Nouveaux marqueurs d`aide au diagnostic et à la prédiction

Nouveaux marqueurs d`aide au diagnostic et à la prédiction

Prééclampsie
Nouveaux marqueurs d’aide au diagnostic
et à la prédiction: Elecsys® PlGF et sFlt-1
Prééclampsie
Nouveaux marqueurs de diagnostic et de prédiction
de la prééclampsie: Elecsys® PlGF et sFlt-1
Femme non enceinte
Prééclampsie
Grossesse
normale
Placenta
TE
TE
TEV
Cellule NK
Cellule NK
Endomètre
Decidua
Decidua
Myomètre
Artère
spiralée
Cellule NK: cellule tueuse naturelle; TE: trophoblaste endovasculaire;
TEV: trophoblaste extravilleux; decidua: couche fonctionnelle de l’utérus
au cours de la grossesse
La prééclampsie fait partie des complications liées à la grossesse les plus fréquentes et touche environ 3 à 5% de toutes les
grossesses. Elle survient après la 20e semaine de grossesse et
se manifeste principalement sous la forme d’une hypertension
(> 140/90 mmHg) et d’une protéinurie (> 300 mg). L’apparition
d’œdèmes, une prise de poids importante et soudaine, des maux
de tête, un malaise général et des phosphènes peuvent également
en constituer des symptômes. La prééclampsie peut déboucher sur
une éclampsie qui s’accompagne de crises convulsives ou sur un
syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets, soit hémolyse, hausse des enzymes hépatiques et troubles de
la coagulation). Le risque de développement de la prééclampsie
est accru entre autres dans les cas suivants: première grossesse,
IMC > 30, antécédents de prééclampsie, diabète et hypertension.
Le fœtus encourt quant à lui le risque d’un retard de croissance
intra-utérin grave. Une prééclampsie constitue donc une complication susceptible d’entraîner des lésions sévères potentiellement
fatales chez la femme enceinte et le fœtus.
Fig. 1: Artères spiralées en cas de grossesse normale et prééclamptique
Causes et facteurs de risque d’une prééclampsie
Les causes de la prééclampsie n’ont pu jusqu’à présent être
entièrement élucidées. On sait toutefois qu’un déficit d’invasion
trophoblastique, qui a pour corollaire une vascularisation utéroplacentaire inadéquate, joue un rôle prépondérant. (Fig. 1)
Facteurs
génétiques
Facteurs
immunologiques
Facteurs des
conditions de vie
Troubles de
la fonction
placentaire
Stade I: 1er et 2e
trimestre
Outre les circonstances maternelles comme des maladies
préexistantes, l’âge et le poids (Tableau), la prédisposition génétique est aussi considérée comme un des facteurs influençant le
développement d’une prééclampsie (Fig. 2)1).
Facteur de risque
Risque relatif
Antécédents familiaux
2,90
Nulliparité
2,91
Prééclampsie anamnestique
7,19
Grossesse de jumeaux
2,93
Grossesse de triplés
8,39
Age > 40 ans
1,96
Hypertension chronique
2,37
Diabète sucré
3,56
Surpoids (IMC > 35)
2,47
Modifié d’après:Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 2012; 122(2),43-52
Anticorps antiphospholipides
9,72
Fig. 2: Facteurs d’influence potentiels en cas de prééclampsie et d’apparition de complications
Modifié d’après: Duckitt K et al.; BMJ 2005; 330:565
Stade II:
3e trimestre
Retard de
croissance
intra-utérin
Syndromes
maternels
Hypertension Protéinurie
Eclampsie
HELLP
Au cours de ces dernières années, des substances formées par
le placenta et jouant un rôle essentiel dans la prééclampsie ont
été identifiées, il s’agit des facteurs angiogéniques. Ces derniers
sont très importants pour la formation des vaisseaux sanguins
placentaires et donc pour l’alimentation du fœtus.
