physiopathologie de la lesion medullaire : la lesion

Dossier
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA LESION MEDULLAIRE :
LA LESION SECONDAIRE
PHYSIOPATHOLOGY OF SPINAL CORD INJURY :
THE SECONDARY LESION
M. Gaviria1,2, A. Privat1
1. Centre PROPARA, Laboratoire de Neurochirurgie Expérimentale et Laboratoire de Neurophysiologie Clinique, 34195 Montpellier.
2. INSERM U336 "Développement, Plasticité et Vieillissement du Système Nerveux" - U. Montpellier II, 34095 Montpellier.
Resume
Summary
es lésions traumatiques touchant la moelle épinière entraînent des déficits fonctionnels qui
peuvent être spontanément améliorés par la
plasticité intrinsèque des circuits neuraux médullaires
mais qui dans la majorité des cas se traduisent par des
déficits fonctionnels majeurs et durables. Les progrès
récents dans l’analyse des processus physiopathologiques qui sous-tendent ces entités nosologiques indiquent qu’il est possible d’intervenir à de multiples étapes de ces processus pour favoriser la protection
neuronale, la repousse axonale et éventuellement mettre en place des thérapies substitutives cellulaires et/ou
géniques. En effet, les altérations cellulaires et moléculaires qui se produisent immédiatement après la
lésion primaire constituent à la fois une barrière biochimique à la régénération, avec des phénomènes de
toxicité neuronale et gliale et d’inhibition de la croissance axonale, et une barrière physique avec la formation d’une cicatrice gliale dense et très peu permissive.
Certains de ces phénomènes présentent pour nous un
raumatic spinal cord injury leads to functional
deficit which can be spontaneously improved
by mechanisms of phenotypic plasticity of neural circuits, but that generally results in major and
long-lasting neurological impairment. Over the last
two decades, progresses in the analysis of the physiopathology of spinal cord injury have given hope for a
therapeutic intervention at different levels in order to
improve neuronal survival and support axonal
regrowth, and to develop substitutive cellular and/or
genetic treatments. As a matter of fact, cellular and
molecular changes which follow the primary lesion
represent, both, a biochemical barrier to regeneration,
i. e. mechanisms of neuronal and glial toxicity and
neuritic growth-inhibition, and a physical barrier by
the development of a dense and almost non permissive
glial scar. For us, some of these phenomenon represent
a major goal in the domain of neurotrauma research :
ischemic alterations, toxicity due to excitatory amino
acids and reactive oxygen species, astroglial reaction
T
L
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M. Gaviria, A. Privat
intérêt majeur du point de vue des stratégies thérapeutiques d’avenir en neurotraumatologie : les altérations
ischémiques et parallèlement la toxicité liée aux acides
aminés excitateurs et au stress oxydatif, et la réaction
astrogliale. La réversibilité de ces événements postlésionnels pourrait constituer une voie d'avenir dans le
traitement aigu (protection tissulaire) et chronique
(régénération tissulaire) des agressions du système
nerveux central.
and glial scar formation. The induction of reversibility of these post-traumatic events may represent a promising strategy in the acute treatment, i. e. tissue protection, and the chronic treatment, i. e. tissue regeneration, of central nervous system injuries.
Mots-clefs : Lésion médullaire - Lésion secondaire - Cascade neurochimique - Glutamate - Récepteurs NMDA - Radicaux libres Astrocytes réactifs - Hypertrophie - Hyperplasie.
Key-words : Spinal cord injury - Secondary lesion - Neurochemical
cascade - Glutamate - NMDA receptors - Free radicals - Reactive
astrocytes - Hypertrophie - Hyperplasia.
a lésion aiguë de la moelle épinière (ME) est
une pathologie aux conséquences souvent
dévastatrices conduisant la personne atteinte,
de façon abrupte et souvent permanente, à des hauts
degrés d’incapacité. Les traumatismes médullaires
graves constituent une cause d'invalidité majeure,
atteignant en général des sujets jeunes et en bonne
santé (55% <25 ans) (8, 53). La paraplégie et/ou la
tétraplégie représente quelques 35000 cas en France,
l’incidence de la lésion médullaire étant environ de
1000 nouveaux cas par an. Au cours des dernières
décennies, les progrès de la médecine d’urgence et de
la neurotraumatologie ont permis de diminuer la morbidité et la mortalité subséquentes, notamment par un
meilleur contrôle des complications post-traumatiques
secondaires (20, 47). En revanche, les solutions thérapeutiques orientées vers la réparation médico-chirurgicale de la ME lésée ne se sont pas développées davantage.
