risques de transmettre les encéphalopathies spongiformes animales

55
Bull. Soc. Pharm. Bordeaux, 1998, 137, 55-69
RISQUES DE TRANSMETTRE LES
ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES
ANIMALES
PAR LES MÉDICAMENTS (*)
Pierre AUMONIER
(1)
Quand l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine a frappé les
troupeaux Britanniques notre souci a été de mesurer quel risque
nous courons à consommer notre aloyau plutôt que de penser
qu’elle menaçait la production des médicaments .
Devant la prolifération des mesures prises par les
Autorités Sanitaires la formulation et la fabrication de
nombreux médicaments ou produits d’hygiène ou de cosmétique
se trouvent pourtant mises en cause .
INTRODUCTION
En Juin 1996 le Docteur Dominique DORMONT [1], Président du
Comité National d’Experts des Encéphalopathies Spongiformes
Animales, ESA, nous a entretenu avec talent des maladies à agents
transmissibles non conventionnels ou Prions.
(*)
Manuscrit reçu le 30 Juin 1998
(1)
Professeur Emérite Université Victor-Segalen Bordeaux 2.
Adresse : 51, route d’Yvrac 33310 LORMONT France
56
Nous avons alors, comme beaucoup de Français depuis, eu des
soupçons sur l’innocuité de l’aloyau ou du hamburger, sans penser à
l’incidence de cette pathologie sur les médicaments et les produits de santé
d’hygiène ou de cosmétique.
Nous souhaitons, après quelques mots sur l’agent causal et les produits
concernés, rapporter quelques unes des mesures prises pour lutter contre le
développement de ces maladies puis évoquer la prolifération des mesures
réglementaires respectivement au Royaume Uni, aux U.S.A., à l’O.M.S., au
Conseil de l’Europe et en France au risque de provoquer des situations
conflictuelles de part et d’autre de l’Atlantique.
Des incidences économiques importantes et la remise en cause de la
composition de très nombreuses spécialités en découlent.
L’AGENT de TRANSMISSION ?
Les Encéphalopathies Subaiguës Spongiformes Transmissibles ou
ESST frappent les ovins (“ scrapie ” ou tremblante du mouton ), les
bovins et l’Homme au niveau du système nerveux central après une période
d’incubation parfois très longue au regard de leur durée de vie.
Une majorité d’auteurs pense actuellement que ces maladies sont
induites par des Agents Transmissibles Non Conventionnels (A.T.N.C.) ou
PRIONS, de nature protéique, très résistants aux agents chimiques physiques
ou thermiques habituels de désinfection, susceptibles de franchir les
“ barrières d’espèces ” de sorte qu’on reconnaît actuellement une relation
entre l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB ou BSE) et une nouvelle
variante de la Maladie de Creutzfeld-Jakob (nvMCJ) constatée en Grande
Bretagne ( 24 cas) et en France (1 cas), frappant l’individu jeune.
Une majorité mais pas l’unanimité !
• Bien que PRUSINER [2-4] leader de la notion de Prions ait été fait
Prix Nobel en 1996 pour ses remarquables travaux, d’autres auteurs
Américains comme Laura MANUELIDIS [5] affirment que la particule
infectieuse a les caractères d’un virus en termes de taille et de contenu en
acides nucléiques, qu’une certaine immunité peut être obtenue par vaccination
contre cet agent.
57
• D’autres encore comme F.O. BASTIAN [6-9] pensent que cet agent
causal est un spiroplasme.
• Enfin R.H.KIMBERLIN [10] puis l’United State Department of
Agriculture (U.S.D.A) [11], mentionnent l’hypothèse d’un “ virino ” ou
virus incomplet composé d’acides nucléiques “ nus ” protégés par des
protéines hôtes.
PRODUITS CONCERNÉS
Vétérinaires et Bouchers ont été les premiers impliqués. C’est le risque
alimentaire entraîné par la consommation de viande bovine qui a fait la une
des media.
Mais le médicament est maintenant dans l’oeil du cyclône, tant au
niveau du principe actif qu’en ce qui concerne son environnement.
• Principes Actifs
— Ayant une origine animale, notamment bovine ou porcine comme
les dérivés du collagène, l’insuline, le glucagon, de nombreuses enzymes
digestives, la hyaluronidase, la corticotrophine, les estrogènes, la
testostérone, la calcitonine, des implants tissulaires.
— Ayant une origine humaine [12] comme l’hormone de croissance ou
la gonadotrophine hypophysaire extraites de cadavres, les greffes de duremère ou de cornée.