Grossesse normale
sFlt-1
Maintien de la fonction
endothéliale
VEGFR2
Prééclampsie
sFlt-1
VEGFR2
Signal du VEGF
insuffisant
Troubles de la fonction endothéliale
Hagmann H et al.; Clin Chem 2012; 58(5), 837-45
Fig. 3: Le schéma de pathogenèse de la prééclampsie démontre un renforcement de la liaison du PlGF et du VEGF (vascular endothelial growth factor) à la
sFlt-1 et le déséquilibre consécutif des facteurs angiogéniques
sFlt-1 (pg/ml)
4000
3000
2000
Grossesses sans
développement
d’une prééclampsie
Grossesses avec
développement
d’une prééclampsie
1000
0
8-12
13-16
17-20 21-24 25-28 29-32
Semaine de grossesse
33-36
37-41
PIGF (pg/ml)
Fig. 4: Chez la femme enceinte atteinte de prééclampsie, les concentrations en sFlt-1 sont généralement élevées
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Grossesses sans
développement
d’une prééclampsie
Grossesses avec
développement
d’une prééclampsie
8-12
13-16
17-20 21-24 25-28 29-32
Semaine de grossesse
33-36
37-41
Modifié d’après: Levine RJ et al; N Engl J Med 2004; 350 (7), 672-682
Fig. 5: Chez la femme enceinte atteinte de prééclampsie, les concentrations en PlGF sont généralement faibles
Le facteur pro-angiogénique PIGF (placental Growth Factor)
stimule la formation des vaisseaux. Lors d’une grossesse normale,
la formation et le fonctionnement des vaisseaux sont équilibrés
et adaptés à l’alimentation du fœtus. Le facteur anti-angiogénique
sFlt-1 (soluble fms-like tyrosin kinase-1) est produit de manière
excessive au cours d’une prééclampsie. Sa forte affinité de liaison
au PlGF pro-angiogénique engendre une chute des concentrations
en PlGF et donc un déséquilibre pouvant entraîner une inhibition
de la formation des vaisseaux sanguins placentaires et donc une
sous-alimentation du fœtus (Fig. 3)2).
Lors d’une grossesse normale, le PIGF augmente au cours des deux
premiers trimestres, puis diminue jusqu’à la fin de la grossesse. En
revanche, la concentration du facteur anti-angiogénique sFlt-1, qui
inhibe la formation de vaisseaux, demeure constante en début et en
milieu de grossesse et augmente vers la fin. Les femmes atteintes de
prééclampsie présentent des valeurs de PlGF faibles et des concentrations de sFlt-1 élevées (Fig. 4, 5)3).
Aspects diagnostiques
Au cours des 20 à 30 dernières années, le diagnostic de la prééclampsie a peu évolué: il repose essentiellement sur la mesure
de la tension artérielle, le dosage des protéines dans les urines et
l’anamnèse avec recherche des facteurs de risque.
40 000
Elecsys® sFlt-1 (pg/ml)
35 000
30 000
25 000
20 000
Contrôles sFlt-1
Cas sFlt-1
15 000
10 000
5 000
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Semaine de grossesse
Fig. 6: Les concentrations en sFlt-1 sont généralement élevées en cas de
prééclampsie
Grâce aux nouveaux marqueurs Elecsys® PlGF et sFlt-1, dont le
dosage est effectué sur les systèmes immunologiques de Roche
Diagnostics, des analyses biologiques entièrement automatisées
sont disponibles pour la première fois afin de faciliter le diagnostic de la prééclampsie.
2500
Elecsys® PIGF (pg/ml)
2000
1500
Contrôles PIGF
Cas PIGF
Une étude externe menée chez des femmes enceintes a mis en
évidence une élévation des concentrations en sFlt-1 ainsi qu’une
diminution des concentrations en PlGF de fréquence élevée en
cas de prééclampsie (Fig. 6, 7).
1000
500
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Fig. 7: Les concentrations en PlGF sont généralement faibles en cas de
prééclampsie
10 000
Quotient sFlt-1/PIGF contrôles
Quotient sFlt-1/PIGF cas
1 000
100
10
1
0,1
5
10
15
20
25
30
35
40
La constitution d’un quotient sFlt-1/PlGF permet une distinction
fiable des grossesses avec ou sans prééclampsie (Fig. 8)4).
Des publications récentes suggèrent que les marqueurs de
l’angiogenèse sont également appropriés pour la prédiction de
conséquences négatives de la maladie18).
Semaine de grossesse
Quotient Elecsys® sFlt-1/PlGF
L’échographie Doppler des artères utérines appuie le diagnostic
de la prééclampsie. Néanmoins, il peut être difficile de distinguer
la prééclampsie d’autres pathologies gravidiques hypertensives.
L’hypertension gestationnelle (définie comme une hypertension artérielle survenant pendant la grossesse sans protéinurie)
affecte environ 5 à 10% des femmes enceintes, mais n’est pas
associée au dysfonctionnement placentaire à l’origine d’une
prééclampsie ni aux complications potentielles qui en résultent.
