m ét hot rex at e.
- Le s pat i ens a ya nt un rhum at i s m e ps ori as i s que.
- Le s kérat oderm i es et l es pus t ul os es pal m o-pl ant ai res .
- Le s ps ori as i s t rop l ocal i s és pour qu’un s core s oi t réal i s abl e.
-Réponse thérapeutique
• définie par une amélioration du PASI d’au moins 75 %.
- la durée du traitement nécessaire pour obtenir ce résultat
- la dose hebdomadaire maximale nécessaire pour obtenir ce résultat
- l'existence et la rapidité de survenue d'une rechute sous traitement (la rechute est
définie comme le retour à un PASI < 75 % de la valeur de départ)
- la fréquence et la gravité des effets secondaires cliniques et biologiques observés
- la fréquence des arrêts de traitement provoqués par ces effets secondaires.
2 ans
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2. Justification scientifique et description générale de la recherche
2.1 Dénomination et description du ou des médicaments, ou de la classe thérapeutique
Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique qui inhibe de manière compétitive la
dihydrofolate réductase (DHFR) intracellulaire. Il en résulte une inhibition de la synthèse des
purines, des acides nucléiques et de certains acides aminés.
A fortes doses il agit, comme antiprolifératif, lors de la phase de synthèse de l’ADN dans la
cellule, préférentiellement sur les cellules et tissus en renouvellement rapide (cellules tumorales). A
faible dose, l’efficacité du méthotrexate dans le psoriasis et les pathologies inflammatoires est liée à
son activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice : inhibition du chimiotactisme des
polynucléaires neutrophiles par l’intermédiaire de l’inhibition de la production d’IL-8
essentiellement, effets cytotoxiques prédominant sur les lymphocytes activés et diminution de la
densité des cellules de Langerhans épidermiques. Contrairement à l’utilisation du méthotrexate en
cancérologie, il n’existe pas de phénomène de résistance thérapeutique acquise et son emploi n’est
limité que par ses effets secondaires [1].
2.2. Résumé des résultats des essais non cliniques et des essais cliniques disponibles et pertinents au
regard de la recherche biomédicale concernée.
Le Methotrexate est prescrit depuis 50 ans dans le traitement du psoriasis. Du fait de cette ancienneté
et de son coût très bas, il n'a bénéficié d'aucun essai thérapeutique réalisé selon les règles
méthodologiques permettant de préciser son efficacité ainsi que sa tolérance sur une période un an.
Les seuls essais récents retrouvés dans la littérature sont deux publications de 2003, l'une d'une
équipe indienne [2], l'autre d'une équipe néerlandaise [3]. Ces deux études ont comparé le
méthotrexate à la ciclosporine dans le traitement du psoriasis en plaques. L'étude indienne n’a duré
que 12 semaines, la dose de méthotrexate était très élevée (0.5mg/kg une fois par semaine). Tous les
patients ont été améliorés de plus de 75 % (PASI score) en cinq semaine et demie en moyenne.
L’étude néerlandaises a duré 16 semaines, les doses de méthotrexate étaient faibles (15 mg/kg, une
fois par semaine). Les patients sont passés d'un score moyen de 13,4 à un score de moyen de 5 en16
semaines.
Ces résultats sont difficiles à utiliser car les doses de méthotrexate prescrites dans l'étude indienne
sont beaucoup plus élevées que celles données habituellement en Europe et les
de méthotrexate prescrites dans l'étude néerlandaise sont plus basses que celle donnée dans le sud de
l'Europe. Enfin ces deux études se sont déroulées sur des durées beaucoup trop courtes, ce qui ne
permet pas d’évaluer la tolérance méthotrexate dans les conditions normales d'utilisations qui sont le
plus souvent de plusieurs années, ni d’évaluer les échappements au traitement qui se produisent
souvent à partir du 6éme mois.
Ceci illustre l'absence totale de consensus sur la posologie et la stratégie de variation des doses
hebdomadaires du méthotrexate. Chacun s'accorde depuis plus de 20 ans à prescrire le
méthotrexate une fois par semaine, la prise pouvant se faire en une fois ou en trois fois à 12 heures
d'intervalle. Par contre la stratégie de variation des doses prescrites est très différente d'un pays à
l'autre :
Schématiquement les pays du nord de l'Europe et les États-Unis commencent par de petites doses : 5
mg une fois par semaine. Puis on augmente les doses de 2,5 mg chaque semaine jusqu'à ce qu'un
effet thérapeutique satisfaisant soit observé [4,5]. Les tenants de cette stratégie affirment qu'elle est
efficace, qu'elle permet de soulager les patients avec les plus petites doses possibles et permet de
diminuer de façon importante les doses cumulatives de Méthotrexate. L'augmentation des doses
cumulatives de Méthotrexate semble en effet être corrélée avec les risques d'effets secondaires, en
particulier hépatiques, de ce médicament.
Les pays du sud de l'Europe [6] et d’Asie [7] prescrivent une première dose de méthotrexate de 5 mg
la première semaine et, si la tolérance est bonne (absence d'anomalie de la numération formule
sanguines et absence d'érosion buccale d'érosion au niveau des plaques) les injections suivantes sont
prescrites à une dose hebdomadaire de 20 mg à pour un poids égal ou inférieur à 65 kilos, et de 25
mg pour les poids supérieurs à 65 kilos. Les tenants de cette stratégie considèrent que, dans une
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maladie inflammatoire chronique, il faut un traitement d'attaque puissant pour contrôler rapidement
et complètement l'inflammation. Ce contrôle rapide et puissant permet une bien meilleure efficacité
et, ultérieurement, de diminuer progressivement les doses pour un traitement d'entretien plus petites
doses. Finalement cette stratégie permettrait de soulager plus vite un plus grand nombre de patients
pour des doses cumulatives totales égales ou inférieures à celles observées lorsque l'on utilise la
stratégie du nord de l'Europe.
Chacun campe sur ses positions et il n'existe aucune donnée de la littérature permettant de départager
les deux stratégies.
Objectiver, par une étude contrôlée, quelle est la meilleure stratégie d'utilisation du
Méthotrexate est actuellement une priorité. En effet la mise à disposition récente des patients de
médicaments biologiques relativement efficaces mais extrêmement coûteux et dont on ne connaît pas
les effets secondaires au long terme, modifie profondément la stratégie thérapeutique dans le
psoriasis. En effet ces médicaments biologiques, dans toute la communauté européenne, sont
réservés aux patients résistants, intolérants ou présentant des contre-indications aux médicaments
systémiques classiques du psoriasis. On ne peut donc les utiliser que si les traitements classiques, au
premier rang desquels se trouve le méthotrexate, sont en situation d’échec. L’objectivation de cet
échec repose sur l'analyse des résultats obtenus par une bonne stratégie d'utilisation et cette bonne
stratégie n'est pas définie en ce qui concerne le Méthotrexate. D'autre part dans de nombreux pays du
monde le méthotrexate est le seul médicament systémique utilisable dans le traitement du psoriasis
car c'est lui qui présente, d'après l'expérience des prescripteurs, le meilleur rapport coût - efficacité tolérance. Cependant, son efficacité réelle dans de bonnes conditions d'utilisation n'a jamais été
correctement évaluée.
Enfin la toxicité hépatique méthotrexate, qui présentait jusqu'à présent le principal frein à son
utilisation au long cours, semble, d'après l'expérience des hépatologue et des rhumatologues,
extrêmement surestimée. Le méthotrexate semble en fait un médicament relativement peu
hépatotoxique et l'augmentation des enzymes hépatiques parfois observée semble surtout le fait des
patients souffrant d'une anomalie hépatique, il s'agisse d'une maladie virale chronique comme
l'hépatite C, d'une hépatite alcoolique ou d'une simple stéatose hépatique associée ou non à un
diabète ou à un syndrome métabolique.
Enfin trois éléments sont à prendre en compte dans la mise en place d'un protocole sur le
Méthotrexate :
a/ Le premier est celui de la voix d'administration intramusculaire ou sous cutanée d'une part, sous
forme de comprimés d'autre part. En faveur de l'administration intramusculaire ou sous cutanée : une
parfaite biodisponibilité, une diminution des effets secondaires digestifs, une quasi-disparition du
risque d'erreur dans la prise du médicament par le malade, et, probablement, une meilleure efficacité
ou une efficacité plus constante. Cependant ce mode d'administration oblige souvent à faire appel à
une infirmière car les patients environ sont souvent incapables de réaliser eux même les injections
sous cutanées. En faveur de l'administration par comprimés : la commodité d'utilisation. Mais cette
voie d’administration est associée à un risque d'erreur, à une moins bonne tolérance digestive, à une
absorption variable d'un sujet à l'autre et une saturation des capacités d’absorption au-delà d'une dose
de 20 mg. C’est pourquoi, dans le cadre d’une évaluation thérapeutique, les voies sous cutanées ou
intra musculaires, avec injections réalisées par une infirmière, sont préférables.
b/ Le second est l'association à un comprimé de 5 mg d’acide folique tous les jours de la semaine
sauf le jour du traitement. L'association à un comprimé de 5 mg d’acide folique, tous les jours de la
semaine sauf le jour du traitement, semble améliorer significativement la qualité de vie des patients
en diminuant les effets secondaires, en particulier digestif, du traitement par le méthotrexate.
Cependant cette pratique reste à standardiser et à évaluer [8,9].
c/ Le troisième est le choix de la technique d'évaluation de l'évolution des lésions cutanées. Nous
disposons de trois scores déjà publiés et accepter par l’EMEA. Ces trois scores ne donnent pas les
mêmes renseignements et mériteraient d'être comparés.
