October - Editorial

GUEST EDITORIAL
TRANSLATING THE LATEST SCIENTIFIC
ADVANCES INTO CLINICAL PRACTICE
Robert l. Reid, MD, FRCSC
Professor of Obstetrics and Gynaecology; Head, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Queen’s University, Kingston ON
As busy practitioners the first information we often receive
about a new research finding is on the six o’clock news. Typically, we hear that a study “just released” has provided the definitive answer to a complex problem and it often appears that the
immediacy of the findings requires us to change the information that we provide to our patients. Nine times out of ten the
reports seem to indicate an unexpected adverse consequence or
side effect and we know that the next day will bring a rash of
phone calls and questions from anxious patients.
The news reports about the premature closure of the estrogen/progestin HRT arm of the WHI1 alarmed our patients.
How should we respond to this news coverage? Why are we
always scrambling to keep up with the practice of good medicine as advised by the TV news “medical consultants”? And
just how should these findings of the WHI study be translated into clinical practice?
It may be helpful to understand how the news world functions. The saying “Nothing is more perishable than news!” is
as true today as when it was coined early in the last century.
Add to this the news editors’ dictum that “bad news sells papers
while good news should be used to fill blank space around the
ads.” As soon as reporters receive an “embargoed” report about
an unexpected adverse medical finding – especially on a subject like HRT, which can be expected to impact thousands of
women – they race to put a spin on it before their news deadline. This leaves little time for journalistic research. Rather, a
few words, of a few medical “experts” who may not have actually had the opportunity to read and digest the article before
they offer commentary, are woven into the spin’s thesis.
Let’s examine what was new and important in the recent
report from the WHI and consider how best to synthesize this
information for our patients who may be considering, or are
already using, HRT. The continuous combined conjugated
equine estrogen/medroxyprogesterone acetate (CCT-HRT)
arm of the WHI trial was stopped at a mean follow-up of 5.2
years instead of at the projected 8.5 years because of a slight
increase in breast cancer risk, which crossed a predefined wor-
risome level, in the absence of a possibility that future adverse
cardiovascular outcomes, such as venous thromboembolism
(VTE), coronary heart disease (CHD), and stroke, would be
sufficiently reduced in the final years of the study to negate the
small excess of adverse cardiovascular outcomes that had
already occurred.
News accounts of the premature cessation of the
Premarin/Provera arm of the WHI study reported that
CCT- HRT increased the risk of invasive breast cancer by 26%,
of stroke by 41%, of heart attack by 26%, and of VTE by
100%. It was hardly surprising that panicky phone calls were
received by doctors, nurses, and pharmacists in the days and
weeks that followed.
The reaction to this news report is reminiscent of the
response to a CBS “60 Minutes” news story in 1989 in which
Ed Bradley reported that recent studies in mice showed that
Alar, a chemical sprayed onto Red Delicious apples to prevent
them from falling prematurely from the tree, revealed it to be
“the most potent cancer-causing agent in the food supply
today.” In the wake of this pronouncement (which failed to
mention that an adult would have to eat 28,000 pounds of
apples a day for 70 years to reach the same level of exposure
that the laboratory mice had received) the Environmental Protection Agency in the USA was swamped by calls from alarmed
citizens. One woman is reported to have queried whether she
“should pour the apple juice down the drain or take it to a toxic
waste dump.” Though Alar has disappeared from the apple
industry, largely because of the financial losses directly attributable to the “60 Minutes” story (estimated to be in excess of
$100 million in 1989), experts in the field have dismissed the
entire episode as an example of the harm that may result from
miscommunicated risk.
Relative risks (RR) have become a common way to express
hazards/benefits in epidemiological studies where large numbers of subjects are required to demonstrate small differences.
This methodology provides substantial statistical power to
detect effects that may be very small in absolute magnitude.