Dans le cas de la prééclampsie aussi, l’hypertension se manifeste
souvent avant la protéinurie, de sorte qu’il est difficile de poser
un diagnostic clair.
45
Semaine de grossesse
Fig. 8: Le quotient sFlt-1/PlGF permet une distinction des grossesses avec
et sans prééclampsie
Comment l’utilisation du quotient sFlt-1/PlFG permet-elle
d’appuyer le diagnostic et la prédiction d’une prééclampsie?
Au cours de la phase de gestation précoce (jusqu’à la 33e SG + 6),
une valeur ≥ 85 traduit la présence très probable d’une prééclampsie (spécificité de 99,5%)15), 19).
Probabilité de ne pas
accoucher
1,00
0,75
sFlt-1/PIGF < 85
sFlt-1/PIGF > 85
0,50
0,25
0
0
1
2
3
4
5
41
2
32
0
Durée (semaines)
Patientes à risque (n)
sFlt-1/PIGF < 85 118
sFlt-1/PIGF > 85 35
89
8
66
4
53
3
Modifié d’après: Rana S et al.5); Circulation 2012; 125(7), 911-9
Fig. 9: Le quotient présentant un seuil de 85 affiche une distinction claire des
femmes ayant eu une naissance prématurée (< 34e semaine de grossesse)
par rapport aux femmes ayant connu une durée de grossesse normale.
Si la valeur du quotient est < 38, la présence d’une prééclampsie chez des patientes présentant des signes ou des symptômes
partiels de la maladie peut être exclue avec une valeur prédictive
négative de 99,1% pour une semaine.
Si la valeur du quotient se trouve entre 38 et 85, on peut supposer la
présence d’un risque élevé de développement d’une prééclampsie
chez la femme enceinte dans les 4 prochaines semaines (valeur
prédictive positive de 38,6%). Il est conseillé de procéder à un suivi
étroit 20), 21).
Au cours de la phase de gestation tardive (à partir de la 34e SG),
le seuil d’inclusion diagnostique s’élève à 110. A partir d’une
valeur supérieure à 110, la probabilité pour que la patiente soit
atteinte d’une prééclampsie s’élève à 95,5%15), 19).
Le seuil de prédiction de 38 est identique pour la phase de gestation précoce ou tardive chez les patientes présentant des signes
ou des symptômes partiels de la maladie.
En cas de prééclampsie déjà diagnostiquée, le quotient sFlt-1/PIGF
fournit de précieuses informations quant au degré de sévérité et à
l’évolution de la maladie qui appuient la prise en charge clinique.
Quotient Elecsys® sFlt-1/PlGF: nouveaux seuils16,19)
Phase précoce de gestation
(prééclampsie à apparition précoce)
20
sFlt-1/PlGF
85
38
Phase tardive de gestation
(prééclampsie à apparition tardive)
34
Inclusion
Spécificité: 99,5 %
Sensibilité: 88,0 %
La future maman est très probablement atteinte d’une
prééclampsie
Inclusion
Spécificité: 95,5 %
Sensibilité: 58,2 %
La future maman est très probablement atteinte d’une
prééclampsie
Prédiction d’inclusion
pour les quatre prochaines semaines
38,6 % VPP: la future maman présente un risque élevé
de développement d’une prééclampsie dans les quatre
prochaines semaines
Prédiction d’inclusion
pour les quatre prochaines semaines
38,6 % VPP: la future maman présente un risque élevé
de développement d’une prééclampsie dans les quatre
prochaines semaines
Prédiction d’exclusion pour la semaine suivante
99,1 % VPN: il est fort probable que la future maman ne
développe aucune prééclampsie au cours de la semaine
suivante
Prédiction d’exclusion pour la semaine suivante
99,1 % VPN: il est fort probable que la future maman ne
développe aucune prééclampsie au cours de la semaine
suivante
SG= semaine de grossesse
SG
sFlt-1/PlGF
110
38
Possibilités et avantages de la mesure du quotient sFlt-1/PlGF
Premier trimestre
Deuxième trimestre
Troisième trimestre
Association au dépistage du premier
trimestre
Clarification de situations non claires
d’un point de vue clinique
Clarification de situations non claires
d’un point de vue clinique
Combinaison de la valeur de PlGF de la
mère aux facteurs d’anamnèse, à la pression
artérielle, à l’échographie Doppler utérine
et aux autres marqueurs sériques tels que
la valeur de la PAPP-A conformément aux
algorithmes disponibles
Diagnostic d’exclusion et prédiction
à court terme en cas de „soupçon de
prééclampsie“
Diagnostic d’exclusion et prédiction
à court terme en cas de „soupçon de
prééclampsie“
En présence d’une valeur de quotient
<38, l’apparition d’une prééclampsie
peut être exclue avec un niveau de certitude élevé pour une semaine.
