Les dystrophies cornéennes vues d`une perspective génétique

OCTOBRE 2004
Volume 2, numéro 8
Ophtalmologie
MC
Conférences scientifiques
Les dystrophies cornéennes vues
d’une perspective génétique
PAR E LI S E H ÉON , M.D., FRCSC
Les dystrophies cornéennes représentent un groupe de maladies de la cornée qui sont
génétiquement déterminées. Elles ont été traditionnellement classifiées et décrites selon la
couche de la cornée atteinte et les modifications pathologiques observées, respectivement. Il est
maintenant connu que cette classification ne reflète pas la pathologie biologique sous-jacente
ou les anomalies génétiques en cause. La plupart des dystrophies cornéennes se transmettent
selon le mode autosomique dominant ou récessif, avec des degrés variables de gravité clinique
et de pénétrance. Cependant, dans certains cas (p. ex. le kératocône), le type de transmission
héréditaire n’est pas toujours évident et est considéré comme « complexe ». L’âge d’apparition
de la maladie est variable et ne reflète pas l’anomalie pathogénique sous-jacente. Nos connaissances sur les dystrophies cornéennes ont été révolutionnées depuis la découverte que plus de
12 chromosomes sont associés à ces maladies et l’identification de mutations dans au moins 14
gènes (si l’on inclut la dysgénésie du segment antérieur dans ce groupe de maladies). Cependant, pour plusieurs dystrophies, aucun gène ou site génétique (locus) responsable n’a été identifié et d’autres études génétiques sont donc nécessaires. Les nouvelles découvertes
moléculaires remettent en question les connaissances traditionnelles sur ces maladies qui
étaient généralement fondées sur les observations histopathologiques. L’élucidation des
mécanismes biochimiques sous-jacents permettra peut-être à l’avenir de moduler ces phénotypes. Dans ce numéro d’Ophtalmologie – Conférences scientifiques, nous présentons de nouvelles
informations moléculaires sur les dystrophies cornéennes les plus courantes (tableau 1). Pour
une revue clinique et historique plus complète des dystrophies cornéennes, nous encourageons
le lecteur à se référer à des textes classiques1-3. Afin que le lecteur apprécie de façon optimale la
portée de ces nouvelles connaissances, nous lui présentons également un bref rappel du
développement de la cornée.
Développement, structure et fonction
La cornée est composée de 6 couches concentriques qui se forment pendant la période entre
la 5 et la 6e semaine de grossesse. L’épithélium extérieur est ancré à une membrane basale, sur la
membrane de Bowman acellulaire située sur la face antérieure du stroma. On pense que les composants de la membrane de Bowman sont synthétisés et sécrétés par les cellules épithéliales et les
kératocytes du stroma. Le stroma cornéen postérieur est recouvert de la membrane de Descemet composée de fibres collagènes, qui est sécrétée et recouverte par une monocouche de cellules
endothéliales. Ces cellules jouent un rôle important dans le passage des nutriments de l’humeur
aqueuse dans la cornée et sont responsables du maintien du taux relativement faible d’hydratation du
stroma par l’activation des pompes ioniques dans la membrane plasmatique des cellules endothéliales.