Physiopathologie de la
lesion : la lesion secondaire
L
Hormis les voies et le cellules directement endommagées lors du traumatisme initial, les altérations
physiopathologiques de la ME lésée sont le résultat
d’une cascade de réactions moléculaires des systèmes neurochimiques régulateurs endogènes, normalement impliqués dans les mécanismes de neurotransmission et neuromodulation. Ces réactions peuvent être responsables à la fois de l’accélération de la
dégénérescence des cellules et des tissus atteints
et/ou être impliquées dans les mécanismes de réparation subséquents. Toutefois, l’équilibre local est très
fragile et la perte post-traumatique de l’homéostasie
cellulaire et tissulaire transforme très rapidement
l’environnement tissulaire en un milieu hostile, rendant inefficaces les mécanismes de réparation et de
rétablissement de la fonction. Schématiquement, ces
réactions concernent, d’une part, une réponse inflammatoire robuste caractérisée par des phénomènes de
mort cellulaire par excitotoxicité, lésion par re-perfusion suite à l’ischémie, nécrose et apoptose, et d’autre part, une réponse de cicatrisation déterminée par
une réactivité des cellules gliales, une réponse régénératrice des neurones contribuant à la réorganisation
des circuits (plasticité phénotypique), et dans certains cas, une neurogénèse adulte (69). Plusieurs de
ces réactions ont été largement étudiées et constituent
actuellement le fondement physiopathologique de
quelques unes de nos orientations thérapeutiques et
Le traumatisme médullaire est suivi de la perte de la
commande supraspinale des fonctions motrices, sensitives et autonomes en dessous du niveau de la lésion.
Toutefois, lors du traumatisme aigu, la lésion mécanique primaire, immédiate et irréversible, qui compromet rarement la totalité de la moelle, est suivie par une
lésion secondaire due à une cascade de réactions biochimiques 76. Ainsi, la prise en charge systématique
de cette pathologie nécessite une analyse approfondie
des modifications moléculaires et cellulaires déclenchées immédiatement après la lésion, et de leur évolution jusqu'à la phase de consolidation.
240
Physiopathologie de la lesion medullaire : la lesion secondaire
de recherche sur des modèles expérimentaux de
lésion de la ME (33-34, 55).
donnant naissance à des facteurs hautement toxiques
pour le tissu neural tels que les espèces réactives de
l’oxygène (radicaux libres) et les intermédiaires réactifs de l’azote, une libération de facteurs inflammatoires comme les cytokines, et des modifications de l’apport normal de facteurs trophiques (27, 76).
Altérations vasculaires
Le risque de lésion ischémique tissulaire est accru
dans le système nerveux, où les demandes métaboliques des neurones sont extrêmement importantes.
Les altérations vasculaires post-traumatiques peuvent
être d’ordre général (effondrement de la barrière
hémato-encéphalique, ischémie locale, oedème,
inflammation et nécrose), ou plus spécifiques (endommagement de la microvasculature de la substance grise
avec microhémorragies multifocales pétéchiales, formation de microcaillots, altération de la perméabilité
microvasculaire, congestion vasculaire, extravasation
de sang dans le parenchyme, vacuolisation, tuméfaction et nécrose hémorragique) (63, 76).
