Clostridium difficile: clinique, physiopathologie - Infectio
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Clostridium difficile: clinique, physiopathologie - Infectio
Clostridium difficile: clinique, physiopathologie, diagnostic, traitement, prévention Frédéric Barbut et Catherine Eckert, Laboratoire Clostridium difficile associé au Centre National de Référence des bactéries Anaérobies (MR Popoff), Unité d’Hygiène et de Lutte contre les Infections nosocomiales (UHLIN) Hôpital Saint-Antoine, Paris Historique • 1893 : Observation princeps de colite pseudo-membraneuse CPM (Finley et al.) • 1935 : Description de Bacillus difficilis (flore digestive d’enfants) (Hall et O’Toole) • 1978 : Rôle de C. difficile dans les CPM (Bartlett & Larson) Clostridium difficile (1978-2003) • BGP anaérobie strict • Spore subterminale • Souches toxinogènes (pathogènes) – Toxine A = « entérotoxine » = TcdA – Toxine B = « cytotoxine » = TcdB • Souches non toxinogènes (non pathogènes) Infections à C. difficile (ICD) : CLINIQUE • 10-25% des diarrhées simples post-antibiotiques • > 95% des colites pseudomembraneuses (CPM) • 10% des diarrhées nosocomiales • Complications : – Megacôlon toxique, perforation digestive, choc septique, colectomie – Rechutes : env. 20% (Bartlett JG et al., Ann Int Med. 2006) Spectre clinique de C. difficile Population étudiée Isolement de C. difficile (%) Présence de toxine (%) Patients atteints de CPM post-antibiotiques 95-100 95-100 Patients atteints de diarrhée post-antibiotiques 15-25 10-25 <3 <1 Adultes sains Nourrissons <2ans (→ 15-20 si ATB) 5-70 5-63 Bartlett et coll., Clin. Infect. Dis., 1994 Colite pseudomembraneuse à C. difficile • Pathologie grave de début brutal - diarrhée profuse (> 7 selles /j) - fièvre (75%) - douleurs abdominales (70%) - hyperleucocytose (40%) - déshydratation - hypoalbuminémie • Présence de leucocytes fécaux = 50% • Endoscopie : pseudomembranes (colon + rectum) plaques jaunes friables (qq mm à 2 cm) • Complications mégacolon toxique – perforation- choc septique Diarrhée simple post-antibiotique à C. difficile • Diarrhée modérée à abondante survenant pendant l ’antibiothérapie où dans les 2 semaines suivant son arrêt • Absence de signes généraux • Endoscopie : muqueuse normale ou érosive sans pseudomembrane • Guérison après simple retrait de l ’ATB dans 25% des cas • Rechutes : 20% après un premier épisode 60 % après une première rechute 50% des rechutes sont des réinfections (Barbut F et al., JCM 2000) PHYSIOPATHOLOGIE Antibiotique ab s Patient NON colonisé im m un Hospitalisation Acquisition de C. difficile toxinogène en ce d’a nti co rp s de Patient colonisé it a ire Rupture de l’effet barrière Colonisation asymptomatique par C. difficile ré po ns e rps e co i n t an i-toxi ant ICD ab se n ré po n Pas de rechute ce se Rechutes 20% Johnson S et al, Clin Infect Dis 1998 Pepin J et al, CMAJ 2004 ; INSPQ, 2005 Poutanen S., CMAJ 2004, 171, 51-58 Kyne, L. et al. Lancet , 2001 357 189-193 Kyne, L., N EJM 2000, 342 , 390-397. FACTEURS DE RISQUE • Antibiotiques Frequent associated Ampicillin or Amoxycillin Cephalosporins Clindamycin Occasionally associated Tetracyclines Sulphonamides Macrolides Trimethoprim Fluoroquinolones Rarely or No Induction Aminoglycosides Metronidazole Vancomycin Tetracyclin Chloramphenical • Age > 65 ans • Hospitalisations • Facteurs modifiant la flore de barrière ou la motilité Bignardi et al., JHI, 1998 intestinale Gerding DN, CID 2004 VIRULENCE Poxton, CMI 2001 • Large clostridial toxins (LCT) +++ – – – – – Toxine A : entérotoxine, TcdA (308 kDa) Toxine B : cytotoxine, TcdB (270 kDa) Toxines protéiques Glycosylation des petites protéines Rho Polymorphisme du PaLoc : toxinotypage (24 toxinotypes ou variants toxiniques) NH2 COOH Domaine de la Glucosyl transférase tcdR tcdB 5’ 7.1 kb Domaine de translocation) tcdE tcdA 8.1 kb tcdA et tcdB cotranscrits tcdR = régulation positive Séquences répétées tcdC = répresseur de tcdD Domaine de liaison tcdC 3’ PaLoc, 19.6 kb VIRULENCE • Toxine binaire (ADP-ribosyl transferase spécifique de l’actine) - CDTa (48kDa) : sous-unité enzymatique - CDTb (99kDa) : sous-unité ligand - ADP-ribosyltransférase spécifique de l’actine - Présent chez 6 à 12% des souches toxinogènes - Effet biologique (Geric B, JID 2006): pas d’effet sur le modèle de iléocécite du hamster entérotoxicité sur l’anse ligaturée de lapin chez l’homme : pourrit potentialiser les effets cytotoxiques des toxines A et B 1380 pb 52 pb 2754 pb Carter G.P. et al., J. Bact. 2007 MECANISMES CELLULAIRES D’ACTION DES TOXINES A et B DE C. DIFFICILE 1/ Liaison à un récepteur spécifique (Galβ1-4GlcNAc pour A) 2/ Endocytose 3/ Translocation dans cytosol (?) (maturation ?) 