La cornée adulte a un diamètre moyen de 12,6 mm horizontalement et de 11,7 mm verticalement. On définit généralement la microcornée par un diamètre cornéen horizontal inférieur à
11 mm4,5. Au centre, l’épaisseur est de 0,52 mm, celle-ci augmentant vers la périphérie. La résistance à la rupture et la transparence de la cornée entraînent une forte interaction entre une série
complexe de protéines et de filaments. Les principaux types de filaments cytoplasmiques sont la
kératine (filaments intermédiaires), l’actine et les microtubules, la kératine étant prédominante. Le
stroma représente 90 % de l’épaisseur de la cornée et consiste en des fibrilles de collagène
extrêmement uniformes (22,5 à 32 mm de diamètre), qui sont principalement des réseaux réticulaires de microfibrilles formant le collagène de type I, III, V, VI, XII et XIV entre lesquelles se trouvent des kératocytes6. Les kératocytes sécrètent la matrice extracellulaire autour du collagène
consistant en des protéoglycanes acides à charge négative, avec une prédominance de kératane
sulfate et de dermatane sulfate6,7. Les protéoglycanes jouent un rôle dans le maintien de l’espacement régulier des fibrilles de collagène. Les principales fonctions du stroma sont de maintenir la
courbure appropriée de la cornée, de fournir une résistance mécanique à la pression intraoculaire
et de transmettre la lumière dans l’œil sans absorbance importante. La membrane de Descemet
e
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COMPTE RENDU DES CONFÉRENCES
SCIENTIFIQUES DU DÉPARTEMENT
D’OPHTALMOLOGIE ET
DES SCIENCES DE LA VISION,
FACULTÉ DE MÉDECINE,
UNIVERSITÉ DE TORONTO
FACULT Y OF MEDICINE
Un i v e r s i t y o f To r o n t o
Département
d’ophtalmologie et des
sciences de la vision
Département d’ophtalmologie
et des sciences de la vision
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Professeur et président
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Le contenu rédactionnel d’Ophtalmologie –
Conférences scientifiques est déterminé
exclusivement par le Département
d’ophtalmologie et des sciences de la vision,
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Figure 1 : phénotypes liés à bIGH3 ; exemple de
dystrophie cornéenne de Reis-Bückler mise en
évidence à la lampe à fente
adulte contient de la fibronectine, de la laminine, du collagène de type IV et de type VIII, de l’héparane sulfate et un
protéoglycane dermatane sulfate6.
Les dystrophies
Les informations moléculaires dont nous disposons
depuis peu sur les dystrophies cornéennes démontrent que
les dystrophies touchant différentes couches de la cornée
qui subissent des changements histopathologiques distincts peuvent avoir une base génétique commune.
Dystrophie cornéenne de Reis-Bückler
(« géographique »), CDBI (OMIM121900)
La dystrophie cornéenne de Reis-Bückler est une maladie à transmission autosomique dominante caractérisée
par une pénétrance complète, mais une gravité variable.
Cette affection apparaît généralement durant la première
décennie de la vie, avec des formes variables d’opacités
réticulaires blanc-grisâtres au niveau de la membrane de
Bowman et une apparence de verre dépoli dans les zones
limitrophes (figure 1). Toute la cornée est atteinte, mais elle
est la plus dense dans la région centrale. Des irrégularités
sur la surface cornéenne peuvent entraîner des érosions
cornéennes récidivantes avec une sensibilité cornéenne
réduite. Les épisodes récidivants de photophobie et l’irritation deviennent moins fréquents avec l’âge. Cependant, il
se produit une baisse progressive de l’acuité visuelle due à
des opacités cornéennes secondaires. Le traitement consiste
en un débridement, en une kératectomie superficielle ou en
une kératectomie photothérapeutique8. En cas d’atteinte
sévère, une kératoplastie lamellaire ou transfixiante peut
être indiquée, mais il peut se produire une récidive précoce
dans le greffon. La membrane de Bowman opacifiée est
remplacée par un fragment éosinophilique PAS-positif
(Masson) stratifié se projetant dans l’épithélium et le stroma
antérieur 9 , mais n’impliquant pas la membrane basale
épithéliale. Au microscope électronique (MÉ), on observe
des microfibrilles tubulaires qui sont des corps en forme de
croissant ou allongés intercalés entre les fibrilles de
collagène dans la membrane de Bowman. Dans cette
maladie, des mutations du gène TGFBI ou bIGH3 (transforming growth factor, beta-induced) (OMIM 601692) ont
été identifiées sur le chromosome 5q31 10 . Malgré une
importante hétérogénéité allélique (> 1 mutation dans
le même gène), de fortes corrélations phénotype-génotype
sont observées pour des mutations telles que R124L qui est
spécifique au phénotype de la dystrophie de Reis-Bückler.