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2.2 Scores évaluant l’évolution des lésions cutanées du Psoriasis
PASI (Psoriasis Area Severity Index)
Proposé en 1978 par Fredriksson [10], cet index reste, malgré tous ses défauts, l’index de référence
car il a été utilisé dans l’évaluation de très nombreux médicaments et permet donc de situer
l’efficacité d’un nouveau traitement. Il est urgent cependant de profiter de l’expérience acquise en
l’utilisant pour le remplacer par un index mieux adapté. Ce remplacement ne peut se faire que
progressivement, d’une part pour trouver un index qui soit accepté par les experts européens du
psoriasis, puis pour le valider en l’utilisant systématiquement en parallèle avec le PASI.
Le PASI associe une évaluation des caractéristiques cliniques des plaques de psoriasis et un
évaluation des surfaces atteintes. L’évaluation des caractéristiques des plaques satisfait la plus part
des utilisateurs. Elle concerne l’érythème, la desquamation et l’infiltration (Tableau 1). L’analyse se
fait globalement sur quatre régions du corps : la tête, le tronc, les membres supérieurs, les membres
inférieurs. Sur chacune de ces quatre régions l’examinateur évalue subjectivement le pourcentage de
surface atteinte. On multiplie enfin le score obtenu dans chacune de ces quatre régions par un
coefficient tenant compte du pourcentage de la surface cutanée totale représenté par chacune de ces
quatre régions.
Tableau 1 : Score PASI - Les caractéristiques des plaques sont notées de 0 à 4 de la façon suivante :
Erythème
0-Absent
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Infiltration
0-Absente
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Desquamation
0-Absente
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Erythème rosé, à peine visible
Erythème rose net
Erythème rouge vif
Erythème rouge foncé, violacé
Micro relief cutané normal
Discrète altération du micro relief cutané non palpable
Altération du micro relief cutané palpable
Infiltration nette
Plaque épaisse (surélévation marquée de la plaque)
Squames fines et occasionnelles sur moins de 5 % des lésions
Squames furfuracées
Squames micacées
Squames crétacées crayeuses
La description de ces trois signes cliniques varie quelque peut selon les études, mais l’accord entre
les experts est aisé.
Chaque score régional est collecté sur un tableau et associé à un pourcentage de surface atteinte
(Tableau 2). Cette surface atteinte est évaluée très subjectivement entre les experts avec deux
positions extrêmes, une évaluation fonctionnelle : chaque territoire anatomique (avant bras, jambe,
région lombaire…) présentant une plaque est compté en totalité puisque c’est ce qui est vécu par le
malade ; une évaluation mathématique ou l’examinateur tente de se transformer en analyseur
d’image et de quantifier la surface atteinte en additionnant la surface de chaque plaques. Il s’aide en
considérant que la paume de la main représente environ 1% de la surface corporelle. Ainsi, selon la
sensibilité de l’examinateur, le PASI d’un psoriasis en gouttes généralisé va de 1 à 20 ! C’est
pourquoi, 28 ans après la première utilisation du PASI, il est encore indispensable, avant chaque
essai clinique, de réunir les experts pour qu’ils se mettent d’accord sur la façon de calculer le PASI.
Tableau 2 : PASI : calcul du score
Score
Erythème
Infiltration
Squame
Surface atteinte (%)
0
Aucun
Aucun
Aucun
0
1
Minime
Minime
Minime
1-9
2
Léger
Léger
Léger
10-29
3
Net
Net
Net
30-49
4
Sévère
Sévère
Sévère
50-69
5
70-89
6
90-100
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Formule de PASI
PASI = 0,1 (Eh + Ih + Sh) x Ah + 0,3 (Et + It + St) x At + 0,2 (Eu + Iu + Su) x Au + 0,4 (Ei + II + SI) x AI
où
Eh : score d’érythème (tête)
Ih : score d’infiltration (tête)
Sh : score desquamation (tête)
Ah : score de la surface atteinte (tête)
Et : score d’érythème (tronc)
It : score d’infiltration ( tronc)
St : score desquamation ( tronc)
At : score de la surface atteinte ( tronc)
Eu : score d’érythème (membres supérieurs)
Iu : score d’infiltration (membres supérieurs)
Su : score de desquamation (membres supérieurs)
Au : score de la surface des lésions (membres supérieurs)
EI : score d’érythème (membres inférieurs)
II : score d’infiltration (membres inférieurs)
SI : score de desquamation (membres inférieurs)
AI : score de la surface des lésions (membres inférieurs)
On comprend donc les limites du PASI : évaluation arbitraire des surfaces atteintes, régions du corps
trop étendues ne permettant pas de distinguer entre les zones résistantes et les zones sensibles au
traitement, utilisation de coefficients multiplicateur sans intérêt, assimilation complète entre surface
et caractéristique clinique des plaques, score maximal de 72, sensibilité très faible pour les PASI
inférieur à 12 du fait d’une absence de linéarité de la réponse: il est beaucoup plus facile de passer
d’un PASI de 20 à un PASI de 10 que d’un PASI de 10 à un PASI de 5. Le passage d’un érythème
minime à un érythème rosé sur 30% de la surface corporelle, en absence de desquamation et
d’infiltration, fait passer le PASI de 2 à 4 ! Un psoriasis très peu inflammatoire, très sensibles aux
traitements, mais atteignant 70% de chaque région du corps aura un PASI de 30, alors qu’un
psoriasis crétacé, très résistant aux traitements et atteignant 85% de la surface des membres
inférieurs aura un PASI de 24.
Plusieurs tentatives on donc été faites pour trouver mieux. Les unes plus globales ;
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Static Investigator’s Global Assessment Scale (IGA)
Cet index se contente de noter la situation à chaque visite (Tableau 3). C’est considérer que la
surface atteinte est trop subjective pour être prise en considération et que la séparation du corps en
quatre zones est inutile puisque l’amélioration est à priori parallèle dans les quatre zones. Il s’agit
donc d’un index robuste, reproductible d’un investigateur à l’autre, mais particulièrement rustique et
pauvre en information
Tableau 3 : Score IGA. Pour votre évaluation, veuillez choisir la catégorie qui décrit le mieux
l’aspect général de la maladie :
Blanchi
Aucune manifestation d’érythème, mais des décolorations résiduelles sont
possibles (par exemple hyperpigmentation et macules pigmentées), aucune
manifestation de desquamation et d’induration (aucune plaque surélevée par
rapport à la peau normale)
Prenant en compte toutes les régions impliquées, l’aspect général montre des
plaques avec érythèmes faibles, une induration discrète (surélévation minime
possible par rapport au niveau de la peau normale) et des squames fines et
occasionnelles sur ≤ 5 % des lésions
plaques de coloration rouge, une induration légère, mais certaine (surélévation
légère, mais certaine par rapport au niveau de la peau normale) et des squames
fines et minces
plaques de coloration rouge marquée, une induration moyenne (surélévation
moyenne de plaques aux bords arrondis ou pentus) et de grosses squames
plaques de coloration rouge très brillante, une induration intense (surélévation
marquée de plaques aux bords durs et tranchants) et de grosses squames épaisses
plaques de coloration rouge très foncée à brun foncé, une induration très intense
(surélévation marquée de plaques aux bords durs et tranchants) et de grosses
squames épaisses, tenaces, très sévères
Minime
Léger
Moyen
Sévère
Très sévère
Psoriasis Score
Un dernier score, déjà validé sous une forme simplifiée dans un article du British Journal of
Dermatology de 1985, a été proposé plus récemment que le PASI [11].
Il utilise la même cotation pour la description clinique des plaques que le PASI, y ajoute la cotation
du prurit et du retentissement sur la qualité de vie (Tableau 4). Les caractéristiques des plaques sont
notées de 0 à 4 (Tableau 5).
Tableau 4 : Psoriasis score
Localisation
Erythème
Desquamation
Infiltration
Prurit
Qualité de vie
o Bras
o Coude
o Avant-bras
o Cuisses
o Genoux
o Jambes
o Dos
o Lombes
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o Fesses
o Abdomen
o Thorax ant.
o Grands plis
o Cuir chevelu
o Visage
o Paumes
o Plantes
o Ongles
o App. Génital
Tableau 5 : Caractéristiques des plaques du Psoriasis score
Erythème
0-Absent
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Infiltration
0-Absente
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Desquamation
0-Absente
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Prurit
0-Aucun
1-Léger
2-Moyen
3-Sévère
4-Très sévère
Qualité de vie
0-Absent
1-Minime
2-Léger
3-Net
4-Sévère
Erythème rosé, à peine visible
Erythème rose net
Erythème rouge vif
Erythème rouge foncé, violacé
Micro relief cutané normal
Discrète altération du micro relief cutané non palpable
Altération du micro relief cutané palpable
Infiltration nette
Plaque épaisse (surélévation marquée de la plaque)
Squames fines et occasionnelles sur moins de 5 % des lésions
Squames furfuracées
Squames micacées
Squames crétacées crayeuses
Pas de prurit
Prurit localisé, passager, tic de grattage
Prurit discontinu localisé mais violent, lichenification,
Prurit permanent, étendu, pénible, interférant avec la vie sociale
Continu, insomniant, généralisé, provoquant des saignements
Désagrément aisément surmonté
Gêne ressentie quotidiennement
Atteinte des relations avec soi même et avec les autres
Handicap personnel et social majeur
Son originalité est, en complète opposition aux deux scores précédents, de rendre possible une étude
analytique de l’évolution du psoriasis sous traitement en tenant compte de tous les territoires du
corps. Cela a l’avantage de tenir compte d’une des caractéristiques principales du psoriasis : la
variété des caractéristiques cliniques et de la réponse aux traitements des plaques d’une région à
l’autre du corps. Cette méthode s’affranchit de l’évaluation utopique et peu reproductible de la
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surface atteinte en la remplaçant par l’évaluation du nombre de territoires cutanés atteints ce qui est
beaucoup plus près de la réalité du vécu du malade. Il permet d’objectiver avec beaucoup plus de
précision que le PASI, la régression de la maladie attestée par la diminution du nombre de territoires
atteints et par la modification des caractéristiques cliniques des plaques, territoire par territoire. Il
permet de comparer la cinétique d’amélioration sous traitement de chaque territoire cutané et donc
d’identifier les zones répondeuses et les zones résistantes. Il intègre le retentissement de chaque
localisation du psoriasis sur la qualité de vie et son évolution sous traitement. Enfin ce système
d’évaluation est beaucoup plus sensible que le PASI puisque le score maximum est de 360
A ces scores destinés à évaluer l’évolution des lésions cutanée sera ajouté le score de référence de
mesure de l’impact du psoriasis sur la qualité de vie [12, 13]:
QUESTIONNAIRE QUALITE DE VIE – DERMATOLOGIE ( VQ)
Comment utiliser ce questionnaire ?
