prédisposition génétique à l`infection
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prédisposition génétique à l`infection
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE À L’INFECTION D’après la communica0on de P-‐Y. BOCHUD et al., EBMT 2011, abstract 98 Prédisposition génétique à l’infection ! L’historique des études des infections commençait par l’étude des épidémies jusqu’à récemment la découverte de l’exome/génome des agents pathogènes • Historical reports • Individuals resist to epidemic • Tuberculosis & Leprosy • Concordance in monozygotic but not dizygotic twins • Malaria (Allison et al. BMJ 1954 & work by Hill et al.) • Geographical concordance with sickle cell disease, other red cells disorders • HIV Infection (Samson et al. Science, Dean et al. Nature, 1996) • Candidate Genes Association Studies • Innate Immunity • Adaptive Immunity • Genomewide Association Studies (GWAs) • HIV, HBV, HCV, leprosy… • Full exome/genome sequencing Prédisposition génétique à l’infection ! Présentation focalisée essentiellement sur les infections fongiques invasives (IFI) en onco-hématologie ! Lamoth et al., Medical Mycology 2010 : Des facteurs génétiques pourraient influencer la sensibilité individuelle aux IFI ! Les IFI au cours des allogreffes sont dues essentiellement à deux espèces : Aspergillus spp (53-64%) et Candida Spp (22-28 %), avec une mortalité élevée (36- 50%) Prédisposition génétique à l’infection ! La modification de l’épidémiologie des IFI est liée à : • Des facteurs liés à la procédure Disparité HLA (mismatch) RIC (augmentation de la GvH) Les nouveaux immunosuppresseurs Allogreffes T déplétées Le recours croissant à la prophylaxie antifongique • Des facteurs individuels Un polymorphisme du TLR4 (Toll Like Receptor: récepteur de l’immunité innée) Une mutation, délétion ou inactivation de ce récepteur est associé à une incidence plus élevée d’IFI L’identification d’un polymorphisme chez le donneur/receveur permettrait de prédire le risque infectieux fongique en pré-greffe Immunogénétique : Importance croissante de l’Aspergillose ! Plusieurs études confirment l’association entre le polymorphisme de la voie de transduction des TLR et le risque d’IFI Study Pa)ent Donor/Recipien Ethnicity Kesh et al, Allogeneic Misssing 2005 Asperg. Type N cases/ N controls Gene TLR1 Invasive 22/105 Sainz et al. Onco-‐hematological 2007 Caucasian Invasive 120/124 IL-‐10 Sainz et al. Onco-‐hematological 2007 Caucasian Invasive 102/124 TNFR2 Mezger et Allogeneic Caucasian al. 2008 Invasive 81/58 Invasive 83/147 G/C AA A/G Mult. Test OR (95% IC), P corr./Valid. R80T TLR1 & A/G & C/T N248S & S249P TLR6 Invasive (disc) 33/303 TLR4 Bochud et Allogeneic Donor SNPs Invasive (valid) al. 2008 Caucasian TLR4 103/263 Seo et al. Allogeneic Asian Invasive 9/105 IL-‐10 2005 Zaas et al. Allogeneic Caucasian 2008 Nucl. No/No D299G Yes/Yes A/G D299G 819 C/T 592 C/A ND No/No 1082 A/A ND No/No VNTR ND (-‐332) 11101 C/T CXCL-‐10 1642 C/G ND -‐1101 A/G Plasmi-‐ A/G nogen D472N No/No 1,22 (1,01-‐1,48), P=0,04 1,23 (1,03-‐1,47), P=0,02 6,16 (2,0-‐19), P=0,002 2,49 (1,1-‐5,4), P=0,02 0,11 (0,02-‐0,6), P=0,01 4,50 (1,62-‐12,95), P=0,001 0,43 (0,21-‐0,87), P=0,02 No/No P<0,01 Het. 3,0 (1,5-‐6,1) Hom. 5,6 No/No (1,9-‐16,5), Perspectives ! Peut-on parler de stratification du risque des IFI? ! Ces données permettront-elles une sélection des donneurs? ! Peut-on penser à une prophylaxie basée sur le risque génétique? ! TLR5, DC-SIGN ! De nouvelles études sont indispensables, incluant • Données multicentriques • Design optimal • Reproductibles • Validation biologique des différents polymorphismes associés (in vitro, ex vivo)