Différentes mutations dans le gène TGFBI peuvent
également causer la dystrophie cornéenne granulaire de
type I (DCG I), la DCG I I et la DCG I I I, la dystrophie
cornéenne grillagée de type I (DCG I), la DCG IIIa, la
DCGI/DCGIII de type intermédiaire et la DCG-stroma profond ainsi que la dystrophie de Thiel-Behnke 11 (voir cidessous). Les mutations impliquent les dinucléotides CpG.
Le gène TGFbI est exprimé dans les kératocytes et code
pour la kératoépithéline, une protéine formée de 683 acides
aminés hautement conservée. Cette protéine contient un
signal sécrétoire N- terminal, 4 domaines d’homologie
interne, et un motif arg-gly-asp (RGD) à l’extrémité C-terminale, qui est présent dans de nombreuses protéines de la
matrice extracellulaire. Le motif RGD module l’adhésion
cellulaire et agit comme une séquence de reconnaissance
pour sa liaison à l’intégrine. Les mutations de ce gène
entraînent l’accumulation progressive de dépôts cornéens
qui contiennent de la kératoépithéline. L’agrégation d’isoformes anormaux de la kératoépithéline est associée aux
dépôts amyloïdes et autres dépôts non fibrillaires selon le
site et la nature de la mutation.
Dystrophie « en nid d’abeille »/dystrophie de
Thiel-Behnke (CDBII) (OMIM 602082)
Cette dystrophie à transmission autosomique dominante se manifeste généralement durant la deuxième
décennie avec des opacités subépithéliales au centre
ressemblant à des nids d’abeilles avec une cornée transparente à la périphérie. Des érosions cornéennes récidivantes
peuvent se manifester jusqu’à la 4 e à la 6 e décennie. La
baisse secondaire de l’acuité visuelle peut progresser à
20/100. Cependant, la surface cornéenne est habituellement lisse et la sensibilité cornéenne est normale. Toutefois,
la membrane basale épithéliale et la membrane de Bowman
peuvent être focalement absentes. Les fibres de collagène
spiralées observées au microscope électronique (MÉ) correspondent aux dépôts fibrocellulaires épithéliaux et subépithéliaux irréguliers PAS- positifs. Une kératectomie
superficielle ou une kératoplastie lamellaire ou transfixiante peut être indiquée. Cette maladie peut récidiver dans
le greffon, mais plus tardivement que dans la dystrophie
cornéenne de Behnke de type I.
Ce phénotype de « dystrophie en nid d’abeille » est
génétiquement hétérogène avec des mutations R555Q dans
le gène TGFBI, alors que pour certaines familles, on a établi
un lien avec le chromosome 10q2412 pour lequel le gène n’a
pas encore été identifié.
Dystrophie granulaire (Groenouw type 1)
(OMIM 121900)
Cette dystrophie à transmission autosomique dominante est caractérisée par une pénétrance complète et une
gravité clinique variable. Les signes commencent à se manifester durant la première et la deuxième décennie avec
l’apparition d’opacités granulaires blanches discrètes au
centre de la cornée dans le stroma antérieur, qui peuvent
ressembler à des miettes de pain, avec un stroma par
ailleurs transparent (figure 2). Avec le temps, les opacités
augmentent en nombre, en taille et en profondeur. La
cornée périphérique demeure transparente, alors que le
reste de la cornée présente un aspect de verre dépoli.
La cornée périphérique demeure transparente, alors que la
cornée intermédiaire prend l’apparence de verre dépoli.