Répondre précisément et sans trop réfléchir, aux questions ligne par ligne, en cochant une seule case par
ligne.
QUESTIONNAIRE VQ-dermato
Durant les quatre
dernières semaines, votre
maladie a-t-elle entraîné
des difficultés :
Jamais
Rarement
Parfois
Souvent
Toujours
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Q1 – pour marcher, pour
vous déplacer …. ?
Q2 – pour vous occuper de
votre maison : ménage,
cuisine, petits travaux
d’entretien ?
Q3 - pour faire votre
toilette, vous raser, vous
maquiller ?
Q4 – dans le choix de vos
habits ; vous n’avez pas pu
mettre certains vêtements
ou ceux que vous
souhaitiez ?
Q5 - pour vos loisirs :
sport, exposition au soleil,
musique, bricolage,
jardinage … ?
Q6 – pour profiter du
soleil, pour vivre dehors au
soleil ?
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Non
conc
erné
Ne
sais
pas
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
p 10/33
/-/
/-/
Q7 – pour vous
concentrer : travail ,
lecture … ?
Q8 – pour dormir ?
Durant les quatre
maladie vous a-t-elle
gêné(e) dans :
Pas du
tout
Un peu
/-/
/-/
Q9 – votre vie sociale :
sorties au restaurant, au
cinéma, au café, au bar,
aller chez le coiffeur ou
chez les commerçants … ?
Q10 – vos relations avec
vos proches : famille,
amis ?
Q11 – votre vie affective
avec votre conjoint(e),
votre partenaire ?
Beaucoup
Modér
ément
Extrême
ment
Enormé
ment
Ne
sais
pas
/-/
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/-/
/-/
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/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Q12 – votre activité
sexuelle avec votre
conjoint(e), votre
partenaire ?
/-/
Durant les quatre dernières
semaines, du fait de votre
maladie, avez-vous :
Jamais
Rarement
Parfois
Souvent
Toujours
Q13 – ressenti de la fatigue ?
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Q14 – éprouvé le besoins de
cacher votre maladie de peau :
par le maquillage, les
vêtements … ?
Non
conc
erné
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Non
conc
erné
Ne
sais
pas
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
p 11/33
Q15 – eu le sentiment d’être
« dévisagé(e) », voire rejeté(e)
par les autres ?
Q16 – été stressé(e),
énervé(e) ?
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
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/-/
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/-/
/-/
/-/
Non
conc
erné
Ne
sais
pas
/-/
/-/
/-/
/-/
Q17 – été découragé(e) ?
Q18 – été angoissé(e) ?
Q19 – été agressif(ve), irritable
(difficultés à supporter les
autres)… ?
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
différent(e) des autres ?
sale, repoussant(e) ?
seul(e), isolé(e) ?
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
diminué(e), de manquer de
confiance en vous-même ?
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Q24 – manqué de confiance
dans l’avenir … ?
Durant les quatre
dernières semaines,
jugez-vous que le (ou les)
traitement(s) de votre
maladie a (ont) été :
Pas du tout
Un peu
/-/
/-/
/-/
/-/
Q25 – contraignant(s) ?
Q26 – désagréable(s) ?
Durant les quatre
maladie a-t-elle entraîné :
/-/
Beaucoup Extrêmement
Enormément
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Jamai Rareme Parfois Souvent Toujour
Non
s
nt
s
concern
é
Q27 – des démangeaisons ?
Q28 – des brûlures, des
picotements, des
tiraillements ou toute autre
forme de douleur ?
Modér
ément
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
Ne
sais
pas
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
/-/
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2.3. Résumé des bénéfices, le cas échéant, et des risques prévisibles et connus pour les personnes se
prêtant à la recherche.
Les bénéfices attendus pour les patients traités ainsi que les risques prévisibles sont ceux du
traitement du psoriasis par le méthotrexate. Ce traitement reste le traitement de référence du
psoriasis chaque fois que l'altération de la qualité de vie et l'étendue des lésions justifie un traitement
systémique.
2.4. Description et justification de la voie d'administration, de la posologie, du schéma
d'administration et de la durée de traitement (ils doivent être conformes à l’AMM).
La voix d'administration sera la voie intramusculaire ou sous cutanée. Comme indiqué
précédemment, cette voie d'administration permet une meilleure observance, une meilleure
biodisponibilité et permet de s'affranchir des variations thérapeutiques liées aux variations de
l'absorption digestive du méthotrexate.
Deux stratégies posologiques seront comparées :
- Stratégie A : première administration, intra musculaire ou sous cutanée, de 5 mg fois par
semaine puis, si la tolérance clinique et biologique est bonne, passage à 20 mg fois par
semaine pour les patients ayant un poids inférieur ou égal à 65 kilos et à 25 mg par semaine
pour les patients ayant un point supérieur à 65 kilos.
- Stratégie B : Première administration, intra musculaire ou sous cutanée, de 5 mg par semaine
puis, si la tolérance clinique et biologique est bonne augmentation de 2,5 mg chaque semaine
jusqu'à obtention d'un résultat thérapeutique satisfaisant (amélioration du PASI de au moins
75 %).
2.5. Déclaration indiquant que la recherche sera conduite conformément au protocole, aux bonnes
pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur.
Les investigateurs s'engagent à ce que cette recherche clinique soit conduite conformément au
protocole expliqué, aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires
en vigueur.
2.6. Description de la population à étudier.
La population à étudier est constituée de malades majeurs souffrant d’un psoriasis suffisamment
important ou suffisamment invalidant pour justifier un traitement systémique par le méthotrexate.
Seront exclus de cette étude les patients souffrant d'une insuffisance rénale, d'une cirrhose, d'une
hépatite C, les femmes enceintes ou allaitant, les femmes fertiles n'ayant pas une contraception
efficace, les hommes refusant une contraception pendant le temps du traitement et les trois mois
suivant l'arrêt du traitement, les patients souffrant d'une anémie, d’une leucopénie, d’une
thrombopénie, d’une macrocytose, les patients abusant d'alcool (plus de 30 g de consommation par
jour), les patients souffrants d'une infection aiguë, les patients souffrants d'une immunodéficience,
les patients souffrants d’un ulcère gastrique ou duodénal non contrôlé par le traitement,les patients
incapables de respecter les règles de surveillance du méthotrexate.
2.7. Références à la littérature scientifique et aux données pertinentes servant de référence pour
la recherche.
1. Bournerias I, Chosidow O. Méthotrexate et psoriasis. Pharmacologie et prise en charge
thérapeutique. Ann Dermatol Vénéréol, 1994, 121 : 69-74.
p 13/33
2. Sandhu K, Kaur I, Kumar B, Saraswat A. Efficacy and safety of cyclosporine versus méthotrexate
in severe psoriasis: a study from north India. J Dermatol. 2003 Jun;30(6):458-63
3. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt WF, Bossuyt
PM, Bos JD, de Rie MA . Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque
psoriasis. N Engl J Med. 2003 Aug 14;349(7):658-65.
4. Camp R.: Psoriasis. In Rook/Wilkinson/Ebling. 1998, p1622.
5. Naldi L, Griffiths CE . Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic
plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol. 2005 Apr;152(4):597-615.
6. Dubertret L. Therapeutique Dermatologique, 2001, p 703.
7. Kumar B, Saraswat A, Kaur I. Short-term methotrexate therapy in psoriasis: a study of 197
patients. Int J Dermatol. 2002 Jul;41(7):444-8.
8. Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH et al. Supplementation with folic acid during methotrexate
therapy for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med, 1994, 121 : 833-841
9. Hughes R, Harries M, Chalmers RJ, Kirby B. Folic acid supplementation and methotrexate
therapy for psoriasis.J Am Acad Dermatol. 2006 Aug;55(2):366-7.
10. Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis--oral therapy with a new retinoid. Dermatologica.
1978;157(4):238-44.
11. Dubertret L, Chastang C, Beylot C, Bazex J, Rognin C, Touraine R. Maintenance treatment of
psoriasis by Tigason: a double-blind randomized clinical trial. Br J Dermatol. 1985 Sep;113(3):32330.
12. Grob JJ, Auquier P, Martin S, Lancon C, Bonerandi JJ. Development and validation of a quality
of life measurement for chronic skin disorders in French: VQ-Dermato. The Reseau
d’Epidemiologie en Dermatologie. Dermatology. 1999;199(3):213-22.