En présence d’une valeur de quotient
<38, l’apparition d’une prééclampsie
peut être exclue avec un niveau de certitude élevé pour une semaine.
Stratification du risque chez les
patientes à haut risque*
Suivi de la situation clinique en cas de
prééclampsie aiguë/HELLP
*Risque défini par l’anamnèse (état après PE,
échographie Doppler utérine pathologique
ou maladies sous-jacentes, p. ex. insuffisance rénale ou lupus
Pronostic à court terme significatif d’un
point de vue clinique en termes d’intervalle de temps restant jusqu’à l’accouchement nécessaire
Bonne sensibilité en termes de PE précoce et bonne prédiction négative!
Suivi adapté des patientes à haut risque!
Faisable!
Seuils validés pour la routine
automatisée
Faisable!
Etabli!
Avantages des test Elecsys® PlGF et sFlt-1
Premiers tests entièrement automatisés pour l’aide au diagnostic
et à la prédiction d’une prééclampsie
Sensibilité et spécificité cliniques élevées
Résultats disponibles rapidement
Spécifications des tests:
Elecsys® PlGF
Elecsys® sFlt-1
Sensibilité fonctionnelle
< 10 pg/ml
< 15 pg/ml
Plage de mesure
3–10 000 pg/ml
10–85 000 pg/ml
Précision
Intra-série: < 1 %
Total: < 4,1 %
Intra-série: < 1,6 %
Total: < 4,3 %
Numéro de commande
05 144 671 190
05 109 523 190
PlGF Cal Set
05 144 701 190
sFlt-1 Cal Set
05 109 531 190
Precicontrol Multimarker
05 341 787 190
Precicontrol Multimarker
05 341 787 190
Références
1)Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 2012; 122(2),43-52
2)Hagmann H et al.; Clin Chem 2012; 58(5), 837-45
3)Levine RJ et al; N Engl J Med 2004; 350 (7), 672-682
4)Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2009; 201:1.e1-1.e11
5)Rana S. et al. Hypertension 2012; 60(2), 451-8
6)Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50
7)Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 2012; 50(6), 973-84
8)Verlohren S et al., Geburtsh Frauenheilk 2011; 71-B22
9)Internetseite des Universitätsklinikum Bonn, Dopplersonographie
10)Akolekar R et al. Fetal Diagn Ther 2013; 33(1), 8-15
11)Rolfo A et al.; Kidney Int 2012 ;83, 177–181
12)Beinder E, Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 2011: 215(04): 133-138
13)Roberge S et al. Fetal Diagn Ther 2012; 31(3),141-6
14)Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2012; 206(1), 58e1-58.e8
15)Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Zeisler H, et al. (2014). New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/
placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension
63 (2), 346-52
16)Hund M, Allegranza D, Schoedl M, Dilba P, Verhagen-Kamerbeek W, Stepan H, (2014).
Multicenter prospective clinical trial to evaluate the prediction of short-term outcome
in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC
Pregnancy and Childbirth 14, 324.
17)Rana S, Karumanchi SA, Lindheimer MD (2014). Angiogenic factors in diagnosis,
management, and research in preeclampsia. Hypertension; 63(2), 198-202.
18)Leaños-Miranda A et al. (2013). Circulating angiogenic factors and urinary prolactin
as predictors of adverse outcomes in women with preeclampsia. Hypertension 61(5),
1118-1125.
19)Zeisler, H., Llurba, E., Chantraine, F. et al. (2016). Predictive value of the sFlt-1:PIGF
ratio in women with suspected preeclampsia. N Engl J Med.
20)Notice Elecsys® sFlt-1 (Nov 2014). Documentation Roche Diagnostics, Bâle.
21)Notice Elecsys® PlGF (Nov 2014). Documentation Roche Diagnostics, Bâle.
Roche Diagnostics (Suisse) SA
Industriestrasse 7
CH-6343 Rotkreuz
www.roche-diagnostics.ch
www.cobas.ch
COBAS, COBAS E, ELECSYS, LIFE NEEDS ANSWERS
et MODULAR sont des marques de Roche.
© 2016 Roche Diagnostics.
Tous droits réservés.
