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EFFETS SECONDAIRES DES TRAITEMENTS A VISEE
HORMONALE DU CANCER DE PROSTATE
J. HUBERT, G. FOURNIER, O. CUSSENOT, T. PIECHAUD, D. CHAUTARD,
M. PENEAU, G. CARIOU, T. FLAM, B. COCHAND-PRIOLLET.
CCAFU: Sous comité Cancer de Prostate avancé
RESUME
Comparativement, les effets secondaires des
tra itements médicaux sont plus fré quents,
parfois graves, et mé rite nt d’êtr e reconnus
précocement lors du suivi car la diminution
ou l’inte r rup tio n du tra item e nt p er me t
l’ amé lior ation ou la ré versibilité dans la
majorité des cas. Le but de ce travail est de
répertorier les effets secondaires signalés pour
les thérapeutiques les plus habituelles utilisées
dans le traitement du c ancer de la prostate
métasta tique, e n sa chant que c eux-c i sont
d’ in cid en ce va ria ble , a ne c dotiqu e p our
certains ou fréquents pour d’autres.
Le s e ff et s sec ondaire s de s tr aite ments
hor mo naux du canc er de prostat e sont
rares, non prévisibles, var iables se lon les
patients e t le type de traitement, souvent
réversibles mais parfois gravissimes.
Ce travaille collige les e ffets secondaires
s ig nalé s dans la litt ér at ure pour les
traitements les plus habituels (effets liés à
l’ac tion thér apeutique, effets secondaires
autres, interactions médicamenteuses), et
r é sume le ur incide nce sur le suivi des
patients.
Pour chaque type de traitement sont précisés:
MOTS-CLES
- les e ffe ts s ec on da ire s lié s à l’ a ction
thérapeutique
Pr osta tic ne opla sm, d rug the ra py,
a ntineoplastic agents, adve rse e ffec ts, drug
tolerance, androgen antagonist, gonadorelin,
c yp ro te r one a c eta te, die thy ls tilb estr ol,
estramustine.
- les effets secondaires autres
- les interactions médicamenteuses
- l’incidence sur le suivi des patients.
Les effets secondaires ont été recensés à partir
de différentes sources:
INTRODUCTION
Parmi les traitements du cancer métastatique
de prostate, la castration chirurgicale, bien que
de moins en moins utilisée, reste le “gold
standard”. Elle a des effets secondaire s qui
sont rares et mineurs (problème s locaux au
n ive au d u scro tum) , e n deh ors des e ff e t s
attendus du sevrage androgénique, communs à
tous les traitements diminuant la testostérone
circulante (impuissance, baisse de la libido).
- bibliographie, en particulier Medline
- enquête du centre de pharmacovigilance*
- dictionnaire Vidal
- Martindale, the extra pharmacopia
- Duke’s: Meyler’s side effect of drugs
- Physician’s Desk Reference
*C entr e de Phar mac ovi gil anc e de N ancy,
Dr P Trechot, Pr J Royer
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AGONISTES DE LA LH - RH
- La gynécomastie et la sensibilité mammaire
ne so nt pas r ar es (9 0) e t le s bouff ée s de
chaleur présentes dans plus de 60% des cas.
a) Molécules disponibles
La modification de l’acide aminé en position
6 a donné naissance aux agonistes de la LHRH. Selon le type d’acide aminé utilisé, de
multiples peptides synthétiques peuvent être
obtenus:
- Effets sur le testicule: il existe en général
une fibrose avec arrêt de la spermatogenèse et
de la sécrétion androgénique; leur réversibilité
est controversée, tant sur le plan expérimental
qu’en pathologie humaine (32, 47, 50).
- Busé rélin e: Bigon ist® (Ca ssenne ), une
injection sous-cutané e de 6,3 mg/2 mois;
Suprefact® (Hœc hst), 500 micro grammes
sous-cutanés 3 fois/jour ou 12 pulvérisations
nasales/jour.
c) Autres effets secondaires
* Biologiques:
En dehors des effets hormonaux, les agonistes
de la LH-RH n’on t q ue trè s pe u d’e ff e t s
biolog ique s. En p ar tic u lie r, l’ a ctivité
antithrombine III n’est pas modifiée (76), ni le
mé tab olisme d es lipop ro té ine s (pa s de
modification des LDL ni HDL) (92).