13. Grob JJ, Revuz J, Ortonne JP, Auquier P, Lorette G. Comparative study of the impact of chronic
urticaria, psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life.Br J Dermatol. 2005 Feb;152(2):28995.
p 14/33
3. Objectifs de la recherche
3.1 Objectif principal
L'objectif principal de la recherche est d’évaluer et de comparer, dans le traitement du psoriasis,
l'efficacité et la tolérance, sur une durée de un an, de deux stratégies d'administration du
Méthotrexate actuellement toutes deux acceptées dans le cadre de l'AMM et considérées chacune
comme la meilleure selon les pays.
3.2 Objectifs secondaires
L'objectif secondaire de la recherche est de comparer trois méthodes d'évaluation de la gravité du
psoriasis et de ses variations au cours des traitements.
4. Conception de la recherche
4.1. Enoncé précis des critères d'évaluation principaux et des critères d'évaluation secondaires.
Le critère d'évaluation principal sera la quantité de méthotrexate, exprimée en dose cumulative,
nécessaire pour obtenir une amélioration des lésions de plus de 75 % par rapport à la situation de
départ. Cette amélioration sera calculée en utilisant le PASI.
Seront pris en compte comme critères d’évaluation secondaires :
- la durée du traitement nécessaire pour obtenir ce résultat
- l'existence et la rapidité de survenue d'une rechute sous traitement (la rechute est définie comme le
retour à un PASI < 75 % de la valeur de départ)
Par ailleurs, et indépendamment, seront analysées et discutées les informations fournies par les trois
types de scores d'évaluation de la gravité du psoriasis.
4.2. Description de la méthodologie de la recherche, accompagnée de sa présentation schématique
précisant notamment les visites et les examens prévus.
Evaluation initiale des patients
Lorsqu'un malade souffrant de psoriasis se présentera à une des consultations des participants a
l'étude et que ce malade présentera une indication du traitement par le méthotrexate, le médecin
responsable téléphonera au secrétariat de l'essai et la stratégie de prescription du Méthotrexate sera
tirée au sort.
Tout traitement général sera arrêté un mois avant le début du traitement. Tout traitement local, à
l'exception de l'hydratation cutanée, sera arrêté 15 jours avant. Une évaluation de la gravité du
psoriasis utilisant le trois scores déjà décrits sera réalisée au début du traitement puis à chaque visite
tous les mois pendant six mois et tous les deux mois jusqu'à un an.
Un comprimé de 5 mg de Speciafoldine sera prescrit chaque jour sauf le jour du traitement (Morgan
SL, Baggott JE, Vaughn WH et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for
rheumatoid arthritis. Ann Intern Med, 1994, 121 : 833-841).
Evaluation paraclinique initiale
Un bilan biologique comportant une numération formule sanguine, un dosage de la créatininémie, un
p 15/33
dosage des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, gamma GT, phosphatases alcaline) une sérologique
hépatite B et hépatite C, et, en cas de besoin, une analyse à la recherche d'une infection par le V. I.
H. seront réalisée avant le traitement conformément aux bonnes pratiques (Roenigk HH, Auerbach
R, Maibach H et al. Methotrexate in psoriasis : Consensus Conference. J Am Acad Dermatol, 1998,
38 : 478-485).
On y ajoutera une échographie hépatique dont le but est de rechercher l'existence d'une stéatose
hépatique car les patients souffrant d'une stéatose hépatique semblent présenter plus souvent une
cytolyse sous méthotrexate ce qu’il faudra vérifier (Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A, Ros
AM, Lindholm J, Kinnman N, Hultcrantz R.J Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk
of developing liver fibrosis during methotrexate treatment. Hepatol. 2007 Jun;46(6):1111-8).
Chronologie et contenu des visites
Une évaluation de la gravité du psoriasis utilisant le trois scores déjà décrits sera réalisée à chaque
visite, tous les mois pendant 6 mois puis tous les deux mois pendant 6 mois.
Sous traitement, la surveillance biologique sera la suivante : numération formule sanguine plaquettes
chaque semaine pendant deux mois plus chaque mois, dosage des enzymes hépatiques tous les mois.
Les prélèvements sanguins seront réalisés dans les deux jours qui précèdent l'injection de
méthotrexate pour éviter les artefacts. Cette surveillance est conforme aux bonnes
pratiques (Roenigk HH, Auerbach R, Maibach H et al. Methotrexate in psoriasis : Consensus
Conference. J Am Acad Dermatol, 1998, 38 : 478-485).
Une attention particulière sera accordée à la recherche d’effets secondaires du traitement.
4.3. Description des mesures prises pour réduire et éviter les biais incluant notamment le tirage au
sort
Randomisation
La randomisation en deux groupes parallèles sera effectuée après vérification des critères
d’éligibilité (respect des critères d’inclusion et de non inclusion). Elle sera réalisée par téléphone ou
télécopie, de façon centralisée auprès du département de biostatistique de l’hôpital saint Louis, de 9h
à 17h :
Tel : 01 42 49 97 42
Fax : 01 42 49 97 45
Pour chaque inclus, on communiquera au médecin en charge du malade un numéro
d’identification anonyme, ainsi que le résultat de la randomisation :
- Stratégie A : première administration de 5 mg fois par semaine puis, si la tolérance clinique
et biologique est bonne, passage à 20 mg fois par semaine pour les patients ayant un poids
inférieur ou égal à 65 kilos et à 25 mg par semaine pour les patients ayant un point supérieur
à 65 kilos.
- Stratégie B : Première administration de 5 mg par semaine puis, si la tolérance clinique et
biologique est bonne augmentation de 2,5 mg chaque semaine jusqu'à obtention d'un résultat
thérapeutique satisfaisant (amélioration du PASI d’au moins 75 %).
La randomisation sera stratifiée sur le centre d’inclusion, et équilibrée à partir de blocs de
permutation de taille non révélée aux investigateurs.
Autres procédures
Pour que l’effet d’observation soit le même dans les deux bras de l’étude, un suivi identique de 12
mois est préconisé pour chaque inclus.
Les biais de classification sont évités par le choix de critères de jugement basés sur des mesures dont
la reproductibilité a été évaluée précédemment.
p 16/33
4.4. Description de la posologie et des modalités d'administration du ou des médicaments utilisés
dans la recherche. Description de la forme unitaire, du conditionnement de (s) spécialité (s) .
On utilisera
• soit le Ledertrexate®,
• soit le Méthotrexate® Roger Bellon.
4.5. Durée prévue de participation des personnes et description de la chronologie et de la durée de
toutes les périodes de l'essai, y compris le suivi, le cas échéant.
L’inclusion des patients sera réalisée sur une période de 1 an.
Le suivi de chaque inclus est de 1 an après randomisation.
La durée prévisible de l’étude est donc de 2 ans.
4.6. Description des règles d'arrêt définitif ou temporaire
- de la participation d'une personne à la recherche
Le traitement sera arrêté et le patient sorti de l’essai en cas d’échec thérapeutique (non atteinte d’une
amélioration de 75% du PASI après 4 mois de traitement), d’intolérance clinique (fatigue excessive,
nausées et vomissements, alopécie, érosions cutanées ou muqueuses) ou biologique (anémie < 10 gr,
leucopénie < 4000, thrombopénie < 75000, Macrocytose > 105µ³, ASAT et/ou ALAT > à trois fois
la valeur maximale du laboratoire contrôlée à 2 semaines d’intervalle), et en cas de souhait du
patient. Le patient est en effet informé au moment de la signature du consentement éclairé, qu’il est à
tout moment libre de se retirer de l’étude, quelles qu’en soient ses raisons et sans préjudice sur sa
prise en charge médicale ultérieure.
Les procédures d'arrêt prématuré du traitement correspondent à celles couramment utilisées dans le
traitement du Méthotrexate : inefficacité du traitement, effets secondaires cliniques ou biologiques,
incapacité du patient à suivre la surveillance clinique et biologique mensuelle nécessaire.
- d'une partie ou de la totalité de la recherche
La survenue d’un évènement indésirable grave inattendu entraînerait la constitution d’un comité
indépendant qui prendrait la décision d’arrêt de la recherche.
4.7. Procédures de traçabilité du ou des médicaments.
Les médicaments seront délivrés par les pharmacies de ville comme cela est d'usage pour ce
traitement prescrit depuis de nombreuses années.
L’infirmière qui réalisera les injections notera les doses et les dates sur un carnet
p 17/33
4.8. Identification de toutes les données à recueillir directement dans les cahiers d'observation, qui
seront considérées comme des données source.
Les données qui seront recueillies directement dans les cahiers d'observation et qui constitueront les
données sources sont les suivantes :
A/ Au départ :
- les trois premières initiales du nom et du prénom
- la date
- le poids
- la taille
- la date de naissance
- la date de début du psoriasis,
- l'évolution du psoriasis : continue ou par poussées entrecoupées de rémission.
- antécédents familiaux de psoriasis,
- existence d'une co-morbidité: hypertension artérielle, diabète, hyperlipidémie, hyperuricémie,
accidents vasculaires.
- prise de médicaments et lesquels
Bilan clinique (recherche de contrindications)
Bilan biologique tel que décrit.
Contrôle de l’existence d’une contraception
Mesure du PASI, du IGA et du Psoriasis score
Mesure d’un questionnaire de qualité de vie (VQ)
Prescription de Méthotrexate et prescription de Spéciafoldine (une ordonnance type sera fournie)
B/ Chaque mois pendant six mois puis tous les deux mois jusqu’à un an :
- Suivi clinique (Scores de sévérité du Psoriasis, qualité de vie).
- Suivi biologique.
- Suivi des doses de Méthotrexate, explication d’une éventuelle modification de la posologie.