4/ Glucosylation des protéines RHO et d’autres GTPases 5/ démantèlement des filaments d’actine Thelestham M., Current Topics in Microbiology and Immunology, 2000, 250, 85-96 Poxton IR, CMI 2001, 7, 421-27 EPIDEMIOLOGIE • À l’hôpital : 1 – 10 p. 1000 admissions – – – – • Olson MM et al, ICHE 1994 Alfa MJ et al, J Clin Microbiol 1998 0,5 – 3 p. 10 000 journées-patient type de services pression antibiotique mesures d’isolement en place sensibilisation des cliniciens à prescrire la recherche de C. difficile Nosocomiales dans >70% des cas – souvent épidémiques Svenugsson B et al, J Clin Microbiol 2003 Barbut F et al., ICHE 2007 • réanimation, maladies infectieuses, hématologie, gériatrie • favorisées par diagnostic tardif – hors épidémie : transmission de la même souche documentée dans 10-20 % • Portage asymptomatique plus fréquent que l’infection – 8 – 21% des patients acquièrent C. difficile – restent asymptomatiques dans 2/3 cas McFarland LV et al, N Engl J Med 1989 Clabots CR et al, J infect Dis 1992 TAUX D’ACQUISITION DE C. difficile Authors (year) McFarland (1989) Wards Medical Period (months) 11 Samore Med+surg+ICU 5 (1994) * 63% asymptomatic, ** 73% asymptomatic (Hurley BW, Arch Int Med 2002) N 428 496 Carriage rate (%) 7 11 Acquisition rate (%) 21* 15** IMPACT DES DIARRHEES à C. difficile • Durée de séjour : • Adulte: + 4-21 jours • Gériatrie : + 36 jours (Erickson et al., AJM 1981; McFarland et al. NEJM 1989; Dubberke et al. , ICHE 2007, Kyne CID 2002)) • Mortalité : • 0.6-1.5% pour les diarrhées simples (Olson, ICHE, 1994; Miller, ICHE 2002) • 30-50% si megacôlon ou perforation (Morris, Am J Surgery, 1990) • Grande-Bretagne, 2003 : décès par C. difficile 2 x > décès par SARM (Dyer O. BMJ 2006) • Coût : + £ 4000 (Wilcox et coll., JHI 1996, Spencer et al. JAC1998) + $ 2000-5000 (Kofsky et al.,Dis Col Rect 1991; Dubberke et al. , ICHE 2007, Kyne CID 2002)) TRANSMISSION C. difficile • Modes de transmission – Mains du personnel – Environnement ++ 50 40 30 20 • Facteurs favorisant la transmission ♦ La diarrhée (La transmission est corrélée à l’intensité de la contamination environnementale du cas) (Samore et al. Am J Med 1996) 10 0 chambre CD- ♦ La pression antibiotique ♦ La pression de colonisation (Duberke E., Arch Intern Med 2007) Ch. CD+ diarrhéique McFarland LV, NEJM 1989 PersistancedeClostridiumdifficile (souchedesérogroupeC) sur desdalles enrésinevinylique ♦ La résistance des spores ♦ La promiscuité des patients Ch. CD+ asympto Qtédebactéries/ mL 90000 80000 70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 J+1 J+2j J+3j J+4j J+1s. J+2s. J+4s. J+6s. J+8s. min Temps Barbut F., Hygiènes, 2003 Evolution récente des infections à C. difficile en Amérique du Nord (2003-2008) augmentation de l’incidence des ICD 9 X8 au Québec en 10 ans (1994-2004) 9 x3 aux Etats Unis depuis 1996 Gilca R et al, INSPQ 2005 McDonald LC et al, Emerg Infect Dis 2006 augmentation de la sévérité des ICD 9 Complications : 6% (1993) versus 18.2% (2003) 9 Mortalité à 30 j : 5% (1994) versus 13% (2003) Pépin J et al, CMAJ 2004 Evolution récente des infections à C. difficile en Amérique du Nord (2003-2008) moins bonne réponse au métronidazole 9 Plus d’échecs thérapeutiques (9.6% en 2002 vs 25.7% en 2004) 9 Plus de rechutes Metronidazole 2005 2005 2004 Musher DM et al., CID, 2005 Pepin J et al., CID, 2005 Aslam et al. Lancet Inf. Dis , 2005 2001 1996 Failure Recur 1994 1983 1982 0 les fluoroquinolones deviennent un important facteur de risque d’infections Loo V. et al., NEJM, 