Des irrégularités à la surface peuvent apparaître et entraînent parfois des érosions cornéennes et une douleur
intense. L’acuité visuelle diminue progressivement en raison des cicatrices et de l’augmentation de la densité des
dépôts, habituellement durant la quatrième ou la
cinquième décennie. Une kératoplastie lamellaire ou
Figure 2 : phénotypes liés à bIGH3 ; exemple de
dystrophie cornéenne granulaire mise en évidence à
la lampe à fente
transfixiante peut être nécessaire, mais des récidives peuvent survenir de façon précoce.
Les dépôts décrits comme « hyalins » se colorent en
rouge vif avec le trichrome de Masson. Au MÉ, les dépôts de
forme allongée et trapézoïde s’étendent dans les couches
plus postérieures. Les mutations dans le gène TGFBI montrent de fortes corrélations phénotype-génotype. R555W est
de tout évidence un point chaud, mais on a identifié également R124S chez ces patients10,11.
Dystrophie cornéenne grillagée
Divers sous-types de dystrophie cornéenne grillagée
ont été distingués sur la base de leur gravité clinique et de
la présence de signes systémiques associés. Ces distinctions
sont maintenant génétiquement déterminées10,11.
Dystrophie cornéenne grillagée de type I DCGI
(OMIM 122200)
La DCG1 est une maladie à transmission autosomique
dominante caractérisée par une pénétrance complète et une
variabilité phénotypique. Elle se manifeste généralement
durant la première décennie avec l’apparition de points
blancs sub-épithéliaux antérieurs et des dépôts amyloïdes
linéaires filamenteux réfractiles avec ou sans nodules dans
le stroma. Par la suite, les lignes filamenteuses s’épaississent
avec une orientation radiale et deviennent plus profondes
dans le stroma. L’opacification progressive dans l’axe visuel
central entraîne la formation d’un flou dans le stroma limitrophe. Des érosions récidivantes fréquentes peuvent se
présenter à un jeune âge et on peut les traiter avec un lubrifiant oculaire topique, un pansement occlusif ou des verres
de contact thérapeutiques. En présence de cicatrices, une
kératectomie photothérapeutique et une kératoplastie transfixiante peuvent améliorer la vision, mais des récidives dans
la cornée greffée sont fréquentes.
Au microscope optique, l’épithélium est irrégulier avec
une membrane basale épaissie et une membrane de Bowman fragmentée. Des dépôts fibrillaires dans les couches
stromales antérieures s’étendent postérieurement, se colorent intensément avec le rouge Congo et montrent une
biréfringence et un dichroïsme. Les mutations R124C dans
le gène TGFBI sont spécifiques à la maladie11.
Dystrophie cornéenne grillagée de type II DCG II
(Amyloïdose familiale, syndrome de Meretoja, type
finlandais, OMIM 105120)
Cette dystrophie rare, se transmettant suivant le mode
autosomique dominant, se manifeste à l’âge de jeune adulte
et présente des signes systémiques contrairement à d’autres
formes de dystrophie grillagée. Les lignes cornéennes gril-
lagées sont moins nombreuses que dans le cas de la DCGI
et ont une orientation plus radiale en périphérie, le centre
étant relativement épargné. On note une sensibilité
cornéenne réduite et des érosions épithéliales récidivantes
après l’âge de 40 ans, avec la présence éventuelle de cicatrices réduisant l’acuité visuelle. Une sécheresse oculaire, une
douleur et des larmoiements sont associés aux érosions.
Dans l’ensemble, les symptômes sont moins sévères que
ceux observés dans la DCGI. Des signes systémiques sont
présents et comprennent la peau flasque, la neuropathie
périphérique et la cardiomyopathie.