07396112001 ➁ 0216 - 0.25
Prééclampsie
Nouveaux marqueurs d’aide au diagnostic
et au diagnostic différentiel
Elecsys® PlGF et sFlt-1
Complications associées à la prééclampsie
•Eclampsie (crises convulsives tonicocloniques, souvent
associées à des hémorragies intracérébrales)
•Syndrome HELLP (mortalité maternelle <1 %; mortalité
fœtale 0,5 – 16,2 %)
- H = «hémolyse» (hausse de la LDH et de la bilirubine,
chute de l’AT-III, fragmentocytes)
- EL = «hausse des enzymes hépatiques» (> 70 U/I)
- LP = «numération plaquettaire faible» (< 100 000/µl)
- typiques: précédentes grossesses à complications
La prééclampsie fait partie des complications liées à la grossesse
les plus fréquentes et touche 3 à 5% de toutes les grossesses.
Son diagnostic n’est pour le moment absolument pas clair. La
progression d’une prééclampsie peut être variable et se caractériser par des formes stables et légères ainsi que par des évolutions graves à fortes fluctuations soudaines. Afin d’éviter une
interruption prématurée de la grossesse et de diminuer le risque
encouru pour la mère et l’enfant, il convient de procéder rapidement à la pose du diagnostic et à une clarification dans le cadre
du diagnostic différentiel.
•Coagulation intravasculaire (CIVD)
•Décollement placentaire prématuré
•Insuffisance rénale aiguë (en majorité postnatale)
Modifié d’après: Geiger, Nierenerkrankungen 2003, p.181, Schattauer GmbH et Dt Ärztebl 1998; 95: A-2997-3002 [cahier 47]
Des problèmes sont aussi générés par l’apparition de complications
supplémentaires. La prééclampsie peut ainsi se développer pour
devenir une éclampsie qui s’accompagne de crises convulsives
aiguës et porte gravement préjudice à la mère et à l’enfant. Une
deuxième complication potentiellement mortelle de la prééclampsie est représentée par le «syndrome HELLP» (Hemolysis, Elevated
Liver Enzymes, Low Platelets). A cette occasion, les globules
rouges sont détruits (hémolyse), le nombre des plaquettes diminue
et la coagulation est perturbée. Cela peut entraîner une insuffisance rénale et hépatique, des hémorragies internes ainsi qu’un
décollement soudain du placenta.
Les facteurs angiogéniques sFlt-1 (soluble fms-like tyrosin
kinase-1) et PlGF (Placental Growth Factor) aident à la pose du
diagnostic différentiel. Ils occupent le rôle de modulateurs
de la croissance des vaisseaux sanguins placentaires et leur
déséquilibre déclenche la prééclampsie. La modification
significative de leur concentration dans le sang de la mère
permet de les utiliser pour établir un diagnostic (Fig. 15)8).
Quotient sFlt-1/PIGF (In.)
2000
##
##
#
1500
#
1000
< 34e SG
≥ 34e SG
500
0
Contrôles Prééclampsie/
HELLP
HG
Hypertension
chronique
n=69 n=95
n=69 n=95 n=11 n=26
n=28 n=26
#: Signification statistique p < 0,01; ##: p < 0,001
Modifié d’après: Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 2012;
206(1), 58e1-58.e814)
6
5
4
3
2
1
0
2
sFlt-1
PIGF
1,5
1
0,5
0
Prééclampsie
Insuffisance rénale
chronique
Contrôles
* Signification statistique
p < 0,05
Quotient sFlt-1/PIGF
Hausse relative
PlGF
Hausse relative
sFlt-1
Fig. 15: Le quotient sFlt-1/PlGF en présence de différentes
maladies gestationnelles hypertensives présente des valeurs
significativement élevées en cas de prééclampsie/HELLP
par rapport à des patientes témoins saines et des patientes
atteintes d’hypertension chronique ou gestationnelle aussi
bien avant qu’après la 34e semaine de grossesse.
30
25
20
15
10
5
0
sFlt-1/PIGF
Modifié d’après: Rolfo A et al.; Kidney Int 2013 ;83, 177–181; [diffusion en ligne avant l’impression] 2012
Fig. 16: Concentrations en sFlt-1, en PlGF et quotient sFlt-1/
PlGF chez les patientes atteintes de prééclampsie, d’insuffisance rénale chronique et les contrôles.
Malgré la présence de symptômes similaires, les marqueurs
angiogéniques distinguent nettement les patientes atteintes
d’une prééclampsie des patientes atteintes d’une insuffisance rénale chronique.