2005 Pepin J, CID 2005 Goorhuis A., CID, 2007 Biller P. et al,, ICHE 2006, Kazakova SV, Arch Int Med 2006 10 20 30 40 50 60 Evolution récente des infections à C. difficile en Amérique du Nord (2003-2008) • Emergence et dissémination rapide d’un clone « hypervirulent » aux USA et Canada – – – – NAP1 (PFGE) =BI (REA)= 027 (PCR-ribotyping) Prédominant aux États-Unis (50%) et au Québec (80%) Rare avant 1990 (<0.3%) Associé à des formes plus sévères d’ICD 027 Loo V. et al., NEJM, 2005 McDonald et l. NEJM 2005 Barbut F., CMI 2007 Caractéristiques du clone épidémique 027 – Toxinotype III – Gène tcdC (régulateur négatif) • délétion non spécifique de 18 pb • délétion en position 117 (codon stop) VPI 10463 CIP CIP 107932 109238 CIP 109239 0 dél -18 pb -39 pb -54 pb Hubert B. , CID 2007 Curry S., JCM, 2007 Caractéristiques du clone épidémique 027 – Hyperproducteur in vitro de toxines A et B • 3-20 x sup. aux autres souches de • Dès la phase exponentielle – Toxine binaire + • ADP ribosyl transférase spécifique de l‘actine Warny M, Lancet 2005 – Meilleure sporulation – Résistant : • Fluoroquinolones (CMI MXF ≥12 mg/l) • Érythromycine (CMI ERY > 256 mg/l) – Sensible MTZ et VA Akerlund, JCM 2008 Evolution récente des infections à C. . difficile difficileen enEurope Europe Grande Bretagne Smith et al., Eurosurv 2005, Juin 30; 10, E50630 • À certificats de décès • 1ère épidémie 2004: Stocke Mandeville hospital : 334 cas (36 DC) • Crise sanitaire relayée par les medias • Commission d’enquête Pays Bas van Steenbergen J Eurosurv. 2005,10 (7) E0507114.1 9 1ère épidémie : juillet 2005 (Hardewijk) Belgique Joseph R. , Eurosurv, 2005, 10 (10), E051020.4 9 1ère épidémie : octobre 2005 (Ypres, sud Ouest) + 72% Surveillance des ICD en France 1- C. difficile n’est pas une MDO 2- Signalement externe (février 2006) (DDASS, CCLIN) cas groupés (épidémies) cas sévères: si cas communautaire, motif d’hospitalisation Leucocytes >20 000/mm3 Passage en réanimation pour complication Chirurgie Décès Paris (Saint-Antoine), laboratoire associé CD Rouen 3- Identification du clone 027 par un réseau de 5 Nancy labos experts et d’un labo associé au CNR (juin 2006) Caractérisation des souches isolées de cas signalés Nice http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/anaer/anaer-activites.html Toulouse Montpellier 1ère épidémie à C. difficile 027 en France, Mars 2006 1er cas groupés d’infections à C. difficile 027, Nord (26 Mars 2006) Jan- Mai 2006 : 1ère épidémie (Valencienne) 9 41 cas (gériatrie, SSR) 9 age moy. : 83 ans 9 16/22 souches sont 027 9 14 décès (non attribuable à C. difficile) M Tachon1, C Cattoen1, K Blanckaert2, I Poujol3, A Carbonne2, F Barbut4, JC Petit4, B Coignard3, Eurosurv may 2006, 11 (5) E060504.1 Episodes d’ICD, Nord – Pas de Calais, Avril 2006 (n=1) Belgique 1 Lille Lens ES A 01/2006 – 04/2006 33 cas 20 km Légende souches 027 isolées souches non 027 isolées souches non typées Pour chaque épisode : • Type d’établissement & identifiant • ES = établissement de santé • MR = maison de retraite • EHPAD = Etablissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes • Période de survenue des cas • Nombre total de cas Données de l’ InVS / CClin Nord / Hôpital Saint-Antoine Episodes d’ICD, Nord – Pas de Calais, Juin 2006 (n=6) UK Belgique ES F 05/2006 1 cas 3 ES E 04/2006 – 05/2006 7 cas Lille Lens ES D 11/2005 – 03/2006 6 cas ES C 01/2006 – 06/2006 66 cas 20 km Légende souches 027 isolées souches non 027 isolées souches non typées Pour chaque épisode : • Type d’établissement & identifiant • ES = établissement de santé • MR = maison de retraite • EHPAD = Etablissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes • Période de survenue des cas • Nombre total de cas Données de l’ InVS / CClin Nord / Hôpital Saint-Antoine ES A 01/2006 – 05/2006 41 cas ES B 05/2006 1 cas Episodes d’ICD, Nord – Pas de Calais, Août 2006 (n=15) UK Belgique ES F 05/2006 1 cas ES E 04/2006 – 05/2006 7 cas 9 ES M 06/2006 – 07/2006 3 cas EHPAD K 04/2006 – 07/2006 5 cas ES J 06/2006 2 cas Lens ES I 03/2006 – 08/2006 23 cas ES B 05/2006 1 cas ES A 01/2006 – 05/2006 41 