• Autres constituants du médicament
L’étude récente d’un dossier nous a montré qu’aux USA le candidat à
l’équivalent de notre A.M.M. pour un produit présenté en gélules doit
prouver :
 que le lactose excipient ubiquitaire est extrait du lait de vaches non
contaminées par BSE ;
58
 que le stéarate de magnésium lubrifiant couramment utilisé par les
galénistes pour assurer un bon écoulement des poudres est tiré des graisses
de bovins non contaminés ;
 que la gélatine des gélules est également dans ce cas ;
Pour le fabricant des USA, la garantie est apportée par l’assurance que
ces bovins ne proviennent pas des pays suivants [13] : France, Grande
Bretagne, République d’Irlande, Irlande du Nord, Oman, Portugal et Suisse.
Excipients et matériaux de conditionnement primaire sont donc
concernés au même titre que le principe actif.
Le domaine s’élargit encore si on considère au cours de la fabrication
du médicament l’emploi d’intermédiaires ou de milieux par exemple de culture
cellulaire.
Tel vaccin a été suspecté car il contient du cholestérol habituellement
extrait de lipides cérébraux bovins.
De nombreux produits dont la production fait appel à des milieux
contenant des hydrolysats de protéines, ou à base d’extraits de coeur ou de
cervelle qui sont autant de Matériaux à Risque Spécifié ( SRM ) [14] sont
concernés. C’est parce que ses cellules étaient cultivées sur un tel milieu, que
les Autorités Italiennes ont interdit en Janvier 1997 la commercialisation sur
leur territoire d’un vaccin anticoquelucheux [15].
La gélatine et ses dérivés sont également mis en cause en tant que
principes actifs de certains “Plasma Expanders“ ou Succédanés du plasma.
Un grand nombre de médicaments ou produits cosmétiques fait appel à
des surfactifs comme les polysorbates, qui dérivent des graisses bovines ou
animales, “ tallow derivatives ”, dès lors qu’ils contiennent un reste
d’acide gras, oléique, palmitique ou stéarique.
Les dispositifs de prothèse intéressant la chirurgie ou la stomatologie,
les produits dermopharmaceutiques n’échappent pas à la contrainte.
On a pu dire que 3 sur 4 des spécialités [16] appellent une remise en
cause des formulations et conditions de production.
59
MESURES PRISES POUR
L’ÉRADICATION DE LA MALADIE
— La cause la plus communément admise pour cette maladie bovine est
la consommation de farines alimentaires contenant des sous-produits issus de
moutons atteints de la tremblante puis de bœufs ainsi contaminés, provoquant
un “ cannibalisme industriel ”. Ces farines restent contaminantes même après
stérilisation [17].
— Une seconde hypothèse causale fait intervenir une intoxication par
les pesticides organophosphorés qui, selon PURDEY [18,19], pourraient être
à l’origine d’une phosphorylation anormale de la protéine Prion.
• Au Royaume Uni
Les premiers cas de vaches folles sont apparus en Grande Bretagne en
1986.
En 1988 les autorités de ce pays ont interdit l’usage du “ 5° quartier ”
des bovins et ovins : cervelle, moelle, rate, thymus, intestins, farines d’os
pour les aliments des ruminants.
Malgré quelques problèmes de “ compliance ” des fabricants
d’aliments, la diminution du nombre de cas a été spectaculaire. Cependant on
en dénombrerait encore 200 par semaine selon les Services Vétérinaires
Anglais [9].
Compte-tenu des campagnes d’abattage décidées par le Conseil de
l’Europe et appliquées tant bien que mal, on estime que le risque de nouveaux
cas deviendra nul à partir de 2001 et si selon Anderson [20] un plan d’abattage
des sujets de plus de 30 mois était mis en oeuvre, l’élimination virtuelle
pourrait être obtenue dès cette année 1998.
En bonne logique, c’est en Grande Bretagne que les études
scientifiques les plus poussées sont conduites. Des résultats significatifs sont
publiés par un Comité Consultatif sur les Encéphalopathies Spongiformes
(SEAC : Spongiform Encephalopathy Advisory Committee) :
— sur les nouvelles formes de la maladie de Creutzfeld-Jakob et l’étude
épidémiologique expérimentale et prédictive de ces variantes ;
60
— sur la transmission maternelle de l’ESB de la vache au veau ;
— sur la structure de la protéine Prion ;
— sur la recherche de marqueurs protéiques des E.S.T. dans le Liquide
Céphalo Rachidien [21].
