PLACE DU STATISTICIEN DANS LES ESSAIS CLINIQUES

Transcription

PLACE DES STATISTIQUES
DANS LA RECHERCHE
MEDICALE
Statistiques et Recherche Biomédicale
P. Devos – CERIM – Sept 2005
Master Recherche Biologie et Santé
PLAN

Définition des statistiques

Échantillonnage

Mise en place d’une étude

Interprétation des résultats

Analyse des bases de données

Méthodes multivariées

Exemples
Petits échantillons
Grands échantillons
INTRODUCTION
La Statistique et les Biostatistiques

La STATISTIQUE : discipline traitant du recueil (plans d’expérience,
sondages, …), du traitement et de l’interprétation de données
caractérisées par une grande variabilité.

Partie des mathématiques appliquées, utilisant la théorie des probabilités.
Beaucoup de domaines d’applications

•
•
•
•
•

Sondages : enquêtes d’opinion
Industrie : contrôle de qualité
Marketing : scoring, profil de consommateurs
Médecine : épidémiologie, recherche clinique
……..
Statistiques appliquées à la Médecine = BIOSTATISTIQUES
•
•
Données spécifiques : variabilité inter et intra, données interprétées, …
Méthodes spécifiques : survie, courbes ROC, plans d’expérience…
Problématique actuelle

Révolution
Informatique

Nouveaux
enjeux

Multiplication des sources de données ( SIH, Internet, ….)
Explosion des moyens de calculs (PC 4GHz)
Mise à disposition de plus en plus de logiciels de plus en plus
évolués (SPSS, STATVIEW, S+, STATISTICA, R ….)
Politique de Recherche et de Publication
Rigueur exigée
Besoin de méthodes exploratoires efficaces (grandes bases de
données)
Nécessité d’une méthodologie statistique rigoureuse
Méthodologie statistique

Employer bien sûr la " bonne" procédure statistique pendant l’analyse

MAIS cela ne suffit pas …

Choisir le bon type d’étude
Choisir le bon plan d’expérience
Choisir les bons critères de jugement
Qualité des données recueillies

Avant l ’étude
Analyse statistique rigoureuse (tests, modèles, …)
Bonne interprétation des résultats
Fin d’étude
Schéma général d’une étude
Projet :
Objectifs,
Bibliographie
Plan d’analyse
…
Echantillon
Recueil des
données
Analyse
Descriptive
Analyse
Inférentielle
Interprétation
Rapport
L’Échantillonnage
L’inférence statistique

On désire étudier une population P

Principe :
•
•
•

On tire un échantillon E de taille n issu de P
On analyse les caractéristiques de E
On généralise à P
Attention !!
•
•
E doit être un échantillon représentatif de P
E doit être de taille suffisamment élevée pour pouvoir extrapoler les résultats
Définir très précisément la population que l’on désire étudier !!
Les fluctuations d’échantillonnage

Quand on tire aléatoirement un échantillon, on a des fluctuations.

Exemple : on s’intéresse aux 10 premiers étudiants entrant dans l’amphi. On
comptabilise 7 femmes et 3 hommes. Peut-on en déduire que 70% des étudiants
sont des femmes ? NON !!!
Soit X le nombre de femmes parmi
les 10 étudiants. On peut montrer que
X suit une loi binomiale de taille 10
et de paramètre 0.5 (on considère que
dans la population totale, les
proportions d’hommes et de femmes
sont les mêmes) et calculer la
probabilité d’observer 0,1,2,…,10
femmes.
0.3
0.25
P(X=k)
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Les prendre en compte

Comment prendre en compte les fluctuations d’échantillonnage ?
1) En vérifiant que l’échantillon est représentatif (tests d’adéquation par
exemple)
2) En donnant la marge d’erreur que l’on commet en raisonnant sur un
échantillon (Intervalles de confiance)
3) En maîtrisant les risques d’erreurs (puissance)
Mise en Place d’une Étude
Les différents types d’études

Étude rétrospective : Étude la plus fréquente
+
•
•
•
Pas d’inclusion de patients
Collecte de données à partir des dossiers
Rapide et simple à mettre en œuvre
-
•
•
Comparabilité des groupes
Qualité des données recueillies

Étude prospective pilote
+
•
•
•
En général, peu de patients
Qualité des données
Sert à déterminer des caractéristiques pour une étude comparative contrôlée.
-
•
•
Pas de comparaisons
Résultats limités
Les différents types d’études

Étude prospective contrôlée (essai contrôlé) : Cas le plus complexe
+
•
•
•
Résultats fiables (Puissance calculée au début de l’étude)
Critères d’inclusion + Randomisation / Comparabilité des groupes
Critères de jugement définis au début
-
•
•
Étude longue ( en général, 3 ans minimum).
Peut être coûteuse
+
-

