Les macrolides

Partie III : Composés actifs sur le ribosome
by Sovietik
Les macrolides
Généralités :
Ensemble d’antibiotiques homogènes
Terme macrolide proposé par RB Woodward en 1957 comme abréviation pour les antibiotiques à
« macrolactone glycosidique »
Produits naturels comportant une lactone macrocyclique attachée à au moins un désoxysucre
Historique et production
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Premiers découverts en 1950 (picromycine)
Erythromycine (1952) de la fermentation de bactéries Actinomycètes Streptomyces
erythreus puis fractionnement et purification
Premier macrolide introduit en clinique
Synthèse totale non économiquement viable
Objet d’amélioration et de recherche :
o Dernier analogue : Télithromycine 2004
o Oléandomycine nsfp et Spiramycine 1955
o Josamycine 1967
o Mydécamycine 1969
Macrolides
Classement chimique d’après la taille du macrocycle lactonique : 12 14 ou 16 atomes
Classement clinique en 1ère 2eme et 3eme génération
- 1ere génération : produits naturels dès 1950
- 2eme génération : produits hémisynthétiques dès 90s
- 3eme génération : produits hémisynthétiques dès 2000
Famille particulière a propriétés antifongique a rapprocher ( Amphotéricine et Nystacine)
Macrolides naturels
 C12 : Pas en thérapeutique

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C14 :
Erythromycines ( AB C ET D)
Clarithromycine = 6-o-methylérythromycine, plus puissante
Oléandromycine (nsfp)
 C16
Tylosine en médicament Rosamycine
Midécamycine, Spiramycines (17-19)
I. Macrolides de 1ere génération
Généralités
Produits naturels
C14 actifs contre gram +, peu contre gram - ; C16 plus actifs
Antibio III.II - Macrolides
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Indications : infections respiratoires si allergies à la pénicilline
Couts d’obtentions peu élevés
Erythromycine A C14
Effets II : amertume, crampe d’estomac et t1/2 courte et mauvaise BVO : plusieurs admin/jour
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Spiramycine ROVAMYCIN® C16 (mélange de 3 congénères 17-19)
Josamycine JOSACINE® C16 : très proche de la spiramycine
Midécamycine MOSIL® C16 idem
Quelques mots sur la Spiramycine ROVAMYCINE