- Notification des effets secondaires cliniques et biologiques.
- Notification des raisons d’un arrêt éventuel du traitement (échec, intolérance).
5. Sélection et exclusion des personnes de la recherche
5.1. Critères d'inclusion des personnes qui se prêtent à la recherche.
Tout malade éligible devra respecter les critères d’inclusion suivants :
□ Age > 18 ans et < 76 ans
□ Psoriasis suffisamment important ou invalidant pour justifier d’un traitement systémique
par le méthotrexate :
o en échec des traitement locaux
o ou avec un retentissement grave sur la qualité de la vie
o ou ayant une surface atteinte supérieure à 10% de la surface corporelle
□ Signature du consentement éclairé
5.2. Critères de non-inclusion des personnes qui se prêtent à la recherche.
Seront exclus de cette étude
□ les patients souffrant d'une insuffisance rénale, d’une cytolyse hépatique, d'une cirrhose,
d'une hépatite B ou C,
□ les femmes enceintes ou allaitant,
p 18/33
□ les femmes fertiles n'ayant pas une contraception efficace,
□ les hommes et les femmes refusant une contraception pendant le temps du traitement et les
trois mois suivant l'arrêt du traitement.
□ les patients souffrant d'une anémie, d’une leucopénie, d’une thrombopénie, d’une
macrocytose>100µ³,
□ les patients abusant d'alcool (plus de 30 g de consommation par jour),
□ les patients souffrants d'une infection aiguë,
□ les patients souffrants d'une immunodéficience,
□ les patients souffrants d’un ulcère gastrique ou duodénal non contrôlé par le traitement,
□ Les patients ayant un rhumatisme psoriasique.
□ Les kératodermies et les pustuloses palmo- plantaires.
□ Les psoriasis trop localisés pour qu’un score soit réalisable.
□ les patients incapables de respecter les règles de surveillance du méthotrexate.
Ces critères sont ceux du traitement du psoriasis par le Méthotrexate selon la conférence de
consensus (Roenigk HH, Auerbach R, Maibach H et al. Methotrexate in psoriasis : Consensus
Conference. J Am Acad Dermatol, 1998, 38 : 478-485).
5.3. Procédure d'arrêt prématuré de traitement correspondant à l'arrêt du traitement par le
médicament utilisé dans le cadre de la recherche, et procédure d'exclusion de la recherche
correspondant à l'arrêt du traitement et du suivi de la personne dans le cadre de la recherche :
a) Critères et modalités d'arrêt prématuré du traitement ou d'exclusion d'une personne de la
recherche
Critères d’arrêt
□ échec thérapeutique (non atteinte d’une amélioration de 75% du PASI après 4 mois de
traitement),
□ intolérance (fatigue excessive, nausées et vomissements, alopécie, érosions cutanées ou
muqueuses) ou biologique (anémie < 10 gr, leucopénie < 4000, thrombopénie < 75000,
macrocytose > 105µ³, ASAT et/ou ALAT > à trois fois la valeur maximale du laboratoire
contrôlée à 2 semaines d’intervalle)
□ retrait du consentement éclairé
Modalités d’arrêt
En cas d’indication à l’arrêt du traitement, le traitement pourra être interrompu immédiatement, que
ce soit pour des raisons d’intolérance ou d’échec thérapeutique.
b) Modalités et calendrier de recueil pour ces données
Arrêt pour toxicité
Déclaration immédiate de l’effet indésirable (grave) au promoteur le cas échéant
Arrêt de la participation de la personne pour inefficacité du traitement
- Formulaire de sortie d’étude
- Saisie des données dans le CRF qui sera faxé à l’URC.
Dans la mesure où l’analyse se fera en intention de traiter, ces patients seront inclus dans l’analyse.
c) Modalités de remplacement de ces personnes, le cas échéant
Aucun remplacement n’est envisagé.
d) Modalités de suivi de ces personnes
Un bilan du patient sera réalisé lors de la sortie de l’étude et si possible à M12 (sauf en cas de retrait
de consentement).
p 19/33
6. Traitement administré aux personnes qui se prêtent à la recherche
6.1. Description du ou des traitements nécessaires à la réalisation de la recherche.
Seront notamment décrits dans cette section les médicaments expérimentaux et les médicaments
nécessaires à la réalisation de la recherche :
Les médicaments qui seront utilisés pendant cette étude seront
- le Méthotrexate selon des modalités tout à fait classiques mais non évaluées
- et la Speciafoldine pour en améliorer la tolérance. (ordonnances types fournies)
6.2. Médicaments et traitements autorisés et interdits dans le cadre du protocole, y compris les
médicaments de secours.
Les médicaments qui seront interdits pendant l'étude sont les médicaments qui sont interdits pendant
la prise de Méthotrexate : il s'agit
- du Bactrim,
- du Probénécide
- et de très fortes doses d'aspirine et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.
6.3. Méthodes de suivi de l'observance au traitement.
L'observance du traitement sera évaluée par :
 Interrogatoire du patient à chaque visite
 L’examen du carnet de soin rempli par l’infirmière qui fera les injections
6.4. Conditions de stockage des médicaments.
Les médicaments seront délivrés par les pharmacies de ville comme cela est d'usage pour ce
traitement prescrit depuis de nombreuses années.
7. Évaluation de l'efficacité
7.1. Description des paramètres d'évaluation de l'efficacité.
Critère d’évaluation principal
Quantité de méthotrexate, exprimée en dose cumulative, nécessaire pour obtenir une amélioration
des lésions de plus de 75% par rapport à la situation de départ. Cette amélioration sera calculée en
utilisant le PASI.
Critères d’évaluation secondaires
- les trois scores de gravité évalués à 12 mois (PASI, IGA, Psoriasis Score)
- la durée du traitement nécessaire pour obtenir une amélioration des lésions de plus de 75 % par
rapport à la situation de départ.
- l'existence et la rapidité de survenue d'une rechute sous traitement (la rechute est définie comme le
retour à un PASI < 75 % de la valeur de départ)
- le score d’évaluation de la qualité de la vie (DLQI)
p 20/33
7. Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètres d'évaluation de
l'efficacité.
Chaque malade sera vu tous les mois pendant six mois puis tous les deux mois jusqu’à un an.
8. Évaluation de la sécurité
8.1. Description des paramètres d'évaluation de la sécurité.
Définition d’un événement indésirable
Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une personne pendant une recherche,
qu’elle soit considérée ou non comme liée à celle-ci.
Définition d’un effet indésirable
Réaction nocive et non voulue à un traitement expérimental : médicament (quelle que soit la dose
administrée), dispositif, traitement chirurgical…) utilisé chez l’homme.
Définition d’un effet ou événement indésirable grave (EIG)
Effet ou événement indésirable ayant entraîné :
- Le décès
- La mise en jeu du pronostic vital
- Une invalidité ou une incapacité importantes ou durables
- Une hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation
- Une anomalie ou malformation congénitale
- Autre : tout effet indésirable jugé comme grave par le professionnel de santé, en particulier
les événements nécessitant une intervention pour éviter l’une des conséquences notées ci-dessus, et
certains résultats d’examens paracliniques.
Définition d’un effet indésirable inattendu
Effet indésirable dont la nature, la gravité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations
contenues dans le résumé des caractéristiques du produit, la brochure investigateur ou autre
référentiel reconnu par les autorités.
8.2. Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètres d'évaluation de
la sécurité.
L’évaluation de la sécurité serait réalisée, comme toujours dans le traitement par le methotrexate, par
la surveillance clinique et biologique mensuelle. Toutes les données permettant d'évaluer cette
sécurité seront recueillies sur le cahier d'observations.
8.3. Procédures mises en place en vue de l'enregistrement et de la notification des événements
indésirables.
Obligations des investigateurs
Tout événement indésirable - non grave suivant la définition précédente - observé lors de la
recherche et dans ses suites devra être reporté dans le cahier d’observation dans la section prévue à
cet effet.
Un seul événement doit être reporté par item. L’événement peut correspondre à un symptôme, un
diagnostic ou à un résultat d’examen complémentaire jugé significatif. Tous les éléments cliniques
ou paracliniques permettant de décrire au mieux l’événement correspondant doivent être reportés.
Tout patient présentant un événement indésirable doit être suivi jusqu’à la résolution ou la
stabilisation de celui-ci, et l’évolution en sera notée sur la page correspondante.
Les investigateurs doivent informer, en temps réel, l’AP-HP promoteur d’éventuels événements
indésirables graves tels que définis ci-dessus.
L'investigateur envoie les copies des feuillets-type événements indésirables graves du cahier
p 21/33
d'observation de la recherche, décrivant l’EIG, par fax, à la DRRC au nom du chef de projet en
charge de la recherche au 01 44 84 17 99 dans les 48 heures, (après si possible un appel téléphonique
immédiat au 01 44 84 17 23 en cas de décès ou d’une menace vitale inattendus).
L’investigateur devra pour chaque événement indésirable grave émettre un avis médical sur la
relation pouvant exister entre l’apparition de l’évènement et le protocole.
Les bilans cliniques, les examens diagnostiques et les examens de laboratoire appropriés seront mis
en route afin d'identifier l'origine de la réaction et les résultats de ces explorations ainsi que
l'évolution clinique seront rapportés.
Tout fait nouveau survenu dans la recherche ou dans le contexte de la recherche provenant de
données de la littérature ou de recherches en cours doit aussi être notifié au promoteur très
rapidement.
La déclaration des événements indésirables graves aux Autorités de Santé sera assurée par le pôle de
pharmacovigilance de la DRRC, après analyse d’imputabilité de chaque cas. Toutes les suspicions
d’effet indésirable grave inattendu (non présent dans le RCP ou la brochure investigateur du ou des
produits utilisés dans la recherche) seront déclarées par le promoteur à l’autorité compétente dans les
délais légaux.