Étude épidémiologique, Cohorte, …
•
Résultats fiables (Puissance statistique)
•
•
•
Grand nombre de sujets
Suivi au cours du temps (10,15 ans !!)
Multicentrique
Mise en Place d’une Étude
Dans tous les cas,
rédaction d’un protocole !!
Protocole
Conseils pour la Rédaction du Protocole

L'introduction : ce paragraphe a pour objectifs :
• de décrire l'état actuel des connaissances sur le sujet
• d'expliquer le problème scientifique

Les objectifs de l'étude : il s'agit de décrire en quelques phrases l'objectif principal
de l'étude et les objectifs secondaires. Ces objectifs doivent être précis et déduits du
paragraphe précédent.

La sélection des patients : ce paragraphe a pour objectifs :
• de décrire la méthode de recrutement,
• de définir des groupes éventuels,
• de préciser les critères d'inclusion et de non-inclusion.

Les critères de jugement : définir précisément le critère de jugement principal et
éventuellement les critères secondaires : pourcentage de guérison, mesure d'un
paramètre biologique, score, durée de vie,… Ce critère conditionne le type d'analyse
statistique.
Conseils pour la Rédaction du Protocole

Plan d'expérience :
• expliciter le plan d'expérience envisagé : groupes parallèles, plan 2x2, crossover, …
• nombre de sujets recrutés : s'il est basé sur un calcul de nombre de sujets
nécessaires, indiquer les éléments du calcul, sinon justifier le nombre choisi
(données bibliographiques, étude exploratoire...).
• durée prévue de l'étude.

Information recueillie : description des paramètres enregistrés, mode de recueil.

Analyses statistiques : décrire brièvement le type d'analyses statistiques
envisagées.

Documents annexes : lettre d'information, consentement éclairé, références
bibliographiques, cahier d'observation, CV des investigateurs.
Quelques aspects statistiques

Détermination du plan d’expérience
•
•
•

groupes parallèles, plans factoriels
appariement, stratification
cross-over, carré latin
Discussion sur les variables analysées :
•
•
critères de jugement (principal et secondaires), dans le cas d’un essai clinique
Attention, la multiplication des hypothèses et des tests rend la conclusion de l’étude
très difficile : l’étude doit être bâti autour de quelques questions précises

Type d’analyses statistiques prévues

Détermination de la taille des échantillons
Que veut-on montrer ??

Efficacité ou Équivalence ?
•
•
Les essais d’efficacité : on suppose l’égalité des traitements et on cherche à
rejeter l ’hypothèse
Les essais d’équivalence : on considère que deux traitements sont équivalents
si la différence entre-eux ne dépasse pas ∆.

Comparaison de moyennes, de fréquences, de courbes ?
Test Unilatéral ou Bilatéral ?

Plan d’Expérience ?

•
•
•
Nombre de groupes ?
Indépendant / Apparié ?
Stratification, facteur de confusion, … ?
Les plans d’expérience

De nombreux types de plan d'expérience.
•
•
•
•

Groupes parallèles +++
comparaisons intra-individuelles
Mesures répétées
….
Le choix entre plusieurs plans doit être fait en tenant compte de leurs
avantages et de leurs inconvénients.
Le choix du plan détermine :
•
•
la méthodologie statistique à employer pour l'analyse
le nombre de patients à inclure dans l'étude
Un plan d'expérience est choisi de manière à optimiser la puissance des tests
statistiques tout en minimisant le nombre de patients à inclure dans l'étude.
Les Groupes Parallèles

Certainement le plan le plus simple et le plus utilisé.
• L'ensemble des patients est divisé en plusieurs groupes
homogènes, de même taille en général, de manière à avoir une
comparaison statistique la plus "efficace" possible.
• Chaque patient reçoit un traitement et un seul.
• Méthodologie statistique d'analyse simple.(ANOVA 1Facteur)

Attention à la comparabilité des groupes de traitements.

La variabilité entre les sujets peut être importante.
Les comparaisons intra-individuelles

Dans ce type d'essai, le sujet est son propre témoin et reçoit donc successivement
deux ou plusieurs traitements, dans un ordre aléatoire.

Tailles d'échantillon plus faibles, chaque patient étant "utilisé" plusieurs fois

Permet de minimiser la variance inter-sujet dans les différents stades de
l'expérimentation (efficace si Variance Intra < Variance Inter).