- Goséreline: Zoladex® (Zeneca Pharma), 3,6
m g/28 jo ur s, imp lan t sous- c utan é . L e u p r o r é l i n e: En antone ® (Take da ), 3,75
mg/28 jours en sous-cutané ou IM; Lucrin®
(Abbott France), 1 mg sous-cutané/jour.
Une hype rca lcém ie , non spéc ifique , pe ut
exister co mme ave c d’a utr es tra ite me nts
hormonaux.
- Triptoréline: Decapeptyl® 3,75 mg (Ipsen
Biotech), 3,75 mg/28 jours en I.M.
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
* Cliniques:
On peu t r en con tr er de s ré ac tion s au site
d’injection à type de rash, œdème ou prurit
(76), ou une irritation de la muqueuse nasale
pour les formes en pulvérisation.
* Biologiques:
- La testosté ron émie a ugme nte d e f aç on
im por tan te pe nd a nt la 1è re se ma ine d e
tra iteme nt, puis diminue à pa rtir de la 2e
semaine; les taux de castration sont obtenus
en 2 à 4 semaines.
Un certain nombre d’effets secondaires rares
ont été rapportés dans différentes études:
Os té op or ose
(8 0,
8 5). T roubles
neur olog ique s (fa ible sse, pare sthé sie de s
membres inférieurs).ou psychiques (syndrome
dépressif, parfois suicide) (26) attribués à la
privation androgénique.- développement (75)
ou aggravation d’un adénome hypophysaire
(59). - Troubles du somm eil, vertiges,. .. H TA, œd èm e de s me m bre s in fé rie ur s.Polymyosite associée à un infiltrat pulmonaire
interstitiel (19). - Troubles digestifs (diarrhée,
constipation, modification de poids, douleurs
abdominales), cuta né s (é rythème, éruption
urtica rienn e, modific atio n de pilo sité. ) Réac tion ana phyla ctique , qui est possible
comme avec toutes les protéines et peptides
(45, 73).
- La LH augmente dans les heures qui suivent
le début du traitement puis diminue après 2 à
3 jours (de même que la FSH) pour atteindre
un taux inférieur à 0,5 UI/L après 15 jours.
* Cliniques:
- Le flare-up, poussée évolutive conséquence
d e l’ aug men ta tion de la te stostér oné mie
p en da nt le dé bu t d u tra item en t, e st
relativement peu fréquent (57, 88), mais peut
ê tr e re sp onsa ble de d éc è s (26 , 88 ) ou
d ’a gg ra va tion de la sym ptom ato lo gie :
douleurs osseuses (8), insuffisa nce r énale
obstructive (49), c ompression mé dullair e,
pleurésie (83)...
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d) Interactions médicamenteuses
- La testostérone a ugmente (génér ale ment
limitée à deux fois la valeur normale) (38), de
même que l’e stradiol (re sponsa ble d’eff e t s
se condaires comme la gyné comastie) (93)
alors que la LH est légèrement augmentée ou
peu modifiée (38, 42, 56, 93).
Actue lleme nt auc une intera ction médic am ente use n’a é té ra ppo rtée (74 , 94 ). On
c on se ille simple me nt d ’é vite r les
médicaments hyperprolactinémiants, c eux-ci
diminuant les taux des réce pteurs à GnRH
dans l’hypophyse.
- En association avec un agoniste de la LH RH:
e) Incidence sur le suivi des patients
La testostérone, la DHT, l’estradiol chutent ; il
y a également diminution des taux de LH et
FSH (12, 38).
Le flare-up:
Chez les patients présentant un stade évolutif,
ou un facteur de risque faisant craindre une
évolution brutale, il est préconisé de ne pa s
d ébuter direc teme nt le tr aiteme nt p ar le s
a gonistes de la LH -RH qui p euve nt ê tre
responsables d’une flambée évolutive, mais de
le faire précéder et accompagner, au moins au
dé but du tr aite ment, pa r un autre type de
tra itement (estrogène, anti-a ndrogène non
stéroïdien, acétate de cyprotérone) (8, 14, 51,
88).