Mélange de 3 substances hétérosides voisines
Pas de transformation en milieu acide
Monoadipate hydrosolube → injectable
Meilleure diffusion que erythromycine => plus employée
Association au métronidazole dans RODOGYL® (ROvamycine + flaGYL)
Instabilité de l’erythromycine en milieu acide cf poly p14
Hémisynthèse pour contourner ces réactions
 2eme génération
Solubilité et stabilité
Insoluble dans l’eau et instable en milieu acide → nombreux dérivés fonctionnels simples sont
disponibles :
- Esters
- Alcool en 2’ (propionate, ethylsuccinate)
Prodrugs peu sol dans l’eau et stable en milieu H+ libération intestinale voire tissulaire
Basicité atténuée
- Sels
- Stéarates insolubles en milieu H+
- Sels d’hydroxyacides pour les solutés injectables
Attention, certains d’entre eux sont incompatibles avec les solutions de NaCl : précipitation
- Sels d’esters
Inertie chimique et stabilité a tout pH
II. Macrolides de 2eme génération
Obtention de la clarithromycine et de l’azithromycine à partir de l’érythromycine
cf poly p15
Produis hémisynthétiques pour contourner les désavantages (basicité, instabilité H+, cinétique)
 Clarithromycine NAXY® ZECLAR®- Azithromycine ZYTHROMAX® à partir de l’erythro prix sup
o Modif en C6 et 9 le sous sproduit 3e est évité : résistance en milieu acide accrue
o Meilleure Biodispo Azithro 1/j Clarithro 2/j
o Lipophilie ⬆ meilleure pénétration tissulaire
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 Roxythromycine RULID® (24)
III. Macrolides de 3eme génération
Obtention de la télithromycine à partir de la clarithromycine
Cf poly p15
 Généralités
o Produits hémisynthétiques pour contourner les résistances
o « Kétolide » = cétone en 3 à la place d’un sucre (cladinose) présent sur la
clarithromycine
 Télithromycine KETEK®
o C14 synthèse à partir de la clarithromycine (8 étapes) soit 14 à partir de
l’érythromycine => prix élevé
o « Kétolide » = cétone en 3 à la place d’un sucre
 n’induit pas de résistance
 rend plus flexible, perte d’interaction : moins puissant
o Carbamate cyclique adjacent : améliore la rigidité : plus puissant
o Chaine aryl alkyle en N-11a améliore la liaison et le spectre
o Accumulation au niveau pulmonaire favorable
 En développement : Cethromycine Abbot (ABT 773)
IV. Propriétés communes à tous les macrolides
Caractères physico-chimiques
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Hétérosides lipophiles
Sucres = oses neutres ou des amino-sucres → caractère basique et analogie avec alcaloides
A l’état de base, peu soluble dans l’eau, soluble dans les solvants organiques
Sels hydrosolubles
Lente décomposition à la lumière et à l’air
PM > 750 850 ; pKa 7-8,5
Amertume prononcée
RSA
 Relation entre le coeff de partage Log P et activité antibactérienne : moins lipophiles sont les
plus actifs in vitro
o C14
o Produits de substitution en 10
meilleurs
o Esters en 2’ 4’ 12 et 13
 Sucres et groupe N(CH3)2 exercent un effet déterminant pour la fixation sur le ribosome
 Fonction lactone indispensable : ouverture → inactivation
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Pharmacocinétique (GUS)
1. Absorption
- Absorption très variable
- Erythro : instabilité en milieu acide → Biodispo médiocre
→ prendre en dehors des repas
2. Distribution
- Bonne diffusion tissulaire → accumulation tissulaire importante dans organes bien
vascularisés (foie, rein etc..) ;
- Pas de passage de la BHE
- Liposoluble et basique :
 Diffusion aisée à travers les membranes
 Accumulation dans compartiments cellulaires acides (lysozomes)
-
Vd + élevé que molécules plus polaires comme aminosides ou bêta-lactames
Accumulation cellulaire grande pour azithromycine :
C intracellulaire > de 40 à 100x la C extracellulaire
 Taux sérique bas mais Vd exceptionnellement grand
3. Distribution
- Elimination biliaire après métabolisme hépatique (CYP 450)
- t½ courte pour l’érythro ; considérablement allongée pour azithro
Effets II des macrolides
 Historiquement rapportés
o Amertume
o Crampes d’estomac : métabolites 3e en milieu acide mime la motiline et stimule la
contraction gastrique
o Hypoacousie pour sujet âgé
 Actuellement rapportés
o Arythmie ventriculaire rare mais parfois fatale associée à un retard de repolarisation
et prologation de l’espace QT
o IM avec médicaments induisants des torsades de pointe
o Effets II vus avec erythro, clarithro seule et un peu avec Télithro (pas azithro seule)
Interactions médicamenteuses
 Erythromycine avec : théophylline, ergotamine carbamazépine, bromocriptine, AVK,
digoxine, Oestroprogestatifs
 Macrolide responsable de rétention ( ⬇ de leur élimination ou métabolisme)
o Dérivés de l’ergot → nécroses
o Oestroprogestatifs → hépatites
Mode d’action
 Blocage de la synthèse protéique au niveau ribosomal (su 50s)
Antibio III.II - Macrolides
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Utilisation et formes commerciales
 Macrolides : contre gram + anaérobies (donc pas à Strasbourg !)
 Erythromycine base : uniquement en application cutanée (acné solution ou pommade) sinon
ester ou sels ‼
 Clarithromycine : utilisée en cocktail contre H.pylori, Mycobacterium avium (SIDA) ou
Mycobacterium tuberculosis
Telithromycine : streptocoques
Indications
-
Infections des voies respiratoires
Haemophilus ±)
Infections stomatologiques et cutanées
MST sauf gonococcies
(pneumocoques,
Chlamydia,
Mycoplasmes
Voie orale (cp, sachet, poudres hydrodispersibles) et voie parentérale en milieu hospitalier
Poso : 1-2g / 24 h en 3-4 prises
Conclusion
 Avenir : compréhension du mécanisme d’action et conception de molécules plus affines et
non soumis a résistance
 Biologie moléculaire : connaissance de la biosynthèse de la partie aglycone = polykétide
 Génie génétique pour la production d’antibiotiques originaux
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