L’insuffisance rénale chronique génère l’apparition d’une hypertension et d’une protéinurie accompagnée de la formation d’œdèmes
comme la prééclampsie. Le diagnostic ciblé doit donc être en
mesure de distinguer l’apparition de ces symptômes associée à
la grossesse en cas de prééclampsie des symptômes dus à des
antécédents rénaux qui, dans certaines circonstances, s’aggravent
au cours de la grossesse. La modification des marqueurs angiogéniques en cas d’insuffisance rénale chronique par rapport à la
valeur normale n’étant que minime, ces derniers ou leur quotient
peuvent appuyer le diagnostic différentiel (Fig. 16)11).
Caractéristiques sélectionnées de trois patientes avec diagnostic
différentiel et définitif
Paramètres
Patiente 1
Age de la mère (ans)
41
Grossesses, parité
6, 0
AG à l’admission
21e SG + 1 j
Question de diagnostic différentiel
Poussée de lupus, prééclampsie/
HELLP, SAPL c., SHR
Quotient sFlt-1/PIGF
1525
Diagnostic définitif
Prééclampsie superposée
AG à l’accouchement
22e SG †
Paramètres
Patiente 2
Age de la mère (ans)
28
Grossesses, parité
1,0
AG à l’admission
27e SG
Question de diagnostic différentiel
Poussée de lupus et/ou
prééclampsie
Quotient sFlt-1/PIGF
2,8
Diagnostic définitif
Poussée de lupus
AG à l’accouchement
33e SG + 1 j
Paramètres
Patiente 3
Age de la mère (ans)
27
Grossesses, parité
1, 0
AG à l’admission
27e SG + 6 j
Question de diagnostic différentiel
Poussée de lupus et/ou
prééclampsie
Quotient sFlt-1/PIGF
240
Diagnostic définitif
Prééclampsie superposée
AG à l’accouchement
31e SG + 1 j
AG: âge gestationnel; j: jours; SAPL c.: syndrome catastrophique des antiphospholipides; SHR: syndrome hépato-rénal (diminution de la fonction rénale);
HELLP: hémolyse, hausse des enzymes hépatiques et diminution de la numération plaquettaire (troubles de la coagulation); †: mortinatalité
Modifié d’après: Verdonk K. et al., Hypertension 2012, 60(4) 2012, 884-90
Fig. 17: Le quotient sFlt-1/PlGF a permis de faciliter la pose du diagnostic
correct dans les trois cas.
Roche Diagnostics (Suisse) SA
Industriestrasse 7
CH-6343 Rotkreuz
www.roche-diagnostics.ch
www.cobas.ch
COBAS, COBAS E, ELECSYS, LIFE NEEDS ANSWERS
et MODULAR sont des marques de Roche.
© 2016 Roche Diagnostics. Tous droits réservés.
Prééclampsie
Nouveaux marqueurs d’aide au suivi
thérapeutique
Elecsys® PlGF et sFlt-1
Prééclampsie
aiguë
Suivi stationnaire, évaluation quotidienne de
la mère et du fœtus, sulfate de magnésium
Thérapie antihypertensive, si RR > 160/110
< 23 SG
Discuter de
l’interruption de
grossesse
23 – 34 SG
> 34 SG
Mise en
oui
danger de la mère
Accouchement
ou du fœtus
non
non
Prophylaxie de la
maturation pulmonaire
oui
Grave retard de
croissance fœtale
Modifié d’après: Beinder E, Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal
2011: 215(04): 133-138
Fig. 18: Evolution du suivi thérapeutique et traitement suite
au diagnostic d’une prééclampsie
La morbidité et la mortalité élevées des mères et des bébés en
cas de prééclampsie soulignent l’urgence d’un traitement ciblé et
précoce. Le déclenchement de la naissance est en effet considéré
jusqu’à aujourd’hui comme le seul traitement causal. Le retrait du
placenta au cours de l’accouchement permet une diminution de l’hypertension artérielle excessive ainsi que de la protéinurie qui constituent tous deux les principaux symptômes de la prééclampsie. Ce
type de thérapie a un effet curatif en termes de symptômes maternels et prévient une sous-alimentation du fœtus en cas de complications comme le décollement placentaire. Il ne garantit cependant pas
un développement embryonnaire totale en raison de la réduction de
la durée de la grossesse. Le déficit de maturation pulmonaire qui a
lieu relativement tard au cours de la grossesse est l’une des principales causes de la mortalité élevée touchant les bébés prématurés
(Fig. 18)12). Une prophylaxie précoce reposant sur l’administration d’aspirine à faible dose a pour le moment uniquement permis
une réduction du risque de prééclampsie13).