Relative risks when expressed as percentage increases or decreases have the potential – used very effectively by the medical and lay press – to present what appear to be alarming or
amazing effects of medical interventions. These percentage
Key Words
Women’s Health Initiative, hormone replacement therapy,
risk/benefit communication, clinical recommendations
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CCT-HRT and breast cancer. Though epidemiological studies examining age of menarche, age of menopause, the effects
of oophorectomy, and so on, point to a role for endogenous
ovarian steroids in the genesis of breast cancer,7 the effects of
exogenous gonadal steroids are less clear. Estrogen-only therapy has demonstrated little impact on breast cancer risk in observational studies to date.8 Oral contraceptives that deliver much
more combined estrogen and progestin than CCT-HRT similarly have not been implicated in the genesis of breast cancer.9
Does CCT-HRT promote new cancers or facilitate the
detection or progression from subclinical to clinical for preexisting tumours? We do not know the answer to this question
at present. However, several observations from past studies on
the interaction of HRT on breast cancer point toward the latter hypothesis. First, in the WHI study no increase of in situ
breast cancers was observed. This might have been expected if
HRT was promoting new tumours, which take several years to
become clinically evident. Second, the increased risk of breast
cancer reported in the Collaborative Reanalysis10 disappeared
within 5 years of cessation of HRT – an observation that is
hard to explain if HRT were inciting the development of new
tumours. Third, women who have breast cancers detected
while on HRT have better overall survival than non-HRT users
diagnosed with breast cancer.11,12 A recent publication12 has
shown that the increased breast density in HRT users did not
adversely influence mammographic diagnosis. In fact, in
women with diagnosed breast cancers, mammography was significantly more likely to be the method of detection in HRT
users compared to clinical examination in non HRT users.
Again in this study,12 HRT users had better survival. It is too
early to make any conclusions about breast cancer survival from
the WHI.
The 100% increase in the risk of deep vein thrombosis
(DVT) and pulmonary embolism (PE) reflects a doubling of risk
from approximately 0.1% per year to 0.2% per year in the early
years of HRT use. Users of CCT-HRT could reasonably be told
that their increased risk of DVT and PE due to HRT was
between 1–2/1000 women per year. Prior studies have reported
a similar risk for HRT – whether combined HRT or estrogen
alone. Rates of DVT and PE are age dependent (baseline rates of
DVT increase from 0.25/1000 between age 50–54 to 1.7/1000
at age 70–74 to 3.0/1000 at age 80–8413) and it is therefore likely that rates of DVT and PE in younger menopausal women
using HRT for vasomotor symptoms may be even lower. With a
case mortality rate of 1% this small increase in the risk of VTE
reflects a very small increased risk of death.
The final two seemingly alarming statistics reported by the
media relate to CHD – heart attack (29% increase) and stroke
(41% increase). In absolute terms these numbers indicate an
increase of 7 cases of CHD per 10,000 HRT users in one year
(37 among HRT users and 30 among placebo users) and an
additional 8 strokes among 10,000 HRT users in one year (29
differences are meaningless unless the baseline risk for a given
condition is known. When the media translate relative risks
into percentages “to simplify” their message, many consumers
mistake these numbers for absolute or attributable risks. Recent
research suggests that women want to hear their risks expressed
as absolute risks over a lifetime.2
For example, let us examine the reported RR of 1.26 for
invasive breast cancer in women on CCT-HRT. It is noteworthy that the WHI found no increase in breast cancer
among women who had never used CCT-HRT prior to enrolment in the WHI. In those with past exposure they noted a
“26% increase” over baseline by the fifth year of the study.
Exactly how many years of total HRT exposure these women
had had is unclear. In any event, if one examines the baseline
risk of breast cancer for the WHI population (age 50–79) there
were 30/10,000 placebo users per year. A 26% increase
amounted to 8 more cases in 10,000 CCT-HRT users per year
of use. This gives an absolute risk in longer term HRT users
(ages 50–79) of 38/10,000 users per year and a CCT-HRT
attributable risk of 0.08% per year.