* Cliniques:
- Insuffisance érectile et baisse de la libido qui
sera ie nt moins impo rtants en c as de
monothér apie: Près de 5 0% de s patie nts
conserveraient une activité sexuelle (22, 38, 86).
- Bouffées de chaleur variables selon que le
traitement est pris en monothérapie (de 10%
(9, 30) à 50% (23)), ou en association avec
une ca stration ou un agoniste de la LH-RH
(80% (65)).
Biologie:
Surveillance de la te stostéronémie, e n cas
d’incertitude sur l’observance au traitement.
- Modification du spermogramme:
En m ono th ér a pie , on no te un e ba isse
signific ative de la spe rmatogenè se et une
hyperplasie des ce llule s de Leydig, lié e à
l’hyperstimulation (7) alors qu’en association
ave c un a goniste, le s effe ts de ce dernier
prédominent.
ANTI-ANDROGENES PURS
a) Molécules disponibles
- B i c a l u t a m i d e: Ca sode x® ( Ze ne c a
Pha rma ).Co mprimé s de 5 0 mg, per os, 3
cps/jour
- N i l u t a m i d e: Ana nd ro n® (Ca sse nn e) .
Co mprimé s de 5 0 mg, per os, 6 cps/jour
pendant 4 semaines, puis 3 cps/jour, en une ou
plusieurs prises. AMM 1986.
- Gynécomastie, appréciée de façon variable;.
Flutamide : 34 % e n monothé rapie , 9% en
association avec Gn-RH (29, 74). Nilutamide:
rares cas d’augmentation de volume du sein
en cas d’association avec Gn-RH (38). Plus de
40% e n monothéra pie (23). Bic alutamide:
50% d’ au gm en ta tion d e vo lu me o u de
sensibilité des seins (30, 96).
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
- Le syndrome d’arrê t de s a ntiandrogène s
(antiandrogen withdrawal syndrome):
* Biologiques:
Ce syndrome a été décrit dès 1993 par KELLY
et SCHER chez des patients atteints de cancer
- Flutamide: Eule xine ® (Schering-Plough).
Comprimés de 250 mg, per os, 3 cps/jour.
AMM 1986.
- En monothérapie:
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p ro statiqu e mé tasta sé e n é c ha pp em en t
hormonal (c linique et/ou biologique ), après
traitement par blocage androgénique maximal.
L’effet bénéfique, tant biologique (baisse du
PSA) que c lin ique , de l’inte rr uption du
traitement par flutamide, observé alors, a été
c on fir mé pa r d’a utr es au teu rs p our le
f lutamide , mais a ussi le bica lu ta mide e t
l’acétate de megestrol. Sur le plan biologique,
u ne ba isse du PSA de plus de 50 % e st
o bte nue c he z 15 à 50 % de s pa tien ts e t
s ’a cc om pa gn e da ns c e rta ins c as d ’un e
a mé liora tion cliniqu e p ar fois p rolo ngé e
p lusie urs mois ch ez d es pa tie n ts
symptomatiques (63).
Effets secondaires spécifiques au nilutamide:
c) Autres effets secondaires
- Effet antabuse qui peut toucher jusqu’à 20%
des patients (23, 38, 94).
- I ntolé ra nc e à la lu mièr e : trou ble s de
l’accommodation à l’obscurité et de la vision
de s c oule ur s ( 37) . L’ é volution e st
généralement favorable à l’arrêt du traitement
ou à la r éd uction d e c e lu i- ci, ou pa rf ois
malgré la poursuite du traitement: la gêne
nécessite un arrêt thérapeutique chez 1% des
patients (11).
- Pneumop athie inte rstitie lle p ulmona ire,
touchant moins de 2% des patients (38, 72,
82). Elle a été décrite entre le 10e et le 225e
jour s et e st r év er sible à l’a r rê t o u à la
diminution du traitement.