• Aux U.S.A.
L’United States Department of Agriculture (USDA) et l’Animal &
Plant Health Inspection Service (APHIS) ainsi que la Food & Drug
Administration (FDA) ont pris des mesures de protection dès 1989.
Sans entrer dans le dédale de ces mesures, les faits saillants sont les
suivants :
— L’importation de bétail en provenance des pays atteints de BSE est
interdite.
— Les USA sont considérés indemnes de BSE ; les quelques centaines
d’animaux importés de Grande Bretagne avant l’interdiction ont été suivis de
très près jusqu’à l’abattage et soumis à des contrôles histologiques cérébraux
très complets. Il ne resterait actuellement que 17 survivants [22].
Une vache Anglaise importée au Canada et devenue “ folle ” a fait
l’objet de son abattage et de celui de tout son environnement.
La surveillance est très active et développée aux USA. Malgré de
nombreux efforts et quelques résultats obtenus, il manque toujours un test
valable pour détecter la maladie chez l’animal vivant [23,24] et les nouvelles
variantes de la maladie de Creutzfeld-Jakob chez l’Homme [25,26]. Seul est
disponible l’examen nécropsique du tissu cérébral.
Aux États Unis, le simple transit des produits d’origine bovine par ce
pays est sévèrement réglementé et doit être réalisé en conditionnements
parfaitement étanches.
61
LA PROTECTION RÈGLEMENTAIRE EN
MATIÈRE DE MÉDICAMENTS
On est rapidement submergé par le nombre de mesures promulguées et
plus encore par leurs modifications incessantes.
Sans prétendre être exhaustif et tout à fait actualisé, je me bornerai à
citer quelques documents me paraissant les plus intéressants concernant la
lutte contre les risques au niveau de la chaîne alimentaire ou des produits de
santé.
• Aux U.S.A., la liste des pays initialement interdits déja citée appelle
quelques commentaires. Le territoire d’Oman y figure car les bovins y sont
importés de Grande Bretagne.
Pourquoi les Pays Bas et l’Espagne n’y figuraient-t-ils pas ? Sans doute
parce qu’aucun cas n’avait été signalé. Est-ce une question d’alimentation du
bétail ou de vigilance moins grande à l’égard de BSE ?
Comme on devait s’y attendre, de nombreux pays sont venus s’ajouter
à cette liste qui est en perpétuel élargissement. Voici un passage tiré d’un
document APHIS USDA en date du 12 Décembre 1997 [11] :
Liste des Pays Européens desquels l’importation de ruminants vivants
e t de la plupart de s produi t s i s s us de s rum i nant s e s t
i nt e rdi t e
j us qu’à m e i lle ure connai s s ance de s ri s que s
Albanie
Espagne
Italie
Slovaquie
Allemagne
Finlande
Luxembourg
Slovénie
Autriche
France
Macédoine
Suède
Belgique
Grande Bretagne
Norvège
Suisse
Bosnie
Herzégovine
Grèce
Pays Bas
République Tchèque
Bulgarie
Hongrie
Pologne
Yougoslavie (Rep. Fed.)
Croatie
Irlande du Nord
Portugal
62
(Selon l’O.M.S.)
Dans le cadre d’une Consultation des Recommandations ont été
formulées dès 1991 [27].
Lors d’une Consultation organisée à Genêve en Avril 1996 [28], une
Recommandation déclare que le lait, les produits laitiers ou tirés du lait et la
gélatine, même s’ils proviennent d’animaux infectés, sont jugés satisfaisants
pour l’alimentation, mais pour les produits de santé qui peuvent être injectés,
les mesures plus strictes déjà instituées en 1991 sont maintenues et les
produits destinés à l’Industrie Pharmaceutique doivent provenir de pays où un
Système de surveillance est mis en place et n’a détecté que peu ou pas de cas
de BSE.
Finalement, une Recommandation de Mars 1997 décrète que l’origine
bovine doit être écartée pour la préparation de médicaments et de dispositifs
médicaux.
• Pour la Communauté Européenne
* Décisions ou Directives de la Commission entre 1991 et 1997,
venues de Bruxelles
* Notes for Guidance, venues de Londres s’accumulent.
Une Note for Guidance émise le 22 0ctobre 1997 par the European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for
Proprietary Medicinal Products (CPMP) ou Comité des Spécialités
Pharmaceutiques [29], porte le titre de notre exposé.