cas MR O Pour chaque épisode : 06/2006 1 cas • Type d’établissement & identifiant • ES = établissement de santé • MR = maison de retraite • EHPAD = Etablissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes • Période de survenue des cas • Nombre total de cas souches 027 isolées souches non 027 isolées souches non typées ES N 06/2006 – 07/2006 5 cas ES D 11/2005 – 03/2006 6 cas ES C 01/2006 – 08/2006 93 cas 20 km Légende Lille ES L 05/2006 – 07/2006 10 cas Données de l’ InVS / CClin Nord / Hôpital Saint-Antoine ES H 05/2006 – 06/2006 13 cas ES G 05/2006 3 cas Episodes d’ICD, Nord – Pas de Calais, Décembre 2006 (n=37) ES AE 10/06 1 cas ES F 05/06 1 cas ES W 09/06 1 cas 27 ES E 04/06 – 10/06 8 cas ES AH 10/06 1 cas 20 km Légende souches 027 isolées souches non 027 isolées souches non typées ES AJ 11/06 1 cas ES M 06/06 – 10/06 9 cas ES AI 11/06 2 cas ES X 09/06 MR Z 5 cas 09/06 4 cas ES L 05/06 – 10/06 25 cas ES V 09/06 1 cas ES AB 08/06 – 09/06 3 cas ES P EHPAD K 08/06 – 09/06 ES AD 04/06 – 10/06 7 cas 10/06 8 cas ES J 1 cas ES Q 06/06 ES N 08/06 – 11/06 ES D 2 cas ES T 06/06 – 11/06 39 cas 11/05 – 03/06 09/06 21 cas Lens 6 cas 1 cas ES R ES I 09/06 – 11/06 ES B 03/06 – 09/06 ES AK 5 cas 08/06 – 09/06 31 cas 11/06 ES C 6 cas ES AG 1 cas ES A 01/06 – 11/06 09/06 01/06 – 11/06 118 cas 1 cas 78 cas ES H MR O ES S 05/06 – 11/06 06/06 ES Y 09/06 – 10/06 25 cas ES AF 1 cas 09/06 7 cas ES AC ES AA ES U 09/06 – 10/06 1 cas 09/06 – 10/06 09/06 ES G 2 cas 09/06-11/06 2 cas 3 cas 04/06 – 09/06 2 cas 6 cas Pour chaque épisode : • Type d’établissement & identifiant • ES = établissement de santé • MR = maison de retraite • EHPAD = Etablissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes • Période de survenue des cas • Nombre total de cas Données de l’ InVS / CClin Nord / Hôpital Saint-Antoine Infections à C. difficile, par type de cas et semaine de diagnostic, Nord-Pas de Calais, janvier 2006 à avril 2007 2nde alerte 1ère alerte Source: InVS/Raisin, C. difficile reference laboratories, 4/04/2007 Episodes d’infection à C. difficile, par type de souche, France, janvier 2006 à avril 2007 • Nord de la France – – – – • Ailleurs – – – – Source: InVS, Raisin, Avril 2007 46 ES 530 cas 410 souches 266 (65%) 027+ 118 ES 347 cas 161 souches 11 (7%) 027+ Evolution des souches épidémiques 027 (S1) 2ème semestre 2006, 347 souches ¾ entre S1 et S4 ¾ Paris, Nice, Rouen (S2) 1er semestre 2007, 389 souches (S3) 2ème semestre 2007, 208 souches (S4) 1er semestre 2008, 60 306 souches 53,6 50 % 40 20 10 V% 26 30 8,6 11,6 18,3 14,4 20,9 16,3 S3 S4 027% 0 S1 S2 p<0.01 ¾ Emergence des souches de toxinotype V ¾ Diminution du clone épidémique 027 Eckert C. et al., 2008 Situation en Europe , Juillet 2008 (Kuijper E., Eurosurveillance 2008, volume 13, July 2008) 16 pays touchés par le 027 DIAGNOSTIC DES INFECTIONS A C. DIFFICILE • Diagnostic endoscopique • Diagnostic bactériologique Æculture Ætoxines DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE • Indications - Diarrhée nosocomiale (règle des « 3 jours ») - Diarrhée fébrile post ATB s’accompagnant de fièvre ou ne cédant pas dans les 24 h suivant l’arrêt de l’antibiotique • Prélèvement de selles - ne tester que les selles diarrhéiques =selles prenant la forme du pot - 1 seule coproculture - éviter les écouvillons rectaux et les biopsies (moins sensible pour les toxines) - conservation à 4°C (Freeman & Wilcox, 2003) Examen direct : peu spécifique - Leucocytes fécaux or lactoferrin : 30-50% (Miller, et al., 1994) - Faible sensibilité et spécificité DIAGNOSTIC BACTERIOLOGIQUE STOOLS C. difficile Culture in vitro toxin detection on isolate Toxigenic culture TOXINS GDH Cytotoxicity assay Microwell -type EIA Molecular biology RT-PCR Membrane -type METHODES DE DIAGNOSTIC Méthodes Détection Endoscopie Fausses membranes Spécifique Long, invasif Faible VPN Effet cytopath. Toxine B Gold Standard Sensibilité +++ Long (48h) Neutralisation ECP Infrastructure Sensibilité+ (80%) Coût +++ EIA Toxine A et / ou B EIA Antigène (GDH) Culture toxigénique Germe Avantages Rapide++ (<3h) Simple Spécifique Inconvénients Rapide +++ Peu spécifique Tests unitaires Coût++ Sensible: VPN>99% Gold standard Etudes épidémiologiques Long (>48 h) Porteur asymptom. (Lalande V. , Barbut F, RFL 2005) Recommandations (Crobach M. et al., in preparation) • Le test de cytotoxicité et la culture toxigénique sont considérés comme des «gold standard» • Si des tests EIA sont utilisés , ils doivent détecter les toxines A et B • Pas de différence significative entre les tests ELISA classiques et les tests rapides immunochromatographiques • Les tests EIA détectant les toxines sont peu sensibles • Les tests EIA détectant la GDH sont peu spécifiques • Des algorithmes en 2-temps sont proposés – GDH : 1st étape – EIA, CTA : 2nd ligne pour confirmer un résultat positif – Place de la RT-PCR ? JCM, 2006 Pre-evaluation : Î NPV : 99.7% 2-step algorithm 6 mo. prospective study 5,887 specimens Saving of $143 000 SENSIBILITE DE C. difficile AUX ANTIBIOTIQUES SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUX ANTIBIOTIQUES • Antibiogramme non réalisé en routine - Problème de standardisation des méthodologies Méthode des disques non adaptée aux anaérobies (MTZ) - Bonne réponse des infections à C. difficile aux traitements par métronidazole ou vancomycine • Peu de données sur les résistances - en terme de fréquence - en terme de déterminants et de supports génétiques • Résultats et méthodologies hétérogènes Concentrations critiques variables ; CLSI, EUCAST, CA-SFM SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUX ANTIBIOTIQUES • Habituellement sensible : amoxicilline, pipéracilline, imipénème • Résistance naturelle : céphalosporines, céfamycines, quinolones • Résistances acquises décrites : FQ, érythromycine, cyclines, chloramphénicol, rifampicine SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUX ANTIBIOTIQUES (Barbut F., CMI 2007) Antimicrobial agents MIC (mg/l) Range Geometric mean 50% 90% R (%) Vancomycin 0.25-2 0.55 0.50 0.75 0 Metronidazole 0.023-0.50 0.087 0.064 0.125 0 Erythromycin 0.047-≥256 100.2 1 256 43.8 Clindamycin 0.016-≥256 78.8 3 256 46.1 Tetracycline 0.023-≥32 2.06 0.032 6 9.2 Moxifloxacin 0.032-32 8.25 0.5 32 37.2 - Resistance to MXF was more frequent in patients previously treated by FQ (58.7% vs 31.4%, p< 0.001) DETERMINANTS ET SUPPORTS GENETIQUES • Erythromycine chromosomique, transférable gène ermZ (classe B) (méthylase) 2 copies du gène transposon chromosomique Tn5398 (site spécifique) • Tétracycline gène tetM – transposon conjugatif Tn5397 proche de Tn916 de Enterococcus faecalis • Chloramphénicol chromosomique, non transférable gene catD (chloramphenicol acétyl transférase) homologue de catP (C. perfringens) transposon Tn4451 (2 copies) • Fluoroquinolones : Mutation dans GyrA et GyrB (absence de ParC) RESISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES UTILISES EN THERAPEUTIQUE • Glycopeptides 1991 : description de 3 souches R (non confirmé, méthodologie ??) 1998 (ICAAC) : 13/469 souches toxinogènes CMI 8-16 mg/l • Métronidazole Echecs cliniques décrits mais sans documentation microbiologique 1997 : 20 souches équines R 1998 (ICAAC) : 41/469 souches toxinogènes CMI > 32 mg/l 1999 (Barbut) : 5 souches non toxinogènes (D) CMI 8-32 mg/l RESISTANCE DE C. difficile au MTZ et à la VA (Pelaez T, AAC, 2002, 46, 1647-50) • Etude retrospective espagnole (1993-2000) • Détermination des CMI selon le NCCLS • Incidence CDAD : – 2.1/1000 admissions (1993) – 8.9/1000 admissions (2000) • n= 415 souches • Fréquence de résistance au MTZ (CMI >16 mg/l): 6.3% • Fréquence de souches de sensibilité diminuée à la VA (CMI < 4 mg/l): 3.1% (« hétéroresistance ») TRAITEMENT DES INFECTIONS À C. DIFFICILE • Si possible, retrait de l’antibiotique responsable : guérison en 2-3 jours (25%) • Traitement symptomatique : réhydratation • Si impossible ou persistance des symptômes – métronidazole (1 g/j) en 1ère intention – ou vancomycine (0,5 – 2 g/j) – per os 10 jours – efficacité clinique comparable (guérison ou rechutes) • Traitement des formes compliquées – réanimation (support des fonctions vitales), chirurgie • Traitement des porteurs asymptomatiques non recommandé car inefficace +++ • Pas de contrôle microbiologique de l’efficacité du traitement +++ TRAITEMENT DES INFECTIONS à C. difficile Etudes prospectives randomisées en double aveugle AUTEUR TRAITEMENT (pendant 10j) Teasley (1983) VA 500 mg 4x/j MTZ 250 mg 4x/j 51 39 100 95 12 5 Fekety (1989) VA 500 mg 4x/j VA 125 mg 4x/j 24 22 100 100 21 18 DeLalla (1992) VA 500 mg 4x/j TEI 100 mg 2x/j 20 26 100 96,2 20 7,7 Teasley DG, Lancet 1983, 2, 226-28 DeLalla F, AAC 1992, 36, 2192-96 Fekety F, Am J Med 1989, 86, 15-19 PATIENTS GUERISON RECHUTE (n) (%) (%) TRAITEMENT DES INFECTIONS à C. difficile Molécule MTZ VA Posologie 250 mg 4x/j 10j (500 mg 3X/j) 125 mg 4x/j 10j Indications Commentaires 1ère ligne Effets secondaires diarrhée simple N, V, neuropathie colite peu sévère 3% de souches de sensib. interméd/. Colite sévère Intolérance MTZ Echec MTZ Prix élevé Risque d ’ERV Absence de souche R Pas d’absorption dig. Avis du HCSP du 20 juin 2008 Traitement de 42 jours comme suit Vancomycine 125 mg po 4x/j x 7 jours 125 mg po 2x/j x 7 jours Avis du HCSP du 20 juin 2008 125 mg po 1x/j x 7 jours 125 mg po tous les 2 jours x 7 jours 125 mg po tous les 3 jours x 14 jours Autres options possibles avec efficacité controversée Va + Rifampicine x 10 jours Va ou MTZ x 10 jours + S. boulardii (Ultra-Levure) x 30 jours Avis du HCSP du 20 juin 2008 Va ou MTZ x 10 jours +/- Immunoglobulines polyvalentes PRÉVENTION (Avis du HCSP du 20 juin 2008) • Prévention des ICD – prévention primaire = prescription antibiotique raisonnée – réduction de prescription de certains antibiotiques corrélée à la réduction de l’incidence des ICD • Prévention de la transmission croisée – diagnostic rapide des ICD – isolement géographique / cohorting (levée 48-72h après fin des symptômes) – précautions « contact » – renforcement du port de gants – renforcement de l’hygiène des mains • inefficacité des produits hydro-alcooliques • seule l’action mécanique du lavage est efficace – entretien des locaux (hypochlorite de sodium à 0,5% de chlore actif) Dubberke ER, ICHE 2008, 29, S81-92. Voberg R. Clin Microbiol Infect. 2008 May;14 Suppl 5:2-20 C. difficile INFECTION AND ANTIBIOTIC PRESSURE (Thomas C., CID 2002, 35, 1457) 1998 : 2.09/1000 discharge 1999 : 0.87/1000 (p<0.0001) L’impact de l’optimisation antibiotique est plus important que les précautions « contact » (Valiquette L, CID 2007, 45, S112-121) • • • Comparaison de séries temporelles Période épidémique 027 -20% consommation ATB et -60% ICD nosocomiale Etudes expérimentales de l’activité des savons sur les mains contaminées par C. difficile (Barbut F. et coll., Hygiènes, 2003, 5, 449-55) Contamination expérimentale des mains de 14 volontaires Contamination initiale : 4.2 à 4.8 log10 UFC/ml Méthode du jus de gants log 1 min 0 1 2 3 Betadine scrub® P<0.01 30 sec savon doux 1 min Hibiscrub® 30 sec Sterillium® P=0.36 P<0.01 0 90% 1 99% 2 99,9% 3 CDAD outbreaks and alcohol-based products Are alcohol-based products contributing to increased C. diff?... Probably not… Boyce JM et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:479-483 C. difficile et ENVIRONNEMENT • L ’utilisation de l ’hypochlorite de sodium 1/10 diminue l ’incidence des ILCD dans les services à haute endémicité (Mayhall, Clin Infect Dis, 2000) Etude « avant-après » (période de 9 mois) dans 3 unités (incidences pour 1000 patients-jours) Période 1 Greffés de moelle USI neurochirur. Médecine générale 8.6 3.0 1.3 Période 2 3.3 2.7 1.5 Période 3 8.1 - Comparaison Javel 0.5% - Peroxyde d’hydrogène (Menuet D, Verachten M., Girou E., Barbut F., ICHE 2009 sous presse) • Etude bicentrique in situ de type avant-après: % prélèvem ents positifs • Bras J : 388 (16 chambres) • Bras S : 360 (15 chambres) 25% 24% p = 0,002 p < 0,0001 Avant 19% 20% Après 15% 12% 10% 5% 2% 0% Javel Stérinis – Réduction de la contamination significative dans les 2 bras : Î Diminution relative de la contamination : J = 50% ; S = 91% CONCLUSIONS C. difficile est fréquemment responsable de diarrhée nosocomiale chez l'adulte Sa recherche devrait être systématique chez tout patient présentant une diarrhée au cours de