* Biologiques:
Il existe un effet favorable de l’association
anti-androgène pur et agoniste de la LH-RH
sur les lipoprotéines plasmatiques (38).
Effets secondaires spécifiques au flutamide:
- M éthé mo globiné mie (84 ) e t photose nsibilisation (62) ont été rapportées.
* Cliniques:
Plusieurs études retrouvent cependant des cas
ponctuels de complications parfois sérieuses
ou graves:
- Une diar rhé e lié e à une intolér an ce au
la ctose ( dont 210 mg sont c onte nus da ns
ch aq ue ca ps ule d e 2 50 m g) ( 99 ) se ra it
observée dans 5 à 24% des cas.
Effets secondaires communs:
d) Interactions médicamenteuses
- L’hépatotoxicité , parfois gravissime, peut
survenir jusqu’à 6 mois aprè s le dé but du
tr a ite me nt ( 18) . Elle a é té dé c rite
essentiellement pour le flutamide (2, 18, 20,
9 8) ; po ur le n ilu tam ide d es c as a ve c
a ug me nta tion d es tr a nsa mina se s on t
également été rapportés (chez 8% des patients
pendant les 3 premiers mois) (38) ainsi qu’une
possibilité d’hépatite associée à une toxicité
pulmonaire (34); un cas mortel est décrit (71),
survenu au 52e jour lors d’un traitement en
association avec du phénobarbital.
- Modification du métabolisme hépatique: le
niluta mide p eu t ré duir e le mé ta b olisme
hé patique de c er taine s substa nc es ( an tivitam ine s K, phé n ytoïne , pr opr an olol,
chlordiazé poxide, diazépam, théophylline),
dont l’élimina tion peut être retardée et le s
taux sanguins augmentés.
- Troubles digestifs assez fréquents à type de
nausées, vomisse me nts, diarrhée, semblant
diminuer au bout de quelques semaines de
traitement.
e) Incidence sur le suivi des malades
- Interaction avec la warfarine (anti-vitamines
K) possible, avec risque hémorragique accru
dé cr it po ur le f luta mide (9 4) e t pou r le
nilutamide (38).
. Syndrome d’arrêt des antiandrogènes:
Chez les patients en échappement hormonal
ma lgré u n tr aite me nt pa r bloc a ge
androgénique maximal bien suivi, un arrêt du
tra ite me nt a ntian drog én iq ue (f lu tamid e,
- Problèmes psychiques.
- Prurit, céphalées, etc...
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bica luta mide ) peut être entrepris avant de
recourir à des traitements de seconde ligne.
- Gynécomastie qui est plus rare qu’avec les
estrogènes (6 à 13% selon GOLDENBERG)
. Détection des effets secondaires:
- Pratiquement jamais de bouffées de chaleur
(68).
Un dosage des transaminases avant traitement,
puis à la 2e e t 4e semaines sont préconisés
pour dépister les sujets à risque de troubles
hépatiques avec arrêt du traitement si le taux
est égal à trois fois la limite supérieure de la
normale.
c) Autres effets secondaires
* Biologiques:
- Abse nc e de m odif ica tion d u volu me
pla sma tique (91 ), à la d iffé re n ce de s
traitements estrogéniques et donc absence de
risque de surcharge cardiaque.
En cas de symptomatologie pulmonaire chez
u n pa tie nt so us nilu ta mide, ra diogra phie
pulmonaire et éventuellement interruption de
traitement.
E n ca s d e c ya nose ,
méthémoglobinémie.
re c he rc he
- Augmentation de l’activité fibrinolytique et
de l’activité plasmatique antithrombine III
- Fr ac tion s HDL e t LDL du c ho les té r ol
diminuées; rapport HDL/LDL diminué, ce qui
peut avoir un effet défavorable, à long terme,
sur le risque cardio-vasculaire. L’incidence en
est probablement très faible (91).
de
En ca s de traitement anticoagulant associé,
su rve illanc e du te mp s de Quick . E n c as
d’intolérance à la lumière, arrêt ou diminution
des doses, essai de verres fumés. Nécessité de
pr évenir le s conducteurs de vé hicules des
p ossib le s troub le s oc ula ire s et de l’e ff e t
antabuse.