En cas d’effet indésirable grave inattendu dû à l’un des traitements de la recherche ou la recherche
elle - même, le CCPPRB et les investigateurs de la recherche devront être informés.
8.4. Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d'événements indésirables.
Tout patient présentant un événement indésirable sera suivi jusqu’à la résolution ou la stabilisation
de celui-ci, et l’évolution en sera notée sur la page correspondante. Les patients seront revus à M12
si possible.
9. Statistiques
9.1. Description des méthodes statistiques prévues, y compris du calendrier des analyses
intermédiaires prévues
L’analyse statistique sera réalisée selon le principe de l’intention de traiter, c'est-à-dire que chaque
sujet inclus participera à l’analyse dans le groupe que lui a attribué le tirage au sort,
indépendamment du traitement effectivement reçu.
Du fait de l’absence de connaissances actuelles sur les estimations d’améliorations dans les deux
groupes comparés, on procédera à une analyse intermédiaire après 100 inclus selon une procédure de
schéma flexible. Seul le critère de jugement principal sera estimé dans chaque groupe,
ponctuellement et par intervalle de confiance à 95%, de même que pour l’estimation de la différence
entre les deux groupes. Une ré-estimation du nombre de sujets nécessaire sera alors effectuée.
L’analyse finale interviendra après l’inclusion du nombre total calculé de sujets. Elle utilisera les
tests exacts de Fisher pour la comparaison des critères binaires, le test de rang de Wilcoxon pour la
comparaison des critères continus, et le test du log-rank pour les critères censurés à droite. Un
ajustement à partir de modèles de régression adaptés au critère étudié (modèle logistique, modèle
linéaire généralisé, modèle de Cox) sera réalisé sur les facteurs déséquilibrés entre les bras de
randomisation ou ayant montré une valeur pronostique, après validation des hypothèses sous
jacentes à leur utilisation.
L’analyse sera réalisée sur le logiciel SAS (SAS Inc, Cary, NC) sur Windows XP.
p 22/33
9.2 Nombre prévu de personnes dans chaque lieu de recherches avec sa justification statistique.
En absence de données de la littérature sur la quantité de Méthotrexate, exprimée en dose
cumulative, nécessaire pour obtenir une amélioration des lésions de plus de 75% par rapport à la
situation de départ sur le score le PASI, il est impossible de calculer un effectif nécessaire.
On évalue le nombre d’inclus à N=100 sur un an, date prévue de l’analyse intermédiaire.
9.3. Degré de signification statistique prévu.
On s’assurera d’un risque d’erreur nominal de 5%. Tous les tests seront de formulation bilatérale.
9.4. Critères statistiques d'arrêt de la recherche.
Aucune analyse intermédiaire n’est prévue.
9.5. Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou non valides.
En présence de données manquantes sur un critère de jugement, on appliquera une procédure de «
last value carried forward » c'est-à-dire qu’on utilisera la dernière mesure disponible. Dans le cas où
l’on ne disposerait d’aucune mesure, une étude de sensibilité au recodage des valeurs manquantes
sera réalisée.
9.6. Gestion des modifications apportées au plan d'analyse de la stratégie initiale.
Toute modification importante du schéma d’analyse sera soumise pour approbation au comité
d’éthique comme amendement de l’étude.
9.7. Choix des personnes à inclure dans les analyses.
L’analyse étant définie en intention de traiter, tous les sujets participeront à l’analyse dans le bras
que lui a attribué le tirage au sort.
10. Droits d'accès aux données et documents source
Le cahier d'observations sera fait de feuillets permettant de réaliser en temps réel un double des
données. Le feuillet séparable sera envoyé au secrétariat de l'essai. La copie en sera gardée par le
médecin responsable du patient.
La base de données sera implémentée sur ACCESS. Elle ne sera accessible qu’aux statisticiens du
DBIM en charge du projet, et du technicien responsable de la saisie des données.
11. Contrôle et assurance de qualité
Le contrôle et l'assurance qualité seront réalisés par un assistant de recherche clinique engagé
spécifiquement pour cet essai.
La recherche sera encadrée selon les procédures opératoires standard (SOP) du promoteur.
Le déroulement de la recherche dans les centres investigateurs et la prise en charge des sujets seront
réalisés conformément à la déclaration d’Helsinki et aux Bonnes Pratiques Cliniques.
Les représentants du promoteur effectueront des visites des centres investigateurs au rythme
correspondant au schéma de suivi des patients dans le protocole, aux inclusions dans les différents
centres et au niveau de risque qui a été attribué au protocole.
D’abord, avant inclusions, pour une ouverture de chaque centre avec mise en place du protocole et
prise de connaissance avec les investigateurs.
Lors des visites suivantes, les cahiers d'observation seront revus au fur et à mesure de l'état
d'avancement de la recherche par les ARCs représentant le promoteur qui en contrôleront le bon
remplissage et assureront la validation des données. L'investigateur principal de chaque centre et les
p 23/33
autres investigateurs qui incluent ou suivent des sujets participant à la recherche acceptent de
recevoir des représentants du promoteur nommés par l’AP-HP à intervalles réguliers.
Lors de ces visites sur site et en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques, les éléments suivants
seront revus :
- respect du protocole de la recherche et des procédures qui y sont définies,
- examen des documents source et confrontation avec les données reportées dans le cahier
d’observation,
- assurance de qualité des données recueillies dans le cahier d'observation : exactitude, données
manquantes, cohérence des données, selon les règles édictées par les procédures.
12. Considérations éthiques
12.1 Rôle du promoteur
Il est défini par la loi 2004-806 du 9 août 2004. Dans cette recherche, l'AP-HP sera le promoteur en
France et la Délégation Régionale à la Recherche Clinique qui en assure les missions réglementaires
aura un rôle décisionnel.
12.2 Soumission du protocole au CCPPRB
En accord avec l'article L.1123-6 du Code de la Santé, le protocole de recherche sera soumis à un
Comité consultatif de Protection des Personnes en Recherche Biomédicale de l’Ile de France, après
accord du promoteur (avec l’attestation d’assurance et la quittance de droit fixe). L'avis de ce comité
sera notifié dans le formulaire adressé à l’autorité compétente par le promoteur avant le démarrage
de la recherche.
12.3 Déclaration CNIL
La loi prévoit que la déclaration doit avoir été faite avant le début effectif de la recherche.
Une déclaration à la CNIL sera déposée, en relation avec le responsable du fichier informatique, lors
de sa déclaration annuelle simplifiée si la recherche fait l’objet d’un contrôle qualité des données par
un ARC et entre dans le champ d’application de la procédure simplifiée CNIL.
12.4 Documentations de la recherche
Avant de démarrer la recherche, l'investigateur coordonnateur fournira au représentant du promoteur
de la recherche une copie de son curriculum vitæ personnel daté et signé et comportant son numéro
d’inscription à l’Ordre des Médecins, de même que tous les investigateurs.
La version du protocole acceptée avant soumission avec ses annexes sera signée conjointement par
l’investigateur coordonnateur et le représentant du promoteur. Le cas échéant, le responsable
scientifique sera également signataire.
Lors de chaque nouvelle version du protocole, rendue nécessaire par des amendements et/ou
demandes des autorités, un nouveau numéro et la date seront attribués et les mêmes signatures
recueillies.
Chaque investigateur s'engagera à respecter les obligations de la loi et à mener la recherche selon les
B.P.C. et en respectant les termes de la déclaration d'Helsinki. Pour ce faire, un exemplaire daté et
signé de l’engagement scientifique par chaque investigateur de chaque service clinique participant
d’un centre sera remis au promoteur.
13. Traitement des données et conservation des documents et des données
relatives à la recherche.
13.1 Transcription des données dans le cahier d’observation
Toutes les informations requises par le protocole doivent être fournies dans le cahier d’observation et
p 24/33
une explication donnée par l’investigateur pour chaque donnée manquante.
Les données devront être transférées dans les cahiers d'observation au fur et à mesure qu'elles sont
obtenues qu'il s'agisse de données cliniques ou para-cliniques Les données devront être copiées de
façon nette et lisible à l'encre noire dans ces cahiers (ceci afin de faciliter la duplication et la saisie
informatique). Un duplicata des données enregistrées sera envoyée en temps réel au secrétariat de
l’essai (ARC) ce qui permettra un contrôle de qualité en temps réel.
Les données erronées dépistées sur les cahiers d'observation seront clairement barrées et les
nouvelles données seront copiées sur le cahier avec les initiales et la date par le membre de l'équipe
de l'investigateur qui aura fait la correction.
L'anonymat des sujets sera assuré par la mention au maximum des 3 premières lettres du nom et des
2 premières lettres du prénom du sujet sur tous les documents nécessaires à la recherche, ou par
effacement par les moyens appropriés (blanc correcteur…) des données nominatives sur les copies
des documents source, destinés à la documentation de la recherche.
Les données informatisées sur un fichier seront déclarées à la CNIL selon la procédure adaptée au
cas.
13.2 Amendements au protocole de la recherche
La DRRC doit être informée de tout projet de modification du protocole par l’investigateur
coordonnateur. Les modifications devront être qualifiées en substantielles ou non.
Tout amendement au protocole de la recherche, devra être notifié au CCPPRB s'il entraîne des
modifications substantielles, c'est-à-dire si les modifications prévues sont susceptibles, d'une
manière ou d'une autre, de modifier les garanties apportées aux personnes qui se prêtent à la
recherche biomédicale (modification d’un critère d’inclusion, prolongation d’une durée d’inclusion,
participation de nouveaux investigateurs..…).