Elle s’applique aux matières premières issues des ruminants utilisées
comme substances actives, excipients, constituants des produits et milieux
utilisés au cours de la fabrication. Elle conseille :
— d’éviter les produits issus des ruminants ;
— de justifier leur emploi s’il est indispensable ;
— de produire toutes précisions sur :
l’origine géographique des animaux producteurs ;
la nature des tissus ou organes utilisés ;
les techniques de production.
63
1. Concernant l’origine des animaux, seront recherchés :
• les pays ne signalant pas de cas de BSE selon des critères fixés par
l’O.I.E., l’Office International des Epizooties et présentant des Certificats
d’un modèle déterminé.
• à défaut, ceux où un petit nombre de cas est signalé si :
— les carcasses des animaux infectés sont détruites ;
— la descendance des animaux infectés est écartée ;
— l’utilisation alimentaire de protéines de mammifères est interdite.
2. Concernant la nature des tissus ou organes utilisés
Une Décision de la Commission Européenne [14] condamne l’usage de
matériaux à risque spécifié (SRM) : crâne, cervelle, yeux, amygdales, moelle
épinière de bovins d’âge supérieur à 12 mois, d’ovins et caprins du même âge
à incisive définitive, rate d’ovins et caprins.
En se basant sur les observations réalisées sur la tremblante du mouton
(scrapie) qui sévit depuis 200 ans, les tissus et organes sont classés en 4
catégories en fonction de leur potentiel infectieux, par injection intracérébrale
à la Souris, dont la brève longévité est intéressante pour l’étude [1,29,30] :
— CATÉGORIE I :
grande infectiosité
cervelle, moelle épinière, oeil
— CATÉGORIE II :
iléon, colon proximal, rate, dure mère,
glande pinéale, placenta, liquide céphalorachidien, hypophyse, surrénales, ganglions
lymphatiques.
moyenne infectiosité
— CATÉGORIE III :
faible infectiosité
— CATÉGORIE IV :
infectiosité non
décelable
colon distal, muqueuse nasale,
périphériques, moelle osseuse,
poumon, thymus, pancréas
nerfs
foie,
sang, fèces, coeur, rein, glande mammaire,
lait, ovaire, glande salivaire, vésicule
séminale, sérum, muscles du squelette,
testicule, thyroïde, utérus, tissu foetal, bile,
cartilage, tissu conjonctif, poil, peau, urine,
os (sauf risque de contamination croisée )
64
Il peut en effet exister un risque de contamination croisée de tissus
d’infectiosités différentes : abattage par balle dans le cerveau ou sciage des
vertèbres qui provoquent le mélange de tissus nerveux et osseux. Ce risque
sera diminué par des conditions adéquates de recueil ( exemple : sang foetal
recueilli à l’abri de contamination par tissus maternels ).
3. Concernant les techniques de production
Cette Note for Guidance admet que les traitements d’extraction subis
par certains dérivés (lanoline des laines, acides gras et glycérol des graisses),
diminuent considérablement le risque infectieux, en particulier l’utilisation de
milieux très alcalins à haute température (300°F soit 149°C) au cours de la
saponification.
Pour préparer la gélatine, les crânes ou vertèbres qui risquent d’être
contaminés par du tissu nerveux, seront éliminés. Il est admis que les deux
procédés d’obtention de la gélatine différant par un traitement acide ou alcalin
des os ou des peaux offrent toutes garanties.
C’était naguère encore un point de vue partagé par les Autorités
Américaines. Mais outre Atlantique, l’attitude vient de se durcir. La FDA dans
une “ Guidance ” [31] au sujet de la gélatine, datée de Septembre 1997,
conclut que ni l’un ni l’autre de ces traitements n’inactivent complètement
l’agent infectieux de la “ scrapie ”.
À la question posée aux membres du Comité en Avril 1997 et formulée
:
“ Doit-on considérer que la gélatine peut continuer à être
exemptée des interdits touchant les autres produits bovins ”, 10 sur 14
des votants on répondu non [31] ! A croire que les jours de la gélule sont
comptés aux USA !
• En France
L’Agence du Médicament a fait élaborer par un groupe d’Experts sur
la sécurité virale un document de réflexion transmis à ses membres par le
Syndicat National de l’Industrie Pharmaceutique [32].
La Direction des H™pitaux suit de près l’évolution réglementaire en ce
domaine et a émis une lettre circulaire relative aux dispositifs médicaux et
65
produits incorporant des produits dérivés de tissus d’origine bovine le
7 octobre 1997 [33].
QUELLES PERSPECTIVES ?