La formation de tissu cicatriciel subépithélial est associée à la présence de matière amyloïde linéaire sous la membrane de Bowman, dans le stroma antérieur et dans le
stroma moyen13. Les fibrilles amyloïdes correspondent à un
produit de dégradation interne de la gelsoline, entraînant la
perte progressive des nerfs sensoriels de la cornée et une
diminution de la sensibilité de la cornée, de la peau et des
nerfs crâniens principalement. La DCGII est liée au chromosome 9q34 et le résidu D187 du gène de la gelsoline (GSN)
(OMIM 137350) représente un point chaud au niveau
duquel des mutations causant la maladie se produisent
(D87N, D187Y). Le gène GSN est largement exprimé et code
pour une protéine de modulation des filaments d’actine (sectionnement et coiffage)14, qui exerce son action en présence
de calcium submicromolaire. La protéine amyloïde dans le
type finlandais est un fragment de région de liaison au filament d’actine d’une variante de la molécule de gelsoline15,16.
Dystrophie cornéenne d’Avellino (DCA)
La DCA se transmet suivant le mode autosomique
dominant. Elle est caractérisée par une pénétrance complète et montre une expressivité extrêmement variable. Elle
se manifeste durant la deuxième décennie par des dépôts
granulaires et amyloïdes avec ramifications linéaires dans le
stroma. Les opacités granulaires apparaissent plus tôt que
les dépôts myéloïdes et sont plus superficielles (figure 3).
L’opacification progressive de l’axe visuel central par des
dépôts peut suffisamment diminuer l’acuité visuelle pour
nécessiter une kératectomie photothérapeutique ou une
kératoplastie transfixiante. Les dépôts granulaires subépithéliaux à midstromaux se colorent au trichrome de Masson. Les dépôts fibrillaires ou fusiformes dans le stroma
profond contenant de l’amyloïde se colorent au rouge
Congo (biréfringents)17,18. La mutation R124H dans le gène
TGFbI est spécifique à cette maladie11.
Dystrophie maculaire
(DCMI (OMIM 217800), DCMIa, DCMII)
La dystrophie maculaire est examinée ici, non pas parce
qu’elle est fréquente, mais parce que les découvertes génétiques récentes la concernant (tel que ci- dessus) sont
intéressantes. Les différents sous-types de dystrophie maculaire sont génétiquement et biochimiquement déterminés.
Ils se transmettent suivant le mode autosomique récessif et
apparaissent durant la première décennie de la vie. Il n’existe pas de variabilité importante dans le phénotype. Au
début de la maladie, les fines opacités ont des limites indistinctes, débutant axialement dans le stroma superficiel. Le
stroma limitrophe présente un aspect de verre dépoli.
Ultérieurement, les opacités s’étendent en périphérie et en
profondeur dans le stroma et la surface cornéenne devient
irrégulière avec une sensibilité cornéenne réduite et finalement, un amincissement de la cornée. L’irritation et la
diminution progressive de l’acuité visuelle peuvent devenir
sévères à la troisième décennie et nécessiter une greffe
Figure 3 : Phénotypes liés à bIGH3 ; exemple de
dystrophie cornéenne grillagée mise en évidence
à la lampe à fente
Figure 4 : Dystrophie polymorphe postérieure
(DPP)
A) Photographie d’un cas léger de DPP montrant
le signe particulier d’une « trace d’escargot »
à la lampe à fente
B) Photographie d’un cas plus grave de DPP
montrant une opacification cornéenne à la
lampe à fente
A
cornéenne qui donne de bons résultats. L’accumulation caractéristique des glycosaminoglycanes (GAG) se
colore au bleu Alcian et au fer colloïdal.
La DCMI est caractérisée par l’absence de sulfatation des chaînes de kératane (SCK) dans la cornée et le
cartilage et par une SC K non appréciable dans le
sérum. Cependant, dans la DCMII, le kératane sulfate
sérique et cornéen est détectable et peut être réduit,
mais son taux est souvent normal. Le gène CHST6
(OMIM 603797) dont les mutations causent la DCM a
été identifié sur le chromosome 16q22. Le gène CHST6
code pour le carbohydrate sulfotransférase19, qui est
exprimé dans la cornée et également dans la trachée et
la colonne vertébrale. Le produit génique – N-acétylglucosamine-6-sulfotransférase (C-G1cNAc6ST) – initie la sulfatation du kératane sulfate dans la cornée20.