De nouvelles options thérapeutiques visent à réduire les symptômes maternels sans induire un accouchement trop prématuré.
Etant donné que les concentrations élevées en sFlt-1 (soluble
fms-like tyrosin kinase-1) dans le sang sont considérées comme
un déclencheur possible de la prééclampsie, les approches thérapeutiques récentes mettent désormais l’accent sur l’inhibition
sélective de ce facteur angiogénique.
Une approche tout au moins théorique de la thérapie consiste
à procéder à la liaison de la sFlt-1 par des anticorps. Une telle
intervention dans le système complexe de la circulation sanguine
humaine n’est en effet pas praticable et trop risqué. Une deuxième possibilité qui est actuellement étudiée consiste à procéder
à une aphérèse extracorporelle chez les femmes enceintes
atteintes d’une prééclampsie aiguë et précoce 6).
Une étude pilote a démontré que la réduction de la sFlt-1 à l’aide
de l’aphérèse permettait d’obtenir un effet positif sur les symptômes d’une prééclampsie très précoce. (Fig. 20)6).
sFlt-1 (pg/ml)
17 500
15 000
12 500
10 000
7500
5000
37 14
18
Durée de traitement (jours)
Ligne de référence en pointillé: jours d’aphérèse
Modifié d’après: Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50
Quotient protéine/créatinine (g/g)
Fig. 19: La prolongation de la grossesse après l’aphérèse souligne l’influence de la sFlt-1 sur l’évolution de la
grossesse
6
5
4
3
2
1
0
1
3
7
14
18
22
Durée de traitement (jours)
Modifié d’après: Thadhani R et al.; Circulation 2011; 124(8), 940-50
Fig. 20: Des aphérèses multiples réalisées avec succès dans
le cas d’une prééclampsie précoce permettent une diminution significative de la protéinurie
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La poursuite des aphérèses a permis une réduction de la protéinurie ainsi qu’une stabilisation de la tension artérielle sans
pour autant générer de conséquences négatives sur la santé de
la mère et de l’enfant. La diminution des symptômes maternels a
permis au lieu de cela une prolongation de la grossesse au bénéfice du fœtus. (Fig. 19)6)
(8 patientes testées, dont 5 traitées par une aphérèse individuelle
et 3 traitées par des aphérèses multiples)
Cette forme de traitement démontre la possibilité d’avoir recours
à une nouvelle thérapie étant donné qu’elle renforce le rôle
causal de la sFlt-1 dans le développement d’une prééclampsie.
L’aphérèse peut ainsi constituer une future option thérapeutique
en cas d’apparition très précoce d’une prééclampsie au cours de
la grossesse, dans la mesure où l’induction d’une naissance prématurée risquerait de porter préjudice à la viabilité et au développement de l’enfant.
D’autres données qui soutiennent le recours à une telle thérapie
font d’ores et déjà l’objet d’un recueil dans le cadre d’une étude
multicentrique de grande envergure impliquant entre autres la
faculté de médecine de Harvard ainsi que les cliniques universitaires de Cologne et de Leipzig.
Prééclampsie
Nouveaux marqueurs d’aide à la prédiction
à court terme et à la prédiction de risque
Elecsys® PlGF et sFlt-1
Dépistage du premier trimestre
(11e – 14 e semaine de grossesse)
Analyse générale de:
- Existence d’antécédents médicaux chez la mère comme
l’hépatite B, le VIH, la syphilis, la rubéole, le facteur rhésus
- Détermination de la date de la grossesse
- Analyse de la clarté nucale du fœtus
- Analyse de biomarqueurs spécifiques (βhCG libre et
PAPP-A)
Dépistage spécifique en termes de maladies hypertensives au
cours de la grossesse / prééclampsie
- Mesure de la pression artérielle
- Echographie Doppler
- Mesure de la PAPP-A / du PlGF
Diagnostic précis (18e à 22e semaine de grossesse)
Analyse de:
-D
éveloppement fœtal (échographie)
-A
pparition d’un diabète gestationnel
-M
aladies hypertensives préexistantes au cours de la
grossesse/prééclampsie (suivi étroit des patientes à risque)
Modifié d’après: Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 2012; 50(6),
973-84, Verlohren S et al., Geburtsh Frauenheilk 2011; 71-B22
Le diagnostic actuel s’appuie sur la détection des symptômes
principaux que sont l’hypertension et la protéinurie. Ces paramètres ne revêtent cependant qu’une valeur prédictive réduite,
étant donné que leur altération ne peut être mesurée que lorsque
la prééclampsie existe déjà. Le dépistage du premier trimestre de
la 11e à la 14 e semaine de grossesse sert à un examen général.