13.3 Extension de la recherche
Toute extension de la recherche (modification profonde du schéma thérapeutique ou des populations
incluses, prolongation des traitements et ou des actes thérapeutiques non prévus initialement dans le
protocole) devra être considérée comme une nouvelle recherche.
13.4 Archivage
Les documents d’une recherche entrant dans le cadre de la loi sur les recherches biomédicales
doivent être archivés par l’investigateur pendant une durée de 15 ans après la fin de la recherche.
Cet archivage indexé comporte :
•
les versions successives du protocole (identifiées par le n° de version et la date de la version),
•
chez l’investigateur coordonnateur : le dossier et courriers de correspondance avec le
CCPPRB (y compris les amendements),
•
les courriers de correspondance avec le promoteur,
•
les consentements signés des sujets sous pli cacheté (dans le cas de sujets mineurs signés par
les titulaires de l’autorité parentale) avec la liste ou registre d’inclusion en correspondance,
•
le cahier d’observation complété et validé de chaque sujet inclus,
•
toutes les annexes spécifiques à l’étude,
•
le rapport final de l’étude provenant de l’analyse statistique et du contrôle qualité de l’étude
(double transmis au promoteur).
La base de données ayant donné lieu à l’analyse statistique doit aussi faire l’objet d’archivage par le
responsable de l’analyse (support papier ou informatique).
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14. Financement et assurance
Le financement sera assuré en fonction du budget obtenu. (cf. document général).
L'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris est le promoteur de cette recherche en France. En accord
avec la loi sur les recherches biomédicales, elle a pris une assurance auprès de la compagnie
GERLING KONZERN pour toute la durée de la recherche, garantissant sa propre responsabilité
civile ainsi que celle de tout intervenant (médecin ou personnel impliqué dans la réalisation de la
recherche) (loi n°2004-806, Art L.1121-10 du CSP).
L'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris se réserve le droit d'interrompre la recherche à tout
moment pour des raisons médicales ou administratives; dans cette éventualité, une notification sera
fournie à l'investigateur.
15. Règles relatives à la publication
La publication sera soumise à tous les participants avant envoi. Elle se fera sous le nom du club
français du psoriasis avec le nom du responsable scientifique et le nom de l'expert méthodologiste. Si
certains participants contribuent beaucoup plus que d'autres au recrutement des patients il pourra être
discuté de mettre leur nom sur la publication.
p 26/33
Annexe - Note d’information pour les patients
Note d’information « adulte » _ 14fe07
Recherche P………………. Version n°…… du ……./……../…………..
Note d’information pour les patients participants à
l’étude de l’efficacité et de la tolérance du Méthotrexate dans le traitement du psoriasis.
Prometteur : Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Madame, Monsieur,
Le Méthotrexate est le traitement interne de référence dans le psoriasis depuis 50 ans. Comme c’est un
médicament très ancien, il n’a pas nécessité des études qui permettent d’évaluer de façon moderne et
scientifique l’efficacité et la tolérance des médicaments. D’autre part il est prescrit différemment au nord et au
sud de l’Europe et on ne sait pas quelle est la meilleure technique de prescription.
Après discussion avec votre dermatologue, le Méthotrexate est apparu être le meilleur traitement à vous
proposer pour soigner votre psoriasis, nous vous proposons de participer à l’étude de son efficacité et de sa
tolérance.
Il vous sera prescrit, comme d’habitude, sous forme d’une injection intramusculaire ou sous cutanée une fois
par semaine, associé à la prise d’une vitamine, la Spéciafoldine, un comprimé tous les soirs sauf le jour de
l’injection.
Deux stratégies de prescription sont possibles :
Une injection à 5 mg la première semaine et si la tolérance est bonne, c'est-à-dire que vous n’avez pas de
nausée, de vomissement ou d’ulcération cutanée ou buccale et que votre numération reste normale, les
injections suivantes sont à 20 mg une fois par semaine si vous faites 65 kg ou moins, et 25 mg par semaine
si vous faites plus de 65 kg.
L’autre stratégie utilisée dans le nord de l’Europe consiste à faire une injection à 5 mg la première semaine,
puis à 7,5 mg la seconde, puis à 10 mg la troisième, puis à 12,5 mg la quatrième, puis à 15 mg la cinquième,
et ainsi de suite jusqu’à trouver la dose qui vous soulage efficacement, c'est-à-dire qui améliore de plus de 75
% votre psoriasis.
Etant donné qu’il s’agit d’une comparaison, le choix entre ces deux stratégies sera fait au hasard et votre
médecin va téléphoner au secrétariat de l’essai pour savoir quelle stratégie est choisie pour vous. Vous avez
bien sûr à tout moment et tout au long du traitement, la possibilité de demander à votre médecin de l’arrêter
et de vous proposer un autre traitement.
La sécurité du traitement est assurée grâce à une surveillance biologique qui se fait par prise de sang. Elle
est codifiée depuis plus de 30 ans et consistera, comme de coutume, à faire la veille ou l’avant-veille de votre
injection de Méthotrexate une prise de sang avec une numération formule sanguine toutes les semaines
pendant deux mois, puis tous les mois et un dosage des enzymes du foie tous les mois. Un bilan sera prescrit
par votre médecin avant traitement, pout être sûr que vous n’avez pas de contre-indication à prendre le
Méthotrexate. Il vous sera demandé et indiqué sur votre ordonnance de ne pas boire plus de deux verres de
vin par jour, de ne prendre aucun alcool fort et d’avoir une contraception fiable, et d’éviter les fortes doses
d’aspirine ou d’anti-inflammatoire et d’éviter totalement des antibiotiques sulfamidés comme le Bactrim. Le
médecin vous reverra comme d’habitude tous les mois avec les résultats de votre prise de sang pendant 6
mois, puis tous les deux mois pendant 6 autres mois. A chaque visite il remplira un questionnaire permettant
d’évaluer l’efficacité du traitement et sa tolérance et consultera le document de prise de traitement que votre
infirmière remplira à chaque injection de Méthotrexate pour noter la date et la dose.
Bien entendu, si vous continuez à être satisfait du Méthotrexate après un an de traitement, ce traitement sera
poursuivi, mais votre médecin ne remplira plus de cahier particulier. Bien entendu si le Méthotrexate ne vous
convenait pas et que vous souhaitiez changer de traitement, il existe de nombreuses autres possibilités
thérapeutiques dont votre médecin discutera avec vous.
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Cette évaluation ne modifie donc en rien l’utilisation habituelle du Méthotrexate dans le traitement du
psoriasis. Elle permet simplement d’étudier selon les règles modernes cet ancien médicament et de choisir la
meilleure technique de prescription. Le seul effort qui vous est demandé est d’arrêter tout traitement général
un mois avant le début du traitement et tout traitement local 2 semaines avant le début du traitement.
Note d'information « adulte » _14fevO7
Recherche P ............... Version n°.... du ... /..../........
Votre participation à cette recherche biomédicale n'engendrera pour vous aucun frais supplémentaire par
rapport à ceux que vous auriez dans le suivi habituel de cette maladie. Toutefois, pour pouvoir participer à
cette recherche vous devez être affilié(e) ou bénéficier d'un régime de sécurité sociale.
L'Assistance publique - hôpitaux de Paris, qui organise cette recherche biomédicale en qualité de promoteur,
a contracté une assurance conformément aux dispositions législatives, garantissant sa responsabilité civile et
celle de tout intervenant auprès de la compagnie Gerling France, dont l'adresse est 111 rue de Longchamp,
75116 Paris, par l'intermédiaire de BIOMEDIC INSURE (tel :02 97 69 19 19) courtier en assurances.
Cette recherche a reçu l'avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile-de-France
..................... le
/
/
ainsi que l'autorisation de mise en oeuvre de l'autorité compétente de santé. Il
est possible que cette recherche soit interrompue, si les circonstances le nécessitent, par le promoteur ou à
la demande de l'autorité de santé.
Dans le cadre de la recherche biomédicale à laquelle l'Assistance publique - hôpitaux de Paris vous propose
de participer, un traitement de vos données personnelles va être mis en oeuvre pour permettre d'analyser les
résultats de la recherche au regard de l'objectif de cette dernière qui vous a été présenté.
A cette fin, les données médicales vous concernant seront transmises au promoteur de la recherche ou
aux personnes ou sociétés agissant pour son compte, en France ou à l'étranger. Ces données seront
identifiées par les trois premières lettres de votre nom. Ces données pourront également, dans des
conditions assurant leur confidentialité, être transmises aux autorités de santé françaises ou étrangères, à
d'autres entités de l'Assistance publique – hôpitaux de Paris. Conformément aux dispositions de la CNIL
(loi relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés), vous disposez d'un droit d'accès et de rectification.
Vous disposez également d'un droit d'opposition à la transmission des données couvertes par le secret
professionnel susceptibles d'être utilisées dans le cadre de cette recherche et d'être traitées.
Vous pouvez également accéder directement ou par l'intermédiaire d'un médecin de votre choix à
l'ensemble de vos données médicales en application des dispositions de l'article L. 1111-7 du code de la
santé publique. Ces droits s'exercent auprès du médecin qui vous suit dans le cadre de la recherche et qui
connaît votre identité.
Votre participation à cette recherche est libre. De plus, vous pouvez exercer à tout moment votre droit de
retrait de cette recherche.
Lorsque vous aurez lu cette note d'information et obtenu les réponses aux questions que vous vous posez
en interrogeant le médecin, il vous sera proposé, si vous en êtes d'accord, de donner votre consentement
écrit en signant le formulaire préparé à cet effet
Je soussigné……………………………, certifie avoir lu cette note d’information et avoir obtenu les
réponses à mes questions. J’accepte de participer à l’étude de l’efficacité et de la tolérance du
Méthotrexate dans le traitement du psoriasis.
Fait à Paris le ………………………………
Signature ……………………………
p 28/33
DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)
Mises en garde :
Ne pas administrer d'acide folinique de façon concomitante.
Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affections bronchopulmonaires, en particulier dilatation des
bronches ou fibrose, il est conseillé d'évaluer la fonction respiratoire avant l'instauration du traitement. Dans tous les cas,
une radiographie pulmonaire doit être pratiquée avant de débuter le traitement par méthotrexate.
Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, peut
survenir tout au long du traitement et même à de faibles doses. Celle-ci n'est pas toujours complètement réversible.
L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et,
si nécessaire, à l'arrêt du traitement.
En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses
incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe
donc :
•
de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de l'éradiquer avant la mise en route du traitement,
•
d'assurer une surveillance régulière, la survenue d'une infection étant possible tout au long du traitement.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue
d'une stomatite sévère ou d'ulcérations digestives impose l'arrêt du traitement.
Ce médicament est tératogène.
Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (cf Grossesse/Allaitement).
Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certaines d'issue fatale), d'aplasies médullaires et une toxicité
gastro-intestinale ont été rapportées lors de l'administration concomitante de méthotrexate et d'AINS (cf Interactions).
Des cas de fibroses et de cirrhoses ont été rapportés lors de l'utilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces
complications peuvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies des tests hépatiques.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome
de malabsorption du glucose ou du galactose, ou de déficit en lactase.
Précautions d'emploi :
Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets
indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration ; les effets indésirables peuvent cependant
survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.
La plupart de ces effets sont réversibles s'ils sont détectés précocement et lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite
ou le traitement arrêté.
La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après
évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.
Une surveillance biologique régulière est nécessaire :
•
pour l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadaire pendant les 3 premiers mois, puis
mensuelle ;
•
pour l'état rénal (urée, créatinine), pour l'état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance
mensuelle.
L'attention des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de
l'administration du méthotrexate qu'elle soit fait en une prise ou fractionnée. Il existe un risque d'une toxicité
potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate de manière quotidienne.
Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du
méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique.
Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être instauré.
Une carence préexistante en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.
Toxicité gastro-intestinale :
En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être
arrêté jusqu'à complet rétablissement.
Toxicité hématologique :
Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénie ou thrombopénie) voire une
pancytopénie. Il doit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de la numération formule
sanguine.
Toxicité hépatique :
Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, et une fibrose, voire une cirrhose lors de
son utilisation prolongée (généralement >= 2 ans). La cirrhose s'observe plus volontiers dans le psoriasis que
dans la polyarthrite rhumatoïde.
Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumulée totale de méthotrexate (en règle générale
> 1,5 g), la prise d'alcool, l'obésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type B ou C pourrait
également potentialiser ce risque (à rechercher de principe avant de débuter le traitement).
Bien que la cirrhose puisse se développer en l'absence de perturbation des tests hépatiques, la persistance
d'anomalies des test hépatiques (transaminases notamment) ou l'apparition d'une hypo-albuminémie (< 33g/l)
doit remettre en question la poursuite du traitement par le méthotrexate. La décision devra prendre en compte le
rapport bénéfice/risque individuel, en s'aidant si nécessaire d'une ponction-biopsie du foie (PBF).
Une augmentation ponctuelle des transaminases supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale est
fréquente et justifie une adaptation posologique.
p 29/33
États infectieux et immunologiques :
Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours. Le MTX est contreindiqué dans les syndromes d'immunodéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, le rapport
bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évalué avant l'administration.
Vaccination :
La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée, voire contre indiquée (fièvre jaune). Des
cas de disséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés.
Infection :
Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent
survenir. L'éventualité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant des
symptômes pulmonaires.
Toxicité pulmonaire :
Des signes pulmonaires tels qu'une toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée,
une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant
le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une affection potentiellement dangereuse nécessitant une
hospitalisation. Ce type de symptomatologie doit faire l'objet d'investigations appropriées et si nécessaire d'une
interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une pathologie
infectieuse pulmonaire doit être éliminée.
Toxicité cutanée :
Des réactions cutanées sévères dont certaines d'issue fatale ont été rapportées dans les jours ayant suivis
l'administration du méthotrexate.
Surveillance clinique et biologique :
Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillés afin de détecter rapidement l'apparition
d'effets indésirables.
Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent être effectués : numération formule sanguine
et plaquettaire, dosage des enzymes hépatiques, évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.
Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raison de la néphrotoxicité potentielle du
méthotrexate et de la nécessité d'ajuster la posologie, voire d'arrêter le traitement par méthotrexate, en cas de la
dégradation de la fonction rénale, qu'elle soit liée ou non au méthotrexate.
Utilisation gériatrique :
Chez les personnes âgées, du fait de l'altération potentielle des fonctions hépatique et rénale et de la baisse des
réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être
étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.
DC INTERACTIONS (début page)
Interactions médicamenteuses :
Communes à tous les cytotoxiques :
Contre-indiquées :
•
Vaccin anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Déconseillées :
•
Vaccins vivants atténués (sauf anti-amarile) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin
inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
•
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de
l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de
perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la
fosphénytoïne.
A prendre en compte :
•
Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
•
Tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de pseudolymphomes, particulièrement avec les
globulines antilymphocytaires.
Spécifiques au méthotrexate :
Contre-indiquées :
•
Probénécide : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Inhibition de la sécrétion tubulaire
rénale du méthotrexate par le probénécide.
•
Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale
p 30/33
ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
•
Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : méthotrexate utilisés à
des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du
méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
•
Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y
compris locales) : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la
clairance rénale du méthotrexate).
Déconseillées :
•
Kétoprofène : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité,
notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les antiinflammatoires en général). Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début du traitement
par le kétoprofène et la prise de méthotrexate.
•
Autres AINS : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité,
notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les antiinflammatoires en général).
•
Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate (inhibition de la sécrétion
tubulaire rénale par les pénicillines).
Nécessitant des précautions d'emploi :
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle
association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contrastes iodés, les aminosides, les
organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus
(aciclovir, adefovir, amidotrizoïque [acide], amikacine, carboplatine, ciclosporine, cidofovir, cisplatine, clodronique [acide],
dibékacine, ganciclovir, gentamicine, ifosfamide, iobitridol, iodixanol, iohexol, ioméprol, iopamidol, iopentol, iopromide,
ioversol, ioxaglique [acide], ioxitalamique [acide], ispamicine, kanamycine, nétilmicine, oxaliplatine, pentamidine,
spectinomycine, streptomycine, tenofovir disoproxil, tobramycine, valaciclovir, valganciclovir).
•
Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des
concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et
après son arrêt.
•
AINS (autres que kétoprofène) : méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine : augmentation de
la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par
les anti-inflammatoires en général). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de
l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet
âgé.
•
Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la
créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments. Dosage des concentrations
sanguines de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et
après son arrêt.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page)
Grossesse :
Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène.
En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits.
Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.
Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement
chez les femmes et 5 mois chez les hommes.
Allaitement :
L'allaitement est contre-indiqué en raison du passage du méthotrexate dans le lait maternel.
DC CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
Certains effets mentionnés dans la rubrique « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter
l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
DC EFFETS INDÉSIRABLES (début page)
L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence
d'administration.
Parmi les effets indésirables le plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des
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nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des
étourdissements et une diminution de la résistance aux infections, sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.
Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.
La fréquence est définie comme : très fréquent >= 1/10, fréquent >= 1/100 et < 1/10, peu fréquent >= 1/1000 et < 1/100,
rare >= 1/10 000 et < 1/1000, très rare < 1/10 000 y compris cas isolés.
Infections et infestations :
•
Fréquent : sepsis et infections communautaires.
•
Rare : infections opportunistes, certaines d'issue fatale (incluant des pneumonies, des pneumonies à
Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, zona, hépatite à Herpes simplex,
Herpes simplex disséminé, infection à cytomégalovirus).
Affections hématologique et du système lymphatique :
•
Fréquent : macrocytose.
•
Peu fréquent : neutropénie, thrombopénie.
•
Très rare : pancytopénie et/ou aplasie médullaire.
•
Fréquence indéterminée : adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles),
éosinophilie.
Affections du système immunitaire :
•
Peu fréquent : réactions anaphylactoïdes.
Affections du système nerveux :
•
Peu fréquent : céphalées.
•
Rare : troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
Affections oculaires :
•
Rare : vision floue, troubles de la vision généralement associés à des signes de neurotoxicité.
•
Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoires.
Affections cardiaques :
•
Rare : hypotension.
Affections vasculaires :
•
Rare : événements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose
cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).
•
Très rare : vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
•
Peu fréquent : pneumopathies interstitielles certaines d'issue fatale.
•
Rare : insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire.
•
Fréquence indéterminée : alvéolite.
Affections gastro-intestinales :
•
Fréquent : douleurs abdominales, nausées.
•
Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.
•
Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
•
Très rare : hématémèse.
Affections hépatobiliaires :
•
Fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.
•
Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.
•
Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
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•
Fréquent : alopécie.
•
Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson,
syndrome de Lyell, nodulose, érosion douloureuse des plaques psoriasiques, photosensibilité,
modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire.
•
Très rare : furonculose, télangiectasies.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
•
Rare : arthralgie/myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires :
•
Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.
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- APPEL D`OFFRES : Optimisation de stratégies thérapeutiques ou

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