Suppose que le sujet soit dans les mêmes conditions dans les différentes phases
d'expérimentation

Aucun des traitements administrés au cours d'une phase ne doit influencer les
résultats de la phase suivante Î WASH-OUT
(période de "sevrage" )
Plans Intra-Individuels : 2 Traitements

L'essai croisé (cross-over): on compare deux traitements A et B
•
Chaque patient reçoit soit A puis B, ou B puis A.
•
Indispensable d'étudier simultanément l'effet des traitements mais également l'ordre
d'administration.
•
Si plus de deux traitements, le cross-over est trop compliqué et l'on utilise alors le carré
latin
T0
A
X0
Baseline
B
X1
WASH-OUT
X2
Contrôle
X3
T0
B
X0
Baseline
A
X1
WASH-OUT
X2
Contrôle
X3
Mesures Répétées

2 Groupes : A et B
1 variable numérique X mesurée k fois (T1, T2, …, Tk)
55
55
50
A
45
B
50
A
45
B
55
A
50
B
45
40
40
40
35
35
35
30
30
30
25
25
1

3
5
25
1
3
5
1
3
5
Très utilisé !!!!
Méthodologie statistique relativement simple (ANOVA en Mesures Répétées)
Nombre de cas à inclure dans l’étude ?
On a déterminé le problème clinique
On a déterminé le(s) critère(s) de jugement
On a défini le plan d’expérience adapté
Pb : combien, doit-on inclure de patients pour répondre
correctement à l’hypothèse posée ?
On utilise un test statistique
Notion de puissance
Notion de puissance d’un test

Puissance = F(∆,N, variabilité = DS)
•
La variabilité peut masquer la différence (2)

Puissance dépend du risque de
première espèce α , mais inutile en
pratique car α fixé à 5%
Puissance = F(∆,N,DS)
En pratique, on estime ∆ et DS
et on déduit N
∆
Notion de puissance d’un test

Les deux risques sont antagonistes
α = 0 → β=1
et
β=0 →α=1

En pratique :

•
•
•
•
•
on fixe α=5%
on se donne ∆ sur critères cliniques
on estime σ (étude pilote)
on a donc « la main » que sur N :
on calcule N pour assurer β = 10% ou 20% (puissance > 80%)
Formules, tables, logiciels
Exemple, pour 2 moyennes :
n = 2( z1−α + z1− β ) 2
σ²
∆²
Puissance d’un test et Taille d’échantillon
Comparaison de deux antihypertenseurs avec :
•
•
•
Différence à mettre en évidence (∆) : 5mm de mercure
Ecart-type (DS): 10 mm
Risque de première espèce (α ): 5%
1- β = 0.9 Ö N1=N2=86
1
Puissance
0.8
Si N1=N2=30 Ö 1-β = 0.48
0.6
(1- β = puissance)
0.4
0.2
0
0
50
100
150
200
Nombre de Patients par Groupe
Ne pas confondre :
Conditions d’application du test
et Puissance du test
Traitement statistique
des données
Le recueil des données (Data Management)

Les résultats statistiques sont fonction des données - Problème de la
qualité des données

Problème des données manquantes (analyses multivariées) !!

Pour certains essais, nécessité de suivre des guidelines (FDA, AMM)

2 approches :
•
•

Maximaliste : Guidelines ( double saisie, confrontation et gel de la base)
Minimaliste : logiciel permettant le contrôle à la saisie (bornes, valeurs autorisées …)
Approche 1 : Complexe, longue et coûteuse - A éviter si possible
Approche 2 : Approche minimale, quelque soit l’essai.
Méthodes Statistiques : définitions générales

INDIVIDU : Objet sur lequel un ou plusieurs caractères peuvent être observés.

POPULATION : Ensemble des individus pris en considération.

VARIABLE : Propriété servant à distinguer les individus d'une population. Un
caractère peut être qualitatif (attribut) ou quantitatif.
DISCRETES (Nombre limité de valeurs)
QUANTITATIVES
CONTINUES (prend ses valeurs dans un intervalle
VARIABLES
BINAIRES ( Présent / Absent )
QUALITATIVES
NOMINALES (SEXE, Couleur des Yeux, CSP, …)
ORDINALES = SCORE (Notion d’ordre)
Les méthodes statistiques
Univariée (moyenne, DS, …)
Descriptive
Multivariée (ACP, …)
La statistique
Univariée (tests, …)
Inférentielle
Multivariée (modèles, …)
La Statistique Descriptive

BUTS :
•
•
•
•
Contrôle de qualité des données, descriptifs simples (moyennes, …).
Synthétiser, résumer, structurer l'information contenue dans les données.
Mettre en évidence des propriétés de l'échantillon.
Suggérer des hypothèses.

Analyses univariées : moyennes, histogramme, box-plot, fréquences, …

Analyses multivariées =Analyse des Données. Permet de traiter des
données multidimensionnelles.