l'hospitalisation Son diagnostic est maintenant facile Le traitement doit s'associer à un strict respect des mesures d'hygiène CONCLUSION C. difficile 027 a diffusé en Europe En France, il touche essentiellement le Nord : ; Les épidémies ont été contrôlées ; Les épidémies ont eu un impact majeur sur les hôpitaux - Épuisement des équipes (pression des politiques, des familles, des media ) - Diminution d’activité - Surcoût (10 000 euros /cas) La surveillance ciblée s’est avérée utile pour dépister et suivre l’épidémie ; Absence de données d’incidence ; Surveillance nationale prévue en 2009 Promouvoir la culture de selles pour expertise des souches Mettre en place des mesures de prévention & de contrôle ; bon usage des antibiotiques +++ De nouvelles préoccupations… Emergence des ICD dans des populations à faible risque - Cas sévères communautaires (femmes peri partum) - Patients jeunes sains - 24% sans ATCD ATB ! C. difficile et pathologie animale Keel K, JCM 2007, 45, 1963-64 9 Diarrhées et colites du veau, porc, porcelets, cheval… 9 Recouvrement des souches animales et humaines (y compris 027) 9 Transmission animal-homme documentée C. difficile et risque alimentaire Rodrigues-Palacios, EID 2007, 13, 485-87 9 10-40% des lots de viandes destinées à la consommation humaine (beauf, veau, porc dinde) contaminées Remerciements • • • Institut de Veille Sanitaire (Saint-Maurice) B. Coignard, I. Poujol JM. Thiolet, JC. Desenclos CClin Nord (Paris) K. Blanckaert, A. Carbonne P. Astagneau • CNR Anaérobie (Institut Pasteur) MR. Popoff, Ph Bouvet • Laboratoire associé C. difficile C. Eckert, D. Chassaing, B. Burghoffer, V. Lalande D. Decré, JC. Petit • Laboratoires experts P. Boquet (Nice) H. Marchandin (Montpellier) Professionnels de santé des ES ayant été confrontés à des épidémies F. Mory (Nancy) JL. Pons, L. Lemée (Rouen) N. Marty (Toulouse) Quelle stratégie ? • Le choix dépend : – – – – Possibilité de réaliser une méthode de référence Ressources financières Nombre de demandes par jour Prévalence de la maladie • Le diagnostic optimal doit combiner: – Sensibilité, spécificité – Rapidité – Faible coût TOXINOTYPAGE (Rupnik et al., JCM 1998, 2240-2247 JCM, 2003, 1118-1125) • tcdB moins bien conservé que tcdA • Mutations • Délétions • Insertions 24 « variants » : I à XXIV C. difficile et pression de colonisation • Etude rétrospective d’une cohorte de 36 275 patients Pression de colonisation = somme quotidienne du nombre de patients infectieux Dubberke E., Arc Int Med, 2007, 167, 1092-1097 Lawrence SJ, ICHE 2007, 28, 123-130. Surveillance des ICD en France 4- Réseau de 5 labos experts et d’un labo associé au CNR (juin 2006) : Caractérisation des souches isolées de cas signalés Paris (Saint-Antoine), laboratoire associé CD http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/anaer/anaerRoue activites.html n Nancy 5- Avis du CTINILS du 21 août 2006 6- Circulaires Nice - DHOS/E2/DGS/5C/2006/335 du 1er septembre 2006 relative aux recommandations de maîtrise de la diffusion des infections à Clostridium difficile dans les établissements de santé Â établissements de santé - DGAS (15/09/06) Â maisons de retraite et EHPAD Toulouse Montpellier Analyse de données rétrospectives de morbi-mortalité hospitalisations pour 100000 habitants 20 25 15-45 ans 18 46-64 ans 16 + 37% 65 ans et plus 20 14 + 37% 12 15 10 10 8 6 5 4 2 0 1999 0 1999 2000 2001 2002 2003 2000 2001 2002 2003 2004 2004 • données PMSI • mention du diagnostic CIM10 A04.7 • données CepiDC • CIM10 A04.7, cause initiale • mortalité p. 1 000 000 habitants • standardisation directe (population américaine 2000) Lambert J, Coignard B. InVS 2006 (unpublished (unpublished data) International comparisons : Wysowski DK, Public Health Reports 2006 & Office of National Stastistics, Stastistics, 2006 Redelings MD, Emerg. Emerg. Infect Dis., 2007, 13, 14171417-1919 Hypothèses • Vieillissement de la population ? • Amélioration diagnostique ? • Changement dans les pratiques d’hygiène (PHA) ? Ä NON – – • Augmentation de la pression de sélection (fluoroquinolones) – – – – • Boyce , ICHE 2006, 27:479-483; Gordin