La DCMI est due à des mutations (mutation faux-sens,
délétion, insertions, décalage du cadre de lecture) dans
les régions codantes de CHST619,21. Celles-ci entraînent
la synthèse d’une enzyme inactive avec la synthèse et
la sécrétion de protéoglycanes remplacés par la polylactosamine et non par le kératane sulfate. Les porteurs
de la maladie sont nombreux en Islande20.
On observe la DCMIa dans des familles d’Arabie
Saoudite chez qui le kératane sulfate est absent dans le
stroma cornéen et le sérum, mais présent dans les
kératocytes. Les changements génétiques dans la DCM
II impliquent des délétions/réarrangements des
régions en aval de CHST6 qui contiendraient des éléments régulateurs du gène. Ces changements affectent
la transcription de CHST619 et réduisent la sulfatation,
ce qui entraîne la terminaison prématurée de la chaîne
de kératane sulfate20.
Dans la DCMI et II, on note une accumulation
d’autres GAG (chondroïtine/dermatane- sulfate/
hyaluron). Par conséquent, l’opacité cornéenne peut
être due non seulement à un manque de SCK, mais
également au dépôt d’autres GAG qui peuvent
entraver l’arrangement des fibrilles de collagène20. Il
est important de noter que les phénotypes de la DCMI
(absence systémique de SCK) et II (SCK détectables
mais réduits dans la cornée et le sérum) peuvent être
présents dans la même famille 19,22 . Dans ces cas,
lorsqu’un individu possède les deux types de mutation, le génotype de la DCM I I est dominant par
rapport à la DCMI si un hétérozygote composé pos-
B
sède une mutation codante et une mutation du gène
en aval.
Dystrophie polymorphe postérieure (DPP)
(OMIM 122000, 120252, 605020)
Cette dystrophie transmise suivant le mode autosomique dominant a une expression variable et l’âge
de son apparition est variable. Bien que la DPP se
déclare généralement à l’âge adulte (figure 4a), elle
peut se déclarer sous une forme sévère à la naissance
(figure 4b). Les changements consistent en un degré
variable de lésions endothéliales vésiculaires et/ou d’épaississement de la membrane basale qui peuvent être
localisés ou plus diffus et associés à un œdème
cornéen. La baisse de l’acuité visuelle n’est habituellement pas importante, mais elle est extrêmement variable. L’œdème cornéen peut se développer à un degré
nécessitant une greffe cornéenne. Il y a également un
risque accru de glaucome et de kératocône23.
Initialement, la couche antérieure en bande anormale de la membrane de Descemet est revêtue d’une
couche de collagène anormale sur sa face postérieure. On observe des couches multiples de cellules
endothéliales en périphérie avec une métaplasie et
une épithélialisation des cellules endothéliales 24,25.
On note une mosaïque variable et imprévisible de
cellules endothéliales en couches multiples, dystrophiques et mieux préservées en présence ou en l’absence de composants normaux de la membrane de
Descemet.
La DPP est génétiquement hétérogène avec des
mutations identifiées dans le gène VSX-1 (chromosome 20p11.2-20q11.2)26,27 et le gène COL8A2 (chromosome 1p34.3-p32)28. Les données suggèrent que la
DPP liée au chromosome 20 est une variante allélique
du kératocône. VSX1 semble jouer un rôle dans environ 9 % des cas de DPP et dans 4,7 % des cas de kératocône. La DPP liée au chromosome 1 est également
une variante allélique de la dystrophie endothéliale de
Fuchs. Col8A2 pourrait jouer un rôle dans environ
6 % des cas de DPP. Le rôle de Col8A2 dans le kératocône n’a pas encore été démontré. Des changements
dans VSX1 ont également été associés à une atténuation asymptomatique de la fonction des cônes bipolaires dans la rétine27.