How do we put the reported RR into perspective? First, is
it reasonable to assume that this number is the number that
should be communicated to a 45–55-year-old woman who is
contemplating CCT-HRT? Breast cancer incidence rises with
age, hence the baseline rate of breast cancer as reported by WHI
is higher than would be expected for a younger population.3
The WHI study observed no difference in breast cancer
risk in the first 4 years of use among prior HRT users and no
increased risk throughout the duration of follow-up in women
without prior HRT exposure. Accordingly, a woman considering HRT for control of acute vasomotor symptoms might
reasonably be reassured that her CCT-HRT attributable risk
per year of use is, at worst, < 0.1% per year, and that use for
less than 5 years has not been shown to result in any demonstrable increase.
The final part of the process is to try to put these risks into
perspective for the individual woman. She needs to understand
that effects that may be very significant for population health
(the many more breast cancers if all women used CCT-HRT
as a preventive health measure) may constitute very small risks
to individual women. Decision-making is often facilitated by
reminding individual women that they must balance quality
of life versus small but real risks of therapy, and by putting the
reported risk of breast cancer in CCT-HRT users into perspective – i.e., how does the risk compare to other risks that
many individuals accept as a normal part of living in contemporary society? Risks of being overweight,4 failing to exercise
regularly,5 and drinking modest amounts of alcohol6 are reported to outweigh that of HRT in the WHI study’s estimates for
breast cancer risk.
There are some theoretical issues that we as health care
providers need to consider as we try to interpret the data on
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in HRT users and 21 in placebo users). Again, baseline rates
for CHD are age-related and one might expect any HRT-associated increased risk to be lower in newly menopausal women
using HRT for symptom control. The discussion of the WHI
report indicates that risks did not differ according to “age
strata,” which seems to counter this intuitive conclusion. Subgroup analysis is unlikely to reveal statistically significant
differences between CCT-HRT users and placebo users for
women 50–59 because event rates are so low in this age group
and because women in this age strata accounted for only onethird of the subjects in the WHI.
It is in this area more than any other that the design and
interpretation of the WHI study demands careful reflection.
The study was designed to determine whether HRT given to
postmenopausal women of any age, as long as they had no evidence of pre-existing CHD, would reduce the likelihood of
subsequent clinical cardiovascular events. Its conclusion seems
unambiguous: the initiation of CCT-HRT for primary prevention of CHD in a population of healthy postmenopausal
women spanning the age spectrum from menopause to age 80
is not effective. In fact, in asymptomatic women, where few
immediate quality of life benefits can be expected, the risks outweigh the benefits. This was the most important finding from
the recent WHI report – one which should change how we
counsel well women at the time of menopause. The WHI
study, however, did not address the quality of life benefits of
HRT – either the immediate benefits in acutely symptomatic
women or the delayed benefits in those at risk for urogenital
atrophy and osteoporotic fractures.
Nor did the WHI study address whether the continued
exposure of coronary vessels to exogenous hormones from
menopause onward would offer protection from subsequent
coronary artery disease. By analogy, if the WHI had sought to
test whether vigorous exercise was useful for primary prevention of CHD, as defined by cardiologists, and had used the same
study population, it is likely that an excess of heart attacks in
the older age groups assigned to exercise might have led to the
conclusion that exercise initiated at the time of menopause was
not helpful for primary protection from CHD. Tom Clarkson’s
observations14 that HRT started early in the menopausal transition of the non-human primate had a pronounced inhibitory effect on development of coronary atherosclerosis, whereas
delayed initiation of therapy had little effect, led him to advance
that a vascular biologist would define primary prevention of cardiovascular disease differently than cardiologists do – as the use
of HRT from menopause onward – before the development of
subclinical coronary artery disease.
Then how do we translate science into clinical recommendations for our patients? First, I believe that women who become
acutely symptomatic at menopause should still seriously consider HRT for symptom relief. Alternative approaches to control acute symptoms are limited in their effectiveness, with more
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and more being shown to be no more effective than placebo
when subjected to controlled clinical trials. The risk of breast
cancer with combined HRT has not been shown to be increased
with short-term use (< 5 years) and beyond that the increased
incidence is < 0.1% per year.
Women who have few symptoms may have higher endogenous estrogen due to obesity and may still be candidates for
progestin therapy or periodic endometrial assessment.