- Discrète augmentation de la prolactinémie
(jusqu’à 2 à 3 fois la valeur normale), moins
importante qu’avec les estrogènes (81)
* Cliniques:
- La toxicité hépatique est connue depuis 1986
(60). Plusieurs communications en font état
de puis: E lle v a d e mod if ica tion s de
tra nsaminases, dé crite s dès 1981, jusqu’à
l’hépatite confirmée par biopsie (28, 39, 60,
69) . Il e x iste d es hé pa tites fu lm ina nte s
mortelle s ( 4, 10, 46, 53, 69) , re ncontrée s
essentiellement chez les hommes âgés, traités
par des doses importantes (46). Le délai de
survenue est en général de 3 à 6 mois; si le
tr aite me nt est ar rêté tôt, il e xiste le plus
souvent une évolution favorable.
ACETATE DE CYPROTERONE
a) Molécule disponible
- Ac é tate d e c y pro t é ro n e : An dro c ur®
(Schering SA), comprimés de 50 mg per os, 2
à 3 cps matin et soir. AMM 1980
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
* Biologiques:
- Chu te d e la tes to stér on e p la sm atiqu e
(cependant moins marquée qu’avec le DES ou
la castration).
- Chute de la FSH et de la LH
- Effets cardio-vasculaires. Les patients traités
par acétate de cyprotérone ont une plus faible
incidence d’effets cardio-vasculaires que ceux
traités par petites doses de diéthylstilbestrol
ou médroxy-progestérone (21, 61).
* Cliniques:
- Impuissance e t baisse de la libido, eff e t s
identiques à ceux du DES (91)
- Arrê t de la spermatogenèse ave c atrophie
tubulaire, qui pourrait être réversible jusqu’à
un an après le début du traitement.
Les complications cardio-vasculaires restent
rares (44); la responsabilité du traitement est
difficile à établir compte-tenu de l’âge de la
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population dont les causes cardio-vasculaires
de décès représentent plus de 20% selon les
statistiques de l’INSERM.
d) Interactions médicamenteuses
No n signa lé es d an s le Vida l n i da ns le
MARTINDALE et le DUKES.(29, 76)
- Des phlébites ont également été décrites ;
leur origine possible est le développe ment
d’a ntic orps anti-acé tate de c yprotérone (6,
52).
e) Incidence sur le suivi des patients
Contre-indications au traitement:
- Insuffisance rénale
- Insuffisance hépatique
- Hypersensibilité a u produit, tube rculose,
diabète
- Antécédents d’affection thromboembolique
L e r isque re lative m en t fa ible d’e ff e t s
se cond aires c ar dia que s et vasc ula ires e st
a ttribué à la structure pr ogesta tive e t non
e strog én iq ue d e la molé cu le e t ex pliq ué
égale ment par l’absence de modific ation du
volume plasmatique, par l’augmentation de
l’ a nti-thr omb ine I II e t de l’ ac tivité
fibrinolytique.
Une surveillance de la fonction hépatique et la
glycémie est préconisée pendant toute la durée
du traitement.
D’a utres effets secondaires(pour lesquels la
responsabilité du produit n’est pas toujours
certaine) ont été décrits:
ESTROGENES
a) Molécules disponibles
- Modification de poids - Troubles digestifs
(nausée, diarrhée) - Asthénie, surtout entre la
2e et la 6e semaine de traitement - Troubles
re spiratoire s (35) déc rits après un mois de
tr a ite me nt ma is ch ez de s fum eu rs a ve c
amélioration à l’arrêt de la thérapeutique - Un
cas d’atrophie optique chez un homme de 80
ans, sous traitement par CPA depuis 2,5 ans
(50 mg/jour) (amélioration a prè s l’arrêt du
tra ite me nt) (58) - Ostéopor ose, ch ez des
patients traités en association par agonistes,
liée à la privation androgénique (85) - Un cas
de sclérodermie (33)
- Diéthylstilbestrol: Distilbène® (Gerda SA),
co mpr imé s à 1 m g, 3 mg /jo ur, voir e 1
mg/jour. AMM 1945.
- Fosfestrol: ST 52® (Sarge t), comprimé s à
100 mg, ampoules à 250 mg, 3 cps/jour ou 4 à
8 amp/jour IV lente. AMM 1954.
b) Eff et s se c ondair e s lié s à l’ac t ion
thérapeutique
* Biologiques:
Te stostér oné mie, ta ux de DHT e t de LH
chutent, alors que l’estradiol et la prolactine
plasma tique augmentent (81). L’ a l t é r a t i o n
hypophysaire peut persister après l’a rrêt du
traitement (97).
- Carcinogenèse hépatique:
Sur plus de 20 ans d’utilisation de l’ACP, 2
c as mondiaux de tumeur hépatique maligne
ont été rapportés. Il convient de souligner que
des centaines d’agents chimiques, métabolisés
par le foie peuvent entraîner le développement
de tumeurs hépatiques chez certains animaux
a lor s que c he z l’ho mme , le f oie sem ble
r e ma rq ua blem e nt r ésista nt au x e ff e t s
carcinogènes. Il existe de plus de fréquentes
difficultés à faire la part de ce qui revient au
traitement ou à une hépatopathie préexistante (3).
* Cliniques:
- impuissance, baisse de la libido, sensibilité
mammaire, ou gynécomastie qui peuvent être
dé finitive s, mê me si le tra ite me nt e st
interrompu (97).
- a tr ophie testic ula ir e, ave c m odif ic ation
histologique, qui e st ha bitue lle a près le s
traitements au long cours; elle est également
définitive (97).
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c) Effets secondaires autres
- c a n ce r s: p lusi eu r s c a s de c a nc e r s
hépatiques ont été dé crits, survenant a prè s
plusieurs années de traitement (13, 79, 87)
mais aussi c ancers du sein (5, 27), du rein
(67).
* Biologiques:
Les estrogènes entraînent une augmentation
du volume plasmatique (93), susceptible de
retentir sur une fonction ca rdiaque altérée.
- de fa ç o n plu s ra r e , d’ a utr e s e ff e t s
sec ondaires ont été décrits: troubles à type
d’ a lté ra tio n cu ta né e o u al tér a tio n d e s
phanères, troubles psychiques.- Les troubles
digestifs sont fréquents, à type de diarrhée,
nausées, vomissements ; il existe un risque
accru de lithiase vésiculaire , et, sur le plan
biologique, une fréquente modification des
LDH ou SGOT (74).
Ils peuvent entraîner une augmentation d’un
certain nombre de facteurs de la coagulation, une
diminution de l’activité antithrombine III, une
augmentation du fibrinogène, une diminution de
l’activité fibrinolytique (40). L’augmentation de
la synthèse protéique par le foie, parmi lesquelles
les facteurs de la coagulation, est une explication
plausible au risque accru de problème cardiovasculaire (43).
Augmentation de l’angiotensinogène (94) et
de l’agrégabilité plaquettaire (43, 74).
d) Interactions médicamente uses
Le s e s tro gè n e s a ug me n ten t le s ta ux
circulants de ciclosporine par diminution de
son élimina tion hépatique.
Au niveau des lipoprotéines, on assiste à une
d im inu tion d u LDL c hol es té ro l e t un e
augmenta tion du HDL cholestérol, avec une
f orte a ugmentation du r apport HDL /LDL
(43, 74, 93, 94), c e qui est théorique me nt
bénéfique , mais n’a probable me nt que peu
d’effet à court terme.
Les inducteurs enzymatiques ac célèrent la
dé g ra d ati on
d es
e stro gè n e s
(a n tic on vu lsiva n ts,
b a rb itur iq ue s,
griséofulvine, rifampicine, etc...).