Ophtalmologie
Conférences scientifiques
Figure 5 : Photographie montrant le signe de
Munson, caractéristique du kératocône à la
lampe à fente
développement de l’œil (p. ex. PAX6 32 , PITX2 33 ,
FOXC1 34 et CYP1B1 35 . Les mutations dans le gène
PAX6 peuvent également produire la kératite à transmission autosomique dominante36.
Kératocône (OMIM 148300)
Dystrophie endothéliale de Fuchs
(OMIM 136800)
La dystrophie endothéliale de Fuchs (DCEF) est
l’affection primaire de l’endothélium cornéen la plus
fréquente et peut être sporadique ou à transmission
autosomique dominante29 avec une expression variable. Les signes et les symptômes apparaissent
habituellement à partir de la quarantaine avec une
cornea guttata centrale, de petites protrusions ressemblant à des verrues de la membrane de Descemet, une
apparence en métal battu évoluant vers des plis au
niveau du stroma, un œdème cornéen et un polymégatisme endothélial. Ultérieurement, la baisse de
l’acuité visuelle peut être significative et douloureuse
en raison de la décompensation cornéenne. La kératoplastie transfixiante dans les cas de DCEF représente
jusqu’à 19 % des greffes cornéennes avec un taux de
succès de plus de 90 % chez ces patients.
Chez certaines familles affectées par la DCEF, on a
effectué la cartographie du chromosome 1p34.3-p32,
dans lequel on a identifié des mutations du gène
COL8A2 (3,4 %)28. La sous-unité alpha-2 du collagène
de type VIII appartient à la famille des protéines de la
matrice extracellulaire 30 et contient une séquence
importante d’ADN répétée formant une triple hélice,
une région riche en proline qui est un site d’hydroxylation. Les mutations dans le domaine de la triple hélice
entravent théoriquement la stabilité de l’assemblée
supramoléculaire28 et ont été associées à la DPP (env. 6
%) et à la DCEF (env. 3,4 %). La corrélation phénotypegénotype est faible, étant donné que la même mutation peut entraîner différents phénotypes. Des
mutations mitochondriales ont été documentées dans
un cas également affecté par une surdité de perception, le diabète, des anomalies de la conduction cardiaque, l’ataxie et l’hyperréflexie31. La signification de
ces associations n’a pas encore été élucidée.
Dystrophies du développement et autres
dystrophies cornéennes
L’opacification de la cornée, centrale (leucome) ou
périphérique (sclérocornée), peut se manifester sous
diverses formes de dysgénésie du segment antérieur.
Un exemple est l’anomalie de Peters, dans laquelle des
mutations sont identifiées dans les gènes du
Le kératocône peut être sporadique ou se transmet
suivant le mode autosomique dominant dans 6 à 8 %
des cas 37. Sa prévalence chez les parents de premier
degré est de 15 à 67 fois plus élevée que dans la population générale38 et on l’a observée chez des jumeaux
monozygotes 39. Il apparaît vers la puberté avec une
dystrophie ectatique progressive entraînant l’amincissement de la cornée et un astigmatisme myopique
irrégulier induit qui peut être très asymétrique
(figure 5)40. La topographie de la cornée est utile pour
le diagnostic et démontre une augmentation du K central. Dans les cas avancés, on peut observer du tissu
cicatriciel sur la couche antérieure et une hydropisie
de la cornée peut se produire suite à la rupture de la
membrane de Descemet avec un œdème épithélial et
stromal subséquent. La baisse de la vision associée à
l’hydropisie de la cornée ou au tissu cicatriciel cornéen
peut nécessiter une greffe de la cornée. Pour une revue
complète du sujet, voir l’étude de Rabinowitz 40. Le
kératocône est une affection génétiquement déterminée caractérisée par une combinaison de changements biochimiques, structurels et cellulaires41-44. Il a
été associé à plusieurs anomalies chromosomiques,
comprenant la trisomie 21, le syndrome de Turner, le
chromosome 13 en anneau, la translocation du chromosome 7 ;11, les troubles du tissu conjonctif, le syndrome d’Ehlers-Danlos, le syndrome de Marfan, la
dysplasie périostale, le prolapsus de la valve mitrale et
d’autres maladies oculaires (p. ex. l’amaurose congénitale et l’atopie)40. Comme nous l’avons mentionné cidessus, des mutations dans le facteur de transcription
VSX-1 ont été identifiées chez 4,7 % des patients
atteints de kératocône isolé27. Ce gène joue également
un rôle dans la dystrophie polymorphe postérieure
(voir ci-dessus).