FM., ICHE, 2005, 26, 650-53 Pepin J, CID 2005, 41, 1254-60; Goorhuis A., CID, 2007, 45, 695-703 Biller P. et al,, ICHE 2006, 28, 198, 201 Kazakova SV, Arch Int Med 2006, 166, 2518-2524 _____________________________________ 027 autre OR type (multivarié) _____________________________________ FQ 23.9% 15.4% 2.88 Plus grande capacité de sporulation ? Meilleure adaptation à l’environnement ? - Wilcox et al., JHI, 2003, 54, 109-114 Fawley et al., ICHE 2007; 28; 920-925 • • • Etude prospective de 73 patients de long séjour 61% des patients asymptomatiques sont porteurs de Cd Les spores se transmettent sur les mains par simple contact cutané 78 61 19 78 59 24 Riggs et al., CID 2007, 45, 992-998) Recommandations du SHEA pour la prévention des infections à CD en SLD (Society of Healthcare Epidemiology for America) (Simor et al., ICHE, 2002, 23, 696-703) • Surveillance et diagnostic – Surveillance active (BIII) – Diagnostic rapide chez les patients ayant une diarrhée post antibiotique ou une diarrhée aiguë (AII) – La recherche de CD et/ou de ses toxines doit être réalisée que sur les selles diarrhéiques (BIII) – Il n’est pas recommandé de rechercher CD chez les patients asymptomatiques ou après traitement (BII) • Traitement – – – – Arrêt de l’ATB inducteur si possible (et si CDAD est suspectée) (AI) MTZ : 1ere ligne (VA réservé si échec au MTZ ou intolérance) (AI) Ne pas traiter les porteurs asymptomatiques (AI) La première rechute doit être traité comme pour l’épisode initial (BIII) • Prévention – – – – – – – – – – Utiliser de manière prudente et rationnelle les ATB (AII) Réaliser des audits réguliers des prescription d’antibiotiques (BIII) Former les soignants sur l’épidémiologie des infections à CD (BIII) Isoler (isolement géographique) des patients avec CDAD et incontinence fécale ou si possible pour tout patient ayant une diarrhée à CD jusqu’à la fin de la diarrhée (BIII) Réaliser un lavage simple ou antiseptique des mains après contact avec un patient de long séjour ou son environnement proche potentiellement contaminé (BIII) Mettre des gants pour tous soins auprès de patients ayant une diarrhée à CD (AI) Utiliser des thermomètres à UU (AII) Individualiser le petit matériel de soins (stéthoscopes, brassard) pour les patients ayant une diarrhée à CD ou le désinfecter soigneusement entre chaque patient (BIII) Désinfecter les chambres de patientas ayant une diarrhée à CD avec un produit sporicide tel l’hypochlorite de sodium (BII) Lever l’isolement des que le patient n’est plus diarrhéique (BIII) INTERVENTIONS TO CONTROL OUTBREAKS OF C. difficile-ASSOCIATED DISEASES Type of intervention Frequency of positive culture BEFORE AFTER Authors (year) Restrictive use of cefuroxime 2.1%** 0.9 % McNulty (1997) Education, vinyl gloves 7.7 °/°°* 1.5°/°° Johnson (1990) 0.3°/°° Struelens (1991) 1.76 °/°° Brooks (1992) Screening , segregation 1.5°/°°* cohorting, enteric precautions Single use disposable 2.7°/°°*** thermometers Use of hypochlorite disinfectant 8.6 °/°°*** 3.3 °/°° Mayfield (2000) * p.1000 admissions ** p.100 admissions ***p.1000 patient-days Culturette brand toxin CD Premier toxin A Prima A Tox A test Vidas CD toxA II Cytoclone A+B Premier Toxins A&B Ridascreen CD Toxin A/B Tox A/B test Culturette brand CDT Immunocard CD Clearview C DIFF A ColorPac Toxin A ImmunoCard STAT!ToxA Test CD Toxin A Toxin A Sign ImmunoCard ToxA Toxine A ELISA Toxines A/B ELISA GDH GDH Latex EIA unitaire Becton Dickinson Méridian Bartels Techlabs bioMérieux Méridian Méridian R-biopharm Techlab Becton Dickinson Méridian Toxine A IC (unitaire) Toxine A EIA (unitaire) Unipath Becton Dickinson Méridian Oxoid Servibio Méridian Triage CD panel Toxine A + GDH EIA (unitaire) Biosite ImmunoCard Tox A/B Xpect C. difficile toxin A et B* ToxA/B Quick Check Toxine A/B EIA (unitaire) Méridian Oxoid BMD Infections à C. difficile et solutions hydro-alcooliques Implantation SHA Nb de patients jours Incidence 1998-2000 (p/10000 pt-j) Incidence 2001-2003 (p/10000 pt-j) p SARM 8.44 6.32 (-21%) 0.005 ERV 4.33 2.46 (-41%) 0.001 C. difficile 3.24 3.38 0.78 Gordin FM., ICHE, 2005, 26, 650-53