On a pu consta te r éga leme nt des ané mies
h ém olytiqu es lié e s à un dé ve lopp em en t
d ’ an tic or p s a n ti- DE S ( 78) ou d ’a u tr es
a lté rations c omme une pancytopénie après
plus de 5 ans de traitement (17).
e) Incidence sur le suivi des patients
Les patients à risque vasculaire sont exclus
de principe de c e type de tra item ent. La
surveillance cardio-vascula ire est re nforcée
pendant les 6 premie rs mois de traitement
pendant lesquels le risque d’effet secondaire
est le plus élevé (24, 25).
* Cliniques:
- de s tro ub le s c a r dio -v a sc ula ir e s: le ur
fré que nce de surve nue a justifié les fortes
d im in utio ns de s do ses th ér ape utique s e t
l’e xclusion des patients à antécédents de ce
type. De nombreuse s complica tions ont é té
décrite s: infarctus, thrombophlébite, embolie
pu lmona ir e, acc ide nt vasc ula ire c éré bral,
HTA, OAP, infarctus mésenté rique (48, 95),
r é te ntio n hy dr iqu e e t so dé e . .. C es
c omplica tions pe uve nt surve nir de fa çon
p ré c oc e, dè s le s p re miè re s se m aine s d e
tra itement (16).
La s ur ve illa n c e b iol og iqu e c o mp or te
glycémie, cra se sanguine, bilan hépatique,
bilan lipidique.
Ce r tai ns pr o po se nt un e é c h og ra p hie
hép atique , un e xa men de s se ins, pa rf ois
problématique s’il existe une gynécomastie
(nécessité de mammographie ?).
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ESTRAMUSTINE PHOSPHATE
KETOCONAZOLE
a) Molécule disponible
a) Molécule disponible
- E stramustine p hosp hate : E s t r a c y t ®
(Pharmacia SA), cp de 140 mg. 2 gélules 2
fois/jour. AMM 1979.
- K e t o c o n a z o l e: Niz or al® (Ja nsse n) :
co mprim és d e 2 00 mg . 40 0 mg pe r os 3
fois/jour (AMM en 1982 comme antifongique
aux doses de 200 à maximum 400 mg/jour;
pas d’AMM pour le cancer de prostate).
b) Ef fe t s se c ondair es liés à l’ ac tio n
thérapeutique
b) Eff et s se c ondair e s lié s à l’ac t ion
thérapeutique
L e s e ffe ts biolo gique s e t c lin iq ue s son t
identiques à ceux du traitement estrogénique,
lié s à l’a ugm e ntatio n d e l’e stra dio l
plasmatique.
* Biologiques:
- La testostérone chute à des taux de castration
en 24 he ur es e t la LH a ugm e nte en
conséquence de la chute de testostérone (89).
Elle peut ê tre re sp onsable d’ une c ertaine
inefficacité à long terme.
c) Autres effets secondaires
ils sont fréquemment responsables d’un arrêt
du traitement (jusqu’à 40%) (66):
- Modification de la toléra nce au glucose,
né cessita nt des réé quilibrations de diabète
(74). - Digestifs, qui sont plus importants, et
g én ér ale me nt dose -dé pe nda nts ( 41, 66) :
nausées, vomissements, anorexie, diarrhée. Leucopénie. - Troubles hépatiques.
- L’ACT H a ugm e nte ( 54) . alor s qu e le s
minér alo e t gluco-cortic oïdes surrénalie ns
ch ute nt ( 55) . L e te st au Syn ac thè ne e st
négativé (pas de réponse à l’ACTH).
- L es a nd ro gè ne s sur ré na lien s ch ute nt
également (55, 89).
Au x USA, il e st c on se illé au x pa tie n ts
d’utiliser des mesures contraceptives en raison
du risque mutagène, ce rtains patients ayant
retrouvé des érections à l’arrêt des estrogènes
et l’introduction de l’estramustine phosphate...
- Enfin, il existe une inhibition de la synthèse
de la vitamine D.
* Cliniques:
- Tr ou bles de l’é re c tio n, de la lib id o e t
bouffées de chaleur.
d) Interactions médicamenteuses
L’absorption de l’estramustine phosphate est
diminué e avec le ca lcium (36). Il convient
donc d’éviter les aliments lactés. Les autres
intera ctions sont celle s des e strogène s en
général.