Conclusion
L’ophtalmologie moléculaire apporte actuellement
un nouvel éclairage sur les maladies cornéennes
héréditaires. Ces nouvelles informations montrent que
bien que ces diverses maladies soient cliniquement
distinctes, elles peuvent avoir une base génétique
commune. On a identifié plusieurs catégories de gènes
qui jouent un rôle dans la détermination de la transparence cornéenne et des maladies cornéennes (y
compris ceux intervenant dans la régulation du
développement de l’œil et de la cornée). Ils peuvent
également jouer un rôle dans la détermination et le
maintien de l’arrangement ultrastructurel de la cornée
et dans l’homéostasie métabolique. Ces gènes font partie des voies moléculaires qui sont actuellement caractérisées, dont certaines jouent un rôle au-delà de la
cornée. De plus, certains de ces gènes (VSX1 et Col8A2)
lient différents processus biologiques, tels que le
développement et le vieillissement des yeux, du fait de
la vaste gamme de phénotypes impliqués. La compréhension de ces voies est essentielle à la modulation
Ophtalmologie
Conférences scientifiques
potentielle des phénotypes. Les études génétiques des dystrophies cornéennes évoluent et sont une approche efficace
pour établir un lien entre ces voies et définir de nouvelles
opportunités thérapeutiques.
Adresse électronique
OMIM : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
REMERCIEMENTS : Je remercie les Drs Andrea Vincent,
Francis Munier et David Rootman pour les discussions
importantes que j’ai eues avec eux qui ont mené à la rédaction de cet article.
Le Dr Elise Héon est médecin au sein du Service d’ophtalmologie et des sciences de la vision, The Hospital for Sick
Children, Université de Toronto, Ontario.
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Réunion scientifique à venir
13 au 15 avril 2005
World Cornea Congress V
Washington, DC
Renseignements : Meeting Services
Tél. : 866 614-5502
Fax : 877878-3388
Courriel : [email protected]
Site web : www.ascrs.org
Note du rédacteur : Dans le numéro d’août- septembre
d’Ophtalmologie – Conférences scientifiques (Le ptérygion), à la
page 4 sous le paragraphe Mitomycine C (MMC), à la 6e ligne à
partir de la fin du deuxième paragraphe, la dose de MMC utilisée devrait être de 0,2 mg/mL.
Les avis de changement d’adresse et les demandes d’abonnement pour Ophtalmologie – Conférences Scientifiques doivent
être envoyés par la poste à l’adresse C.P. 310, Succursale H,
Montréal (Québec) H3G 2K8 ou par fax au (514) 932-5114 ou
par courrier électronique à l’adresse [email protected].
Veuillez vous référer au bulletin Ophtalmologie – Conférences
Scientifiques dans votre correspondence. Les envois non
distribuables doivent être envoyés à l’adresse ci-dessus.
Poste-publications #40032303
La version française a été révisée par le professeur Pierre Lachapelle,
Montréal.
L’élaboration de cette publication a bénéficié d’une subvention à l’éducation de
Novartis Ophthalmics
© 2004 Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto, seul responsable du contenu de cette publication. Édition : SNELL Communication
Médicale Inc. avec la collaboration du Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto. MDOphtalmologie – Conférences scientifiques est une marque
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130-011F
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