Du point de vue chronologique, les altérations vasculaires décrites sur des modèles animaux sont d’instauration progressive. Cinq minutes après le traumatisme
aigu, les veinules musculaires de la substance grise
sont dilatées par les erythrocytes, mais aucun changement n’est constaté au niveau des axones. En 15 à 30
minutes, des microhémorragies sont observées avec
une extravasation d’erythrocytes dans l’espace périvasculaire des veinules post-capillaires et musculaires,
et quelques changements axonaux deviennent apparents. Après 4 heures, les gaines de myéline commencent à présenter des solutions de continuité et l’on peut
observer une certaine dégénérescence axonale et une
altération endothéliale ischémique (21). Un oedème se
développe à l’endroit de la lésion et s’étend progressivement aux segments médullaires adjacents. Vingt
quatre à quarante huit heures après le traumatisme,
l’endroit de la lésion est nécrotique, en particulier la
zone centrale précédemment occupée par l’hémorragie, et quelques jours après, la zone hémorragique présente une cavitation avec une nécrose non uniforme
des zones adjacentes (75, 77). Ces changements progressifs sont connus sous le nom “d’infarcissement
post-traumatique” (63).
Toxicité liée aux acides aminés excitateurs et stress
oxydatif
En conditions physiologiques, la libération du neurotransmetteur L-glutamate, un acide aminé excitateur
(AAE), active un certain nombre de récepteurs neuronaux et induit une augmentation de la fréquence de
décharge cellulaire (48). Ainsi, le glutamate intervient
dans les réactions neurophysiologiques telles que la
plasticité synaptique et la potentiation à long terme
(18, 79). Une condition physiopathologique comme
l’ischémie provoque une augmentation massive de la
concentration extracellulaire de glutamate (4, 27-28,
43, 52), et la surstimulation des récepteurs glutamatergiques déclenche probablement des processus cellulaires conduisant à des conditions neurodégénératives
aiguës. Le rôle des différents types de récepteurs dans
la neurotoxicité AAE-dépendante a été considérablement étudiée in vitro (16, 22-23). Les neurones spinaux des mammifères possèdent à la fois des récepteurs NMDA et non-NMDA (61). Les récepteurs
NMDA semblent être responsables en premier lieu du
déclenchement rapide de la mort cellulaire dépendant
de glutamate. Toutefois, le seul blocage des récepteurs
NMDA ne suffit pas à prévenir complètement la mort
neuronale, et l’antagonisme des récepteurs nonNMDA est également nécessaire à la survie des neurones soumis à une hypoxie et à une carence de glucose
pendant un certain laps de temps. En effet, les récepteurs NMDA sont vraisemblablement impliqués dans
l’excitotoxicité à déclenchement rapide induite par un
influx rapide de Ca2+ (66), et les récepteurs AMPA/kainate interviendraient dans l’excitotoxicité à déclenchement lent dans laquelle l’influx de Ca2+ est ralenti (16).
L’augmentation de Ca2+ intracellulaire et la perte de
l’homéostasie calcique intracellulaire sont particulièrement nocives pour les neurones et contribuent largement aux processus neurotoxiques (65).
Altérations biochimiques
Les altérations neurochimiques provoquées par le traumatisme médullaire initial sont d’une extrême complexité et peuvent inclure des modifications de libération et de réabsorption de neurotransmetteurs, impliquant à la fois les neurones et la glie, et/ou des récepteurs pré et post-synaptiques. D’autres altérations peuvent impliquer un déséquilibre de l’oxydoréduction,
Les mécanismes d’accumulation extracellulaire
d’AAE après la lésion médullaire comprennent à la
fois l’augmentation de leur libération des vésicules et
des cellules lésées et/ou la diminution de leur réabsorption par les astrocytes et les neurones (28). Les
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M. Gaviria, A. Privat
astrocytes, qui jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie ionique du milieu extracellulaire, sont vraisemblablement modifiés par le glutamate
(23) (altérations du cytosquelette). Dans des conditions physiologiques, les transporteurs astrocytaires du
glutamate jouent un rôle majeur dans l’élimination du
neurotransmetteur. De façon logique, la réabsorption
du glutamate extracellulaire par les astrocytes protège
contre la neurodégénérescence due à l’excitotoxicité.
Les astrocytes jouent ainsi un rôle central dans l’homéostasie du glutamate et participent à la protection
neuronale (13, 50, 62). Toutefois, on connaît mal la
réaction des astrocytes exposés à des concentrations
neurotoxiques de glutamate, si ce n’est qu’ils survivent à des concentrations mortelles pour les neurones
(23).