Ce dernier implique jusqu’à présent la clarification des maladies
infectieuses existantes ainsi que l’analyse de la transparence
nucale du fœtus en rapport avec l’apparition de trisomies. La
prédiction du risque de prééclampsie au cours du dépistage
du premier trimestre joue un rôle croissant. La prédiction de la
prééclampsie dès la 12e semaine de grossesse permet de lancer
l’administration prophylactique d’aspirine et donc de réduire le
risque d’apparition de la maladie. Les premières mesures relatives à la prédiction du risque d’apparition de la prééclampsie au
cours du premier trimestre se composent d’une combinaison de
l’échographie Doppler, de facteurs maternels comme l’hypertension ainsi que des biomarqueurs PAPP-A (pregnancy-associated
plasma protein A) et PlGF (Placental Growth Factor) 7), 8), 10).
Ces derniers ne sont actuellement pas encore intégrés à l’analyse
de routine du dépistage du premier trimestre, bien qu’ils présentent un important potentiel en termes de valeur prédictive.
Au cours du diagnostic précis autour de la 20 e semaine de grossesse, l’échographie Doppler permet certes de pronostiquer le
développement d’une prééclampsie mais la sensibilité et la spécificité ne s’élèvent cependant qu’à 67% respectivement 76% 8).
Fig. 10: Echographie Doppler du flux sanguin des artères
utérines de la mère
700
Prééclampsie (n = 39)
Contrôles (n = 39)
600
PIGF (PG/ml)
500
400
300
200
100
0
Jusqu’à 15 SG 16–22 SG 23–29 SG ≥ 30 SG post-natal
Fig. 12: Les concentrations en PlGF chez la femme enceinte atteinte
de prééclampsie sont généralement inférieures à la normale
sFlt-1 (PG/ml)
12 000
Prééclampsie (n = 39)
Contrôles (n = 39)
10 000
8000
6000
p = signification statistique
4000
2000
0
Jusqu’à 15 SG 16–22 SG 23–29 SG ≥ 30 SG post-natal
(p=0,004) (p=0,006)(p=0,001)(p<0,004)(p=0,150)
Fig. 13: Les concentrations en sFlt-1 chez la femme enceinte atteinte
de prééclampsie sont généralement supérieures à la normale
Estimation de
Kaplan-Meier (%)
Prééclampsie/HELLP <34e semaine de grossesse
100
sFlt-1/PIGF > 3e quartile (n = 17)
sFlt-1/PIGF ≤ 3e quartile (n = 52)
80
60
40
20
0
12
5
10
20
50
Jours jusqu’à l’accouchement
Fig. 14: La présence d’un quotient sFlt-1/PlGF élevé avant la
34e semaine de grossesse diminue la durée restante jusqu’à
l’accouchement 17)
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Fig. 11: Echographie Doppler des flux sanguins artériels et
veineux du fœtus
L’enregistrement du flux sanguin des artères utérines permet de
déterminer la présence d’une insuffisance placentaire ou d’une
prééclampsie chez la mère entre la 20 e et la 24 e semaine de
grossesse. L’analyse du flux sanguin artériel ou veineux du fœtus
permet quant à elle de contrôler son alimentation suffisante.
L’échographie Doppler revêt par conséquent une grande importance, malgré sa sensibilité et sa spécificité relativement faibles
(Fig. 10, 11)9).
L’association du quotient sFlt-1/PlGF à l’échographie Doppler des
artères utérines bien établie améliore significativement la sensibilité (89,5%) ainsi que la spécificité (95%) de la prédiction8).
Une hausse du quotient sFlt-1/PlGF permet d’appuyer la prédiction d’une prééclampsie consécutive dès le deuxième trimestre
(Fig. 12, 13). La valeur prédictive du quotient, notamment en cas
de prééclampsie à apparition précoce (< 34 e semaine de grossesse), a pu être déterminée comme étant très élevée 4).
Une corrélation manifeste a été établie entre le dépassement du
3 e quartile par le quotient sFlt-1/PlGF et le risque d’un prochain
accouchement. La durée de la grossesse a nettement diminué de
plusieurs semaines (Fig. 14)15).
Cela explique la valeur pronostique du quotient en termes d’évolution de la maladie.