- Troubles liés à l’insuffisance cortisolique si
celle -c i n’est pas compensée, avec malaise,
anorexie, asthénie, etc...
Le simple arrêt du traitement ne permet pas
toujours le retour rapide à la normale (55).
e) Incidences sur le suivi des patients
c) Autres effets secondaires
Les précautions sont identiques à celles des
traitements estrogéniques.
- Insuffisance hépatique. Les manifestations
vont de modifications discrètes de la fonction
hépatique (10 à 15% des cas) à une hépatite
clinique, voire une hépatite fulminante. Ces
complications sont possibles dès les premiers
jours de traitement, même à faibles doses (54)
ma is le plus sou ve nt s urv ien ne nt a pr è s
plusieurs sema ines ou mois de traite ment.
Su rv eilla nc e d e la n umé r ation fo rm ule
sanguine.
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E lles o nt un e p ossible or ig ine im mun oallergique.
AMINOGLUTETHIMIDE
a) Molécule disponible
- Troubles digestifs: nausées, vomissements,
dia rrhée av ec une inciden ce relativeme nt
f aible , m ais p osan t par fois u n pr oblè me
majeur (21).
- A m i n o g l u t e t h i m i d e: Orimétène ® (CibaGeigy), comprimés à 250 mg. (AMM 1982
dans l’hypercorticisme et le cancer du sein;
pas d’AMM pour le cancer de prostate)
- Troubles cutanés: prurit, rash.
- HTA (1).
b) Eff et s se c ondair e s lié s à l’ac t ion
thérapeutique
d) Interactions médicamenteuses
* Biologiques:
De nombreuses interactions ont été décrites:
- Chute des gluc o e t minéralocorticoïdes et
chute des androgènes surrénaliens
- Les anti-acides, les bicarbonates et les antiH2 diminuent l’absorption du kétoconazole
(qui est soluble dans l’eau à un pH inférieur à
3 ). - Des in te rf ér enc e s ex iste nt av ec les
métabolismes de la vitamine D, de l’insuline
de la ciclosporine, de différents antibiotiques
(a mphotéricine B, rifa mpicine, isoniazide,
e tc ...),. des anti-histaminiques (astémisole,
terfénadine),.des anticoagulants.
* Cliniques:
- Diminution de la résistance au stress
c) Autres effets secondaires
* Biologiques:
- Des modifications au niveau hépatique ont
été rapportées (SGOT, phosphatases alcalines,
gamm a GT, bilirubine) (70) ainsi q u’une
augmentation du cholestérol
- Alcool: effet antabuse.
e) Incidences sur le suivi des patients
- Sur le pla n hor mon al, il n ’y a p as de
mod ific ation d e la p rola c tin e , ma is
augmentation de la TSH et diminution de la
Thyroxine - (15)
* Biologiques:
- Suivi de la te stosté ro né mie , qu i p eu t
augmenter après quelques mois.
* Cliniques:
- Bila n h ép atiqu e av an t tra item en t pu is
régulièrement au cours du suivi, avec arrêt du
traitement s’il apparaît des perturbations.
De s e ff ets se c ond air es tr ès d ive rs so nt
possibles: Troubles de la vigilance, ataxie Er uption c uta né e m orb ilif orm e, de rmite
ex fo lia nte ( 64) , pru rit - Nau sée s,
vomissements - Tr oubles héma tologiques:
leuc op én ie , ne utrop én ie , voire a pla sie Hypothyroïdie (31) - Hypotension (du fait de
l ’ e ff et su ppr es sif sur la séc r étion
d’ aldo stér on e) - T rou ble s re spir a to ire s:
alvéolite allergique (77)
* Cliniques:
- Surveillance de la tension artérielle.
- Compensation du déficit cortisolique
- Surveillance clinique et arrêt du traitement
dès qu’apparaît un effet indésirable.
d) Interactions médicamenteuses
- L’ a mino gluthe timide a cc é lèr e le
métabolisme de la dexaméthasone (on utilise
donc de pré fé ren ce , da ns les tr aite me nts
supplé tifs, l’hydr ocortison e qui n’e st pa s
affectée).
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