La perte de la fonction astrocytaire aurait des effets
nuisibles sur les axones environnants (73), et inversement, la réduction de l’extension de la lésion médullaire serait favorisée par un rapide rétablissement
astrocyte-dépendant de l’homéostasie ionique interaxonale.
Toutefois, il est important d’attirer l’attention sur le
fait que les altérations occasionnées par le stress oxydatif ne passent pas nécessairement par une peroxydation lipidique (39). Les événements précoces survenant dans les cellules soumises à un stress oxydatif
incluent l’endommagement de l’ADN et en conséquence l’activation de poly (ADP-ribose) synthétase,
une déplétion de substrat énergétique (ATP), et une
augmentation intracellulaire du Ca2+ libre avec les
conséquences neurotoxiques que l’on a précédemment
évoquées. Par ailleurs, il a été démontré que la surstimulation glutamatergique des récepteurs NMDA a
pour conséquence la production de radicaux libres
dans le milieu extracellulaire in vitro (revue Michaelis
(51) et in vivo (14, 44-45). Ces deux composantes
neurotoxiques post-traumatiques, glutamate et radicaux libres, interagissent en provoquant une stimulation réciproque de leur synthèse et leur libération
respective. Ainsi, il a été suggéré que les radicaux peuvent à leur tour inactiver dans le système nerveux l’enzyme glutamine synthétase, principale responsable de
l’élimination de glutamate (64).
La lésion traumatique et/ou ischémique du tissu nerveux provoque des altérations tissulaires plus importantes que des traumatismes équivalents dans d’autres
tissus de l’organisme. Le stress oxydatif a souvent été
impliqué dans ces altérations (19, 68), en particulier
quand le tissu ischémique est réoxygéné 54, d’autant
plus que la génération de radicaux libres dépend de
façon critique de l’extension et de la période de carence en oxygène (1). Les radicaux libres sont des molécules intermédiaires normalement produites dans
chaque cellule lors des processus biologiques essentiels comme la consommation d’oxygène et le métabolisme énergétique (24). Ces intermédiaires sont
extrêmement réactifs (O2-, H2O2), et dans des conditions de repos, un certain nombre de mécanismes antioxydants (faisant intervenir le glutathion, la superoxyde dismutase, et la catalase) empêchent la formation
d’autres radicaux hautement toxiques comme le radical hydroxyl (.OH), qui est capable de réagir avec, et
de détruire, des lipides, des chaînes d’ADN et des protéines (67). Le système nerveux est particulièrement
sensible aux effets toxiques des radicaux libres pour
plusieurs raisons. Tout d’abord, les lipides membranaires sont très riches en acides gras polyinsaturés. En
outre, l’activité des catalases est pauvre dans le tissu
nerveux, de même que les quantités de superoxyde
dismutase et de glutathion-peroxydase (17, 42).
Altérations cellulaires
Les altérations cellulaires suite à la lésion reflètent à la
fois le phénomène de dégénérescence et celui de réparation : mort neuronale avec l’apparition de cellules
sombres et déformées, cellules tuméfiées et rétrécies,
chromatolyse, et perte de la substance de Nissl ; altérations de la myéline avec la présence de vésicules,
tuméfaction, et rupture des lamelles ; et réaction gliale avec prolifération astrocytaire, formation d’une
cicatrice, et activation de la microglie (46, 60). Nous
nous attarderons plus particulièrement sur la réaction
gliale, notamment sur l’aspect astrocytaire.