On peut se demander si les points de vue de part et d’autre de
l’Atlantique sont sur la route du consensus ou du conflit [34,35].
Les conséquences économiques sont très importantes.
Selon les USA, la préférence — pour ne pas dire la protection
géographique — est la dominante.
Il est vrai que la surveillance de la BSE est très sérieuse dans tous les
États de l’Union et que ses exigences dépassent largement les critères requis
par l’OIE.
Pour autant peut-on vraiment croire que ce pays soit à l’abri de toute
infection ?
Pour les Autorités Européennes la protection est assurée par une même
surveillance des produits bovins quelle qu’en soit l’origine y compris
Américaine et par une certification d’une Autorité Vétérinaire compétente
Les Américains rétorquent que cette non discrimination n’est pas fondée
scientifiquement et qu’il est impossible d’imaginer partout dans le monde une
même qualité des certifications requises par la CE, qu’avoir défini la notion de
S.R.M. rend illégale l’exportation vers l’Europe de nombreux médicaments et
cosmétiques Américains.
Les Européens ont retardé la mise en application de ces mesures du
1 Janvier au 1er Avril 1998 puis décidé qu’elles ne s’appliquent pas pour le
moment aux médicaments déjà commercialisés.
er
Mais ils s’inquiétent sur la notion de libre échange si l’exception
Américaine doit être maintenue.
Comment pouvez-vous croire, disent certains Européens aux
Américains, être définitivement protégés aux U.S.A. où sévit la
“ scrapie ”du mouton ?
On pourrait espérer que la disparition réelle de l’épidémie aménera celle
des risques au plus tard en 2001 ? Cet optimisme n’est pas partagé par une
étude statistique britannique [36].
66
À notre avis, le point faible est ailleurs, en l’occurence dans les produits
commercialisés pour l’alimentation des animaux.
À supposer que les bovins soient désormais protégés de tout
cannibalisme, et partout dans le monde — vaste programme — ne peut-on
craindre que les aliments réservés à nos animaux de compagnie (chats, chiens
et autres), soient porteurs de prions même après stérilisation ?
Les très sérieuses Autorités Britanniques se préoccupent d’ailleurs du
nombre de nouveaux cas chaque année chez le Chat, dont le total atteignait 75
en 1996 [21].
Une chaîne de Télévision Française a lancé sur ses antennes le premier
Avril dernier un “ poisson d’Avril ” selon lequel avaient été détectés des cas
de Òsardine folle ”...
C’était pour rire, disent-ils !
Il est vrai qu’aucun aliment pour sardines n’est, à ma connaissance,
commercialisé.
Mais pour les saumons et truites d’élevage qu’en est-il ?
CONCLUSION
Pour revenir au médicament et autres produits de santé, j’ai voulu vous
transmettre ce message qu’il y aura certainement, sur leur composition et leur
fabrication, des remaniements entraînés par le risque d’encéphalopathies
spongiformes transmissibles, dans les deux années à venir. La modification
des formules déjà commercialisées appellera bien des discussions. Quant à la
création de nouveaux médicaments, elle évitera certainement les produits
d’origine animale, ce qui fera le bonheur des produits de synthèse.
*
*
*
67
BIBLIOGRAPHIE
1-
Dormont (D.) - Les maladies à agents transmissibles non
conventionnels ou Prions. - Bull. Soc. Pharm. Bordeaux, 1996, 135,
45-81.
2-
Prusiner (S.B.) - Novel proteinaceous infectious particles cause
scrapie. - Science, 1982, 216, 136-44.
3-
Prusiner (S.B.) - Chemistry and biology of prions - Biochemistry,
1992, 31, 12277-88.
4-
Prusiner (S.B.) - Les maladies à prions et l’encéphalopathie
spongiforme bovine. - Annales de l’Institut Pasteur / Actualités,
1997, 8, 271-84.
5-
Manuelidis (L.) - Beneath the Emperor’s clothes : the body of data in
scrapie and C.J.D. - Annales de l’Institut Pasteur / Actualités, 1997,
8, 311-26.
6-
Bastian (F.O.) - Arch. Path. Lab. Med., 1979, 103, 665-9.
7-
Bastian (F.O.) - Amer. J. Pathol., 1984, 114, 496-514.
8-
Bastian (F.O.) - J. Clin. Biol., 1987, 25, 2430-1.
9-
Marwick (Ch.) - Views of reason for Mad Cow Disease vary widely. JAMA/ Medical News & Perspectives , 1996, 276, 438-40.
10 - Kimberlin (R. H.) - Scrapie Agent prions or virinos ? - Nature , 1982,
297, 107-8.
11 - USDA-APHIS : Factsheets on Bovine Spongiform Encephalopathy
Nov. 1997.
12 - Brown (P.), Preece (M.A.), Will (R.G.) - “ Friendly fire ” in
medicine : hormones, homografts and Creutzfeld-Jakob disease.
Lancet, 1992, 340, 24-7.
13 - Code of Federal Regulations of the USDA, 9, vol 1 pp 464 part 94.18
(a). The United States Department of Agriculture revised as of January
1, 1997.
68
14 - a) Décision 97/534/EC du 30 Juillet 1997 - version non amendée,
applicable le 01/01/1998.
b) Décision 97/534/EC - amendée par Décision 97/866/EC, applicable le
01/04/1998.
15 - Mc Kenzie (K.). - Italians ban Hib vaccine in BSE scare (news) - BMJ
1997, 314, 397.
16 - Summary of the provisional CPMP Report : Medicinal products for
human use affected by Commission Decision 97/534/EC. The
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, London 27
Oct.1997, CPMP/961/97.
17 - Decision 96/449EC du 18 Juillet 1996, O J No L 184, 24/7/1996, p 43.
18 - Purdey (M.) - The UK epidemic of BSE : slow virus or chronic
pesticide-initiated modification of the prion protein ? Part 1 :
Mechanisms for a chemically induced pathogenesis transmissibility Medical Hypothesis, 1996, 46, 429-43.
19 - Purdey (M.) - The UK epidemic of BSE : slow virus or chronic
pesticide-initiated modification of the prion protein ? Part 2 : An
epidemiological perspective. - Medical Hypothesis 1996, 46, 445-54
20 - Anderson (R.M.) - BSE could be virtually eliminated by 1998
researcher says. - Vet. Rec., 1996, 139, 555.
21 - Brugere-Picoux (J.), Reat (A.) - Encéphalopathies spongiformes
humaines et animales : Actualités au 17 Décembre 1996. - Bull. Acad.
Natl. Méd., 1996, 180 n° 9, 2127-37.
22 - APHIS USDA : BSE Surveillance as of March 1998.
23 - Hsich (G.), Kenney (K.), Gibbs (C.J.), Lee (K.H.), Harrington
(M.G.) - The 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid as a marker for
transmissible spongiform encephalopathies. - N. Engl. J. Med., 1996,
335, 924-30.
24 - Jones (V.), Martin (T.C.), Keyes (P.), Dawson (M.). - Protein
markers in cerebrospinal fluid from BSE-affected cattle . - Vet. Rec.,
1996, 139, 360-63.
69
25 - Otto (M.) et al. - Diagnosis of Creutzfeld-Jakob disease by
measurement of S 100 protein in serum : prospective case control
study. - BMJ, 1998, 316, 21 Feb, 577-82.
26 - Da Silva (R.) et al. - Single photon emission computed tomography in
the identification of new variant Creutzfeld-Jakob disease. - BMJ,
1998, 316, 21 Feb, 593-4.
27 - Report on a WHO consultation on public health issues related to animal
and human spongiform encephalopathies. - WHO/CDS/VPH 92.104
(1991).
28 - International Experts propose measures to limit spread of BSE and
reduce possible human risks from disease . - Press Release WHO/28
Attachment 23 April 1996.
29 - Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal
spongiform encephalopathy agents via medicinal products. - 22 Oct
1997, CPMP/BWP/877/96 EAEMP HMEU.
30 - EEC Regulatory document “Note for guidance” CPMP/BWP. Biologicals, 1992, 20, 155-8.
31 - US Food and Drug Administration : Guidance for Industry. - BSE
September 1997.
32 - Eloit (M.) - Rapporteur Groupe d’Experts de l’Agence du Médicament :
Médicaments et risques virologiques associés aux matières premières
extraites de tissus animaux. - Circulaire SNIP n° 96-0383.
33 - Lettre-circulaire DM/EMI/DGS/VS2 n° 97-8621 du 7/10/97. - Direction
des Hôpitaux Direction Générale de la Santé.
34 - Anonyme : Brussels Report “ Beefing about contamination ” Pharmaceutical Technology Europe, 1997, 9, 12-15.
35 - Wechler (J.) - Changes and challenges for manufacturers. Pharmaceutical Technology Europe 1998, 10, 13-17.
36 - Stekel (D.J.), Nowak (M.A.), Southwood (T.R.E.) - Prediction of
future BSE spread. - Nature, 1996, 381, 119.