Principales méthodes multivariées:
•
•
•
Méthodes de classification : déterminer des sous-groupes homogènes
Méthodes factorielles : réduire le nombre de variables par construction d'axes
synthétiques (ACP, AFC, ACM, ...), mais aussi sous-groupes d’individus
2 classes de méthodes souvent complémentaires
Cours N° 2
La Statistique Inférentielle Univariée

BUT : Valider ou infirmer des hypothèses a priori ou formulées après
une phase exploratoire.

Utilisation de tests statistiques se référant à des modèles probabilistes.

EXEMPLES :
•
•
•
•
•
Comparaison de moyennes
ANOVA (+ + + !!!)
Comparaison de fréquences
Tests de lois
...
STATISTIQUE
DESCRIPTIVE
UNIVARIEE
Analyse descriptive univariée
3 Objectifs :

Contrôle des données : Fréquences et Box-plots

Calcul des statistiques descriptives : moyenne, ….

Présentation des résultats :
• Moyenne ± Déviation standard
• Fréquence avec Intervalle de confiance
Paramètres statistiques de base

Moyenne :
x
1 n
= ∑ xi
n i =1
2
1 n
xi − x )
Variance estimée: s ² =
(
∑
n − 1 i =1

Déviation standard : racine carrée de la variance

Min, Max, Médiane, Quartiles, Centiles
Le Box-Plot ( Boîte à Moustaches )
X max
0
1,5 (Q3-Q1)
Q3
+
Médiane
II=Q3-Q1
0 : valeur comprise entre
1.5 et 3 interquartiles
* : valeur supérieure à 3 interquartiles
Q1
1,5 (Q3-Q1)
X min
Représentations graphiques
VARIABLES DISCRETES
Femme
45%
Homme
55%
VARIABLES CONTINUES
Homme
Femme
VARIABLES QUALITATIVES
Intervalles de confiance à 95%

d’un paramètre numérique :
si X suit une loi normale

d’une moyenne :
quelque soit la loi de X, si n > 30

d’une fréquence
si np , nq > 10
x ± 1 . 96 DS
1 . 96 DS
x ±
n
p ± 1.96
p(1 - p)
n
Distribution d’un paramètre (loi)

Différentes formes observables
D
e
n
s
i
t
y
0. 04
0. 02
0
- 2 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38
X

Modélisation de la distribution : Hypothèse de loi
Tests de Normalité
Hypothèses de normalité requise pour
• test T, ANOVA
• régression,
• Intervalles de confiance (valeurs normales)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
•…

SHAPIRO-WILK ( N< 50 ) ou KOLMOGOROV-SMIRNOV ( N> 50 )

TEST D'ADEQUATION DU χ²
4 Lois principalement rencontrées

Loi normale : modélise des phénomènes observés (poids des bébés) ou
loi limite

Loi Log-normale : équivaut à LnX~ N(m,s) (paramètres biologiques)

Loi de Weibull : utilisée en fiabilité des matériels ou survie

Loi exponentielle : cas simple de loi de Weibull (survie des ampoules)
4 Lois principalement rencontrées
0.5
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
-3
-2
-1
0
1
2
0
3
2
Loi Normale (Laplace-Gauss)
4
6
8
10
12
Loi Log-Normale
1
1
0.9
0.9
0.8
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
0
Loi de Weibull
1
2
3
4
5
6
Loi Exponentielle
Comparaison de groupes,
quel(s) test(s) utiliser ?
Comparaison de Groupes

Choix du test statistique – Dépend de :
•
La nature de la variable
•
Du nombre de groupes
•
De la taille des groupes

Cas des variables binaires ou qualitatives : Test du χ² ou Fisher exact

Variables numériques : plusieurs cas :
•
<5 valeurs différentes : variables nominales. On utilise des tests de rang (nonparamétriques) tels que les tests de Wilcoxon ou Kruskal-Wallis.
•
> 5 valeurs différentes : on considère que la variable est continue. Choix du test fait
en fonction de plusieurs critères (algorithme suivant)
Comparaison de groupes : variable numérique
Variable continue
2 groupes
∃ ni < 30
n1 ou n2 < 30
n1 et n2 > 30
Ecart-réduit
>2 groupes
X ~ N(m,σ) (biblio)
OUI
ni > 30
2 parmi les 3 :
1) groupes équilibrés
2) variances égales
3) distributions similaires
NON
Tester variances
homogénéité
Student
Non
homogénéité
Wilcoxon
OUI
ANOVA
NON
Kruskal-Wallis
Des Questions ?
Patrick Devos
Délégation à la Recherche
Direction Générale
CHRU de Lille
CERIM
Faculté de Médecine
Université de Lille 2
[email protected]