La formation d’une cicatrice gliale se produit rapidement après la lésion (40). Elle est principalement composée d’astrocytes “réactifs”, mais également d’un
ensemble hétérogène de cellules qui incluent microglie, oligodendrocytes, fibroblastes et autres cellules
inflammatoires. Toutes ces cellules contribuent à la
formation d’une barrière physique, d’une part, et à l’émergence d’une barrière chimique par inhibition de
facteurs promoteurs de croissance et/ou par activation
de facteurs inhibiteurs de croissance, d’autre part (30,
60). La cicatrice gliale est également caractérisée par
l’augmentation de la déposition d’un certain nombre
de molécules de la matrice extracellulaire, identifiées
comme étant des molécules inhibitrices de la croissance neuritique. Les travaux de Stichel et al. (70-72) sug242
Physiopathologie de la lesion medullaire : la lesion secondaire
mécanismes de lésion secondaire du tissu nerveux
subséquents à la lésion (76). Ils ont permis par ailleurs
de développer des stratégies thérapeutiques à visée
neuroprotectrice aboutissant à une récupération des
altérations fonctionnelles permanentes (6, 10, 26, 3334, 55, 57, 61, 78). Ainsi, la prise en charge médicale
et chirurgicale précoce dans un but de neuroprotection
représente une stratégie thérapeutique prometteuse,
d’autant plus qu’un grand nombre de cibles biochimiques responsables de la lésion secondaire a été identifié sur ces modèles expérimentaux (6, 14, 33-34, 61).
Il est clair actuellement qu’une neuroprotection pharmacologique optimale suite à une lésion médullaire ne
pourra être envisagée que par une combinaison de
molécules thérapeutiques dirigées vers plusieurs cibles
physiopathologiques dans le temps et dans l’espace :
piégeurs de radicaux libres (14), antagonistes des
récepteurs NMDA (33-34, 55), antagonistes des récepteurs AMPA-kainate (61,78), inhibiteurs ou activateurs
de cytokines (5-6). Les quelques essais cliniques réalisés à ce jour ont démontré qu’on peut espérer réduire
l’incapacité neurologique suite à une lésion médullaire (7-9, 35). Toutefois, malgré un soin particulier dans
la réalisation de ces protocoles cliniques, les résultats
sont pour la plupart décevants. Les cibles choisies sont
certes fortement impliquées dans la physiopathologie
de la lésion secondaire et par conséquent dans le devenir neurologique du patient. Cependant, la complexité
et la diversité de la réponse du système nerveux à l’agression imposent incontestablement une intervention
à plusieurs niveaux (36). Ainsi, les approches cellulaire et génique du neurotrauma procurent des nouvelles
voies d’intervention thérapeutique suite à la lésion
médullaire et représentent, avec la neuroprotection
pharmacologique, l’avenir de la neuro-réhabilitation
du 21ème siècle (3, 37-38, 49, 59, 69).
■
gèrent que la nature imperméable de la cicatrice est
principalement due à sa membrane basale formée de
collagène IV et laminine.
Les astrocytes réactifs sont la principale composante
cellulaire de la cicatrice gliale et jouent un rôle clé
dans l’entrave à la régénération (58). Cette réaction
astrogliale est à la fois due à une hyperplasie ou prolifération cellulaire, et à une hypertrophie provoquée par
la surexpression de deux des principales protéines
constitutives des filaments intermédiaires du cytoskelette astrocytaire, la glial fibrillary acidic protein
(GFAP) et la vimentine. Les astrocytes ainsi modifiés
constituent une barrière mécanique, tandis que leur
synthèse de molécules inhibitrices de la croissance
après la lésion conduit à l’établissement d’une barrière biochimique à la réparation neuronale. Toutefois, ils
jouent aussi un rôle essentiel dans le rétablissement et
le maintien de l’homéostasie du système nerveux central, et leur suppression totale provoque une défaillance de la réparation de la barrière hémato-encéphalique
avec, entre autres, une augmentation de l’infiltration
leucocytaire ce qui accentue la production de facteurs
de transcription intimement liés à l’apoptose (NF-kB)
(5-6), de cytokines pro-inflammatoires (2, 15, 32, 41),
et de molécules d’adhésion endothéliales (12, 74),
exacerbant les réactions cytotoxiques. Ainsi, la formation d’une cicatrice gliale dense est un des obstacles
majeurs à la réparation neurale (11, 29, 31,56, 58),
mais l’absence de réaction astrocytaire est également
nocive pour les neurones.
Implications therapeutiques
Les modèles expérimentaux de lésion médullaire ont
fait progresser nos connaissances de base sur les
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