If a woman elects not to use HRT she needs to be cautioned
to optimize her cardiovascular and bone health and to monitor
her blood pressure, cholesterol level, and bone density in the
years to come. She should be counselled about the gradual onset
of urogenital ageing and offered approaches, such as vaginal
lubricants and topical estrogen, to minimize adverse effects.
If a woman’s main concern is avoidance of osteoporosis,
she needs to know preventive strategies and about alternative
therapies, including bisphosphonates, SERMs, and HRT. Most
women who use CCT-HRT can expect protection from osteoporosis while they are on it. Women who choose not to use
CCT-HRT or stop taking it need to heighten their surveillance
for bone loss and consider medication if evidence of progressive loss is found.
For the woman at high risk for CHD, standard proven
interventions should be used as appropriate. I do not believe
that a beneficial effect of estrogen alone or CCT-HRT – started at menopause – can be ruled out at this time, certainly not
on the basis of the current WHI report. However, neither do
we have compelling clinical trial evidence for a benefit. Therefore I believe it is most appropriate at this time not to imply
any CHD benefit when HRT is being discussed for control of
vasomotor symptoms. The CHD risks of HRT are minimal in
the recently postmenopausal woman, but counselling should
identify the low risk of thromboembolism and the very remote
risk of heart attack or stroke.
For the woman who has been on HRT for 5 years or longer
it is appropriate to determine whether HRT is still required for
symptom control. Reducing the dosage gradually over a number of months may be the simplest way to avoid inciting withdrawal symptoms that sometimes are precipitated by abrupt
cessation of HRT. If symptoms are mild and tolerable as HRT
dosage is reduced, then HRT may be stopped with the caveat
that the individual needs to heighten surveillance for bone loss
and be aware of the potential onset of urogenital atrophy. If
symptoms are severe and quality of life is in jeopardy, I believe
that the individual risks in a woman who has tolerated HRT
well do not justify a recommendation to stop HRT, with the
caveat that she understand the small increases in risk that she
may be assuming. Rather, a gradual program designed to taper
the dose of HRT should be instituted and another trial of cessation of HRT attempted in one to two years.
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ÉDITORIAL SOLLICITÉ
LES DERNIÈRES PERCÉES SCIENTIFIQUES
ET LA PRATIQUE CLINIQUE
Robert L. Reid, MD, FRCSC
Professeur d’obstétrique et gynécologie; chef de la Division d’endocrinologie de la reproduction et d’infertilité, Université Queen’s Kingston (Ont.)
Occupés comme nous le sommes, c’est souvent d’abord aux nouvelles de 18 heures que nous entendons parler des derniers résultats de la recherche médicale. Des bulletins de nouvelles nous
apprennent régulièrement qu’une étude « vient d’être publiée »
apportant la réponse définitive à un problème complexe, et nous
avons l’impression que l’autorité de ces résultats nous forcera à
modifier l’information que nous transmettons à nos patientes.
Neuf fois sur dix, ces dits rapports semblent annoncer une conséquence néfaste ou des effets secondaires inattendus et nous
savons que, le lendemain, nous serons bombardés de coups de
téléphone et de questions de nos patientes préoccupées.
L’annonce de la cessation prématurée de la branche de
l’étude WHI portant sur l’HTS à base d’œstrogène et de progestatif combinés1 a semé l’inquiétude chez nos patientes.
Comment devons-nous réagir à l’information transmise par les
médias? Pourquoi sommes-nous toujours obligés d’essayer de
rester à la page, en matière de bonne pratique médicale, en suivant les avis des « conseillers médicaux » du journal télévisé? Et
comment devons-nous traduire ces résultats de l’étude WHI
dans notre pratique clinique?
Il peut être utile de comprendre comment fonctionne le
monde des médias d’information. L’adage « Les nouvelles sont
une denrée périssable! » est aussi vrai de nos jours que lorsqu’il
a été formulé au début du siècle dernier. À cette conscience,
s’ajoute le fait que les rédacteurs des salles de nouvelles opèrent
selon le principe que « les mauvaises nouvelles font vendre les
journaux alors que les bonnes nouvelles ne servent qu’à remplir les espaces blancs autour des réclames. » Aussitôt que les
reporters reçoivent un rapport « faisant l’objet d’un embargo
temporaire » sur quelque résultat médical néfaste inattendu –
surtout sur un sujet comme l’HTS qui touche des milliers de
femmes – en attendant le moment où elle pourra être diffusée,
ils s’empressent de trouver un angle particulier sous lequel cette
nouvelle sera présentée. Il reste peu de temps pour la recherche
journalistique. Quelques mots proférés par des « experts »
médicaux, qui pourraient n’avoir pas encore eu l’occasion de
lire le rapport en question ou d’en digérer l’information, offrent
plutôt des commentaires susceptibles d’appuyer l’angle particulier choisi au préalable pour présenter la nouvelle.
Examinons ce qu’il y avait de nouveau et d’important dans
le récent rapport de l’étude WHI et essayons de voir comment
cette information peut être synthétisée pour nos patientes qui
s’interrogent sur la possibilité de suivre une HTS ou sur celle
qu’elles suivent déjà. La branche de l’essai WHI étudiant le
traitement combiné continu à base d’œstrogènes conjugués
équins et d’acétate de médroxyprogestérone (HTS-TCC) a été
interrompue après 5,2 ans de suivi, en moyenne, plutôt que les
8,5 années prévues. La raison? On a constaté une légère augmentation du risque de cancer du sein, au-delà d’un niveau
préoccupant prédéfini. Et ce faisant, cette étude s’est privée de
la possibilité que l’incidence des issues cardiovasculaires indésirables, notamment la thromboembolie veineuse (TEV), l’insuffisance coronarienne (CHD) et l’AVC, soit suffisamment
réduite, au cours des années finales de l’étude, pour effacer le
léger excès d’effets cardiovasculaires indésirables déjà observé.
Les bulletins de nouvelles sur l’arrêt prématuré de la
branche de l’étude WHI portant sur Premarin et Provera ont
rapporté que l’HTS-TCC faisait augmenter le risque de cancer du sein envahissant de 26 %, celui d’AVC, de 41 %, celui
de crise cardiaque, de 26 %, et celui de TEV, de 100 %. Fautil se surprendre si les médecins, les infirmières et les pharmaciens ont reçu tant d’appels téléphoniques de patientes en
panique, dans les jours et les semaines qui ont suivi?
Les réactions à cette nouvelle rappellent celles qui ont suivi
le reportage de « 60 Minutes », de CBS en 1989, dans lequel
Ed Bradley a annoncé que de récentes études sur les souris
avaient conclu qu’Alar, un produit chimique pulvérisé sur les
pommes Red Delicious pour les empêcher de tomber prématurément, était « l’agent carcinogène le plus puissant utilisé
par l’industrie de l’alimentation, de nos jours. » À la suite de
cette déclaration (qui avait oublié de mentionner qu’il faudrait
qu’un adulte mange 12 000 kilos de pommes par jour pendant
70 ans pour être exposé à cet agent au même degré que l’avaient
été les souris en laboratoire) l’Environmental Protection Agency
des États-Unis a été inondée d’appels de citoyens aux abois. On
raconte qu’une femme a demandé si « elle devrait jeter le jus
de pomme dans l’évier ou l’apporter à un dépotoir pour les produits toxiques. » Alar a été rayé de l’industrie de la pomme, en
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risk/benefit communication, clinical recommendations
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sans HTS préalable, aucune augmentation du risque pendant
toute la durée de l’étude. Ainsi donc, on peut raisonnablement
rassurer une femme, s’intéressant à suivre une HTS pour
soulager des symptômes vasomoteurs aigus, en lui disant qu’au
pis aller, le risque attribuable à l’HTS-TCC, par année d’utilisation, est inférieur à 0,1 % par année, et qu’il n’a pas été
démontré qu’une utilisation pendant moins de cinq ans produisait une augmentation perceptible du risque.
Pour terminer notre analyse, il faut essayer de situer ces
risques dans leur contexte pour une patiente donnée. Elle doit
comprendre que des effets pouvant être très importants pour
la santé de l’ensemble de la population (c.-à-d. combien de cancers du sein de plus y aurait-il si toutes les femmes suivaient
une HTS-TCC préventive) pourraient, en fait, représenter un
risque vraiment minime à l’échelle individuelle. La prise de
décision est souvent plus facile si on rappelle à la patiente qu’elle
doit soupeser les effets du traitement sur sa qualité de vie par
rapport aux risques , minimes mais réels, qu’il entraîne (c.-àd. comment le risque se compare-t-il à d’autres risques que
beaucoup de gens considèrent acceptables dans la vie contemporaine?). Les rapports révèlent que les risques qu’entraînent
l’embonpoint,4 le manque d’exercice régulier5 et une consommation même modeste d’alcool6 sont plus élevés que ceux du
cancer du sein estimés par l’étude WHI.
Dans les efforts que nous, les professionnels de la santé,
faisons pour interpréter les données sur l’HTS-TCC et le cancer du sein, il y a un certain nombre de questions théoriques
dont nous devons tenir compte. Les études épidémiologiques
portant sur des facteurs tels que l’âge au moment des premières
règles ou de la ménopause, l’ovariectomie, etc., confirment le
rôle des stéroïdes ovariens endogènes dans la genèse du cancer
du sein.7 Toutefois, les effets des stéroïdes gonadiques exogènes
sont moins bien compris. Jusqu’ici, les études d’observation ont
établi que l’œstrogénothérapie non compensée avait peu d’effets sur le risque de cancer du sein.8 On n’a pas, non plus, établi
de rapport entre les contraceptifs oraux combinés, dont la teneur
en œstrogène et en progestatif est beaucoup plus forte que celle
de l’HTS-TCC, et la genèse du cancer du sein.9
L’HTS-TCC stimule-t-elle l’apparition de nouveaux cancers ou facilite-t-elle la détection ou la progression de tumeurs
pré-existantes d’un état sous clinique à un état clinique? À
l’heure actuelle, nous ne connaissons pas la réponse à cette
question. Cependant, plusieurs observations, faites par des
études antérieures portant sur le rapport entre l’HTS et le cancer du sein, semblent appuyer la dernière hypothèse. Premièrement, dans l’étude WHI, on n’a observé aucune
augmentation du nombre de cancers du sein in situ. On aurait
pu s’y attendre, s’il était vrai que l’HTS stimule la naissance de
nouvelles tumeurs dont la détection clinique n’est possible
qu’après plusieurs années. Deuxièmement, l’augmentation du
risque de cancer du sein, rapportée par le Collaborative Group
on Hormonal Factors in Breast Cancer,10 a disparue dans les cinq
grande partie à cause des pertes financières directement imputables au reportage de « 60 Minutes » (pertes estimées à plus de
100 millions de dollars en 1989). Pour leur part, les experts en
la matière ont classé toute cette histoire comme un exemple
des dommages pouvant être causés par une information mal
transmise.
En recherche épidémiologique, la notion de risque relatif
(RR) est devenue la façon normale d’exprimer le rapport
risques-avantages lorsqu’un nombre considérable de sujets est
nécessaire pour mesurer de petites différences. Cette méthode
donne aux mesures statistiques le pouvoir de révéler des effets
minimes en termes absolus. Exprimé en pourcentage d’augmentation ou de réduction, le risque relatif a la capacité de
révéler des effets d’interventions médicales pouvant être perçus
comme alarmants ou comme extraordinaires, et cette capacité,
la presse, tout comme la recherche médicale, s’en sert très
efficacement. À moins de connaître le risque de référence pour
un problème médical donné, ces différences de pourcentage
n’ont aucun sens. Quand les médias traduisent ces risques relatifs en pourcentages « pour simplifier » leur message, beaucoup
de gens prennent ces chiffres pour des risques absolus ou des
risques attribuables. Les résultats de recherche récents indiquent
que les femmes veulent que leurs risques soient exprimés en
risques absolus à vie.2
Examinons, par exemple, le sens du RR de cancer du sein
envahissant de 1,26, qu’on a rapporté pour les femmes suivant
une HTS-TCC. Il faut d’abord prendre note du fait que l’étude
WHI n’a constaté aucune augmentation du risque de cancer du
sein chez les femmes qui n’avaient jamais suivi une HTS-TCC
avant leur participation à cette étude. Chez celles qui l’avaient
fait, on a observé « une augmentation de 25 % » par rapport au
point de départ, au cours de la cinquième année de l’étude. On
ne sait pas exactement pendant combien d’années, au total, ces
femmes avaient suivi une HTS. De toute façon, si on examine
le risque de point de départ de cancer du sein pour l’ensemble des
sujets de WHI (femmes âgées de 50 à 79 ans), il était de 30/
10 000 par année pour les utilisatrices d’un placebo. Une augmentation de 26 % équivalait à 8 cas supplémentaires par
10 000 utilisatrices d’une HTS-TCC par année d’usage. Cela
donne un risque absolu, chez celles ayant suivi une HTS prolongée (âgées de 50 à 79 ans), de 38/10 000 par année et un
risque attribuable à l’HTS-TCC de 0,08 % par année.
Comment devons-nous interpréter de tels chiffres?
D’abord, est-il raisonnable de présumer que ce chiffre est celui
qu’on devrait donner à une femme de 45 à 55 ans qui envisage la possibilité de suivre une HTS-TCC? Le risque de cancer du sein augmente avec l’âge. Le taux de référence de cancer
du sein rapporté par WHI est donc plus élevé qu’on ne s’y
attendrait pour une population plus jeune.3
Chez les femmes ayant suivi une HTS avant l’étude, WHI
n’a constaté aucune différence de risque de cancer du sein au
cours des quatre premières années de l’étude et, chez les femmes
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ans suivant l’interruption de l’HTS, une observation difficilement explicable si l’HTS provoquait réellement l’apparition de
nouvelles tumeurs. Troisièmement, quand on diagnostique un
cancer du sein chez une femme, elle a de meilleures chances
globales de survie si elle suit une HTS au moment du diagnostic que si elle n’en suit pas une.11,12 Un rapport, publié
récemment,12 a démontré que la densité mammaire accrue,
observée chez les utilisatrices de l'HTS, n’influençait pas défavorablement le diagnostic mammographique. En fait, parmi
les femmes diagnostiquées comme atteintes d’un cancer du
sein, il y avait de fortes chances que celles qui suivaient une
HTS aient été diagnostiquées par mammographie alors que
celles qui n’en suivaient pas une avaient été diagnostiquées par
un examen clinique. Encore une fois, dans cette étude,12 les
utilisatrices de l’HTS avaient une meilleure chance de survie.
Il est encore trop tôt pour tirer des conclusions à partir de l’étude WHI quant aux chances de survie au cancer du sein.
L’augmentation de 100 % du risque de thrombose veineuse
profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) représente un
risque double, au cours des premières années d’utilisation de
l’HTS, ce qui veut dire que le risque passe de 0,1 % à 0,2 %
par année. Il serait raisonnable de dire aux utilisatrices que leur
risque de TVP et d’EP, attribuable à l’HTS, sera accru de 1 à 2
par 1000 femmes par année. Les études antérieures ont rapporté un risque semblable en rapport avec l’HTS, pour l’HTS
combinée aussi bien que pour l’œstrogénothérapie non compensée. Les taux de TVP et d’EP sont liés à l’âge (les taux de
référence de TVP passent de 0,25/1000 à l’âge de 50 à 54 ans,
à 1,7/1000 de 70 à 74 ans et à 3,0/1000 de 80 à 84 ans13); il
est donc probable que ces taux soient encore plus bas pour les
femmes ménopausées plus jeunes qui suivent une HTS pour
soulager leurs symptômes vasomoteurs. Comme le taux de
mortalité selon les cas est de 1 %, cette petite augmentation du
risque de TEV reflète une hausse minuscule du risque de décès.
Les deux dernières statistiques censément alarmantes, parmi
celles rapportées par les médias, portaient sur les maladies coronariennes : crises cardiaques (hausse de 29 %) et d’AVC (hausse
de 41 %). En termes absolus, ces chiffres indiquent une augmentation de 7 cas de maladie coronarienne par 10 000 utilisatrices de l’HTS en un an (37 chez les utilisatrices contre 30
chez celles qui prenaient un placebo) et 8 AVC de plus par
10 000 utilisatrices de l’HTS en un an (29 chez les utilisatrices contre 21 chez celles qui prenaient un placebo). Une fois
de plus, les taux de référence pour la maladie coronarienne sont
liés à l’âge et on peut s’attendre à ce que l’augmentation du
risque attribuable à l’HTS soit plus faible chez les femmes
récemment ménopausées qui suivent une HTS pour soulager
leurs symptômes. Le rapport de l’étude WHI indique que les
risques ne différaient pas selon « les couches d’âge », une affirmation qui semble contredire cette conclusion intuitive.
L’analyse des sous-groupes risque peu de révéler des différences
statistiquement significatives entre les utilisatrices d’une HTSJOGC
TCC et celles d’un placebo, pour les femmes de 50 à 59 ans,
parce que le nombre d’incidents est très bas, dans cette catégorie d’âge, et que ces femmes ne représentaient qu’un tiers du
nombre total de sujets participant à l’étude WHI.
C’est dans ce domaine, plus que dans tout autre, que la conception et l’interprétation de l’étude WHI demande une réflexion approfondie. Cette étude a été conçue pour découvrir si,
oui ou non, l’HTS administrée aux femmes ménopausées, quel
que soit leur âge, réduisait leur risque de souffrir de problèmes
cardiovasculaires cliniques par la suite, pourvu qu’elles n’aient
pas de signes antérieurs de la présence d’une maladie coronarienne. La conclusion atteinte semble sans ambiguïté : le recours
à l’HTS-TCC pour la prévention primaire des maladies coronariennes, chez des femmes ménopausées en santé, dont les âges
vont du début de la ménopause à 80 ans, n’est pas une approche
efficace. En fait, pour les femmes asymptomatiques, chez qui
on peut s’attendre à peu d’avantages en matière de qualité de
vie, les risques surpassent les avantages. C’est là l’un des résultats les plus importants du récent rapport de l’étude WHI, celui
qui devrait nous faire modifier notre façon de conseiller les
femmes bien portantes au moment de leur ménopause. Toutefois, l’étude WHI ne s’est pas penchée sur les avantages de l’HTS
liés à la qualité de vie, tant au niveau des avantages immédiats
pour les femmes ayant des symptômes aigus qu’à celui des avantages à long terme pour celles ayant un risque d’atrophie
urogénitale et de fractures ostéoporotiques.
Elle ne s’est pas, non plus, penchée sur la question de savoir
si l’exposition des vaisseaux coronaires à des hormones
exogènes, de façon continue, à partir de la ménopause, pouvait offrir une protection contre les maladies coronariennes
ultérieures. Par analogie, si l’étude WHI avait cherché à vérifier si l’exercice vigoureux était utile pour la prévention primaire
des maladies coronariennes, suivant la définition des cardiologues, et avait utilisé les mêmes sujets, il est probable qu’un
excès de crises cardiaques parmi les sujets plus âgés devant faire
de l’exercice physique aurait mené à la conclusion que l’exercice entrepris au moment de la ménopause n’était pas utile pour
la protection primaire contre les maladies coronariennes. Tom
Clarkson a observé14 qu’une HTS commencée à un stade précoce de la transition ménopausique, chez des primates non
humains, avait une effet marqué d’inhibition du développement de l’athérosclérose coronaire alors qu’un début tardif du
traitement avait peu d’effet. Ces observations l’ont amené à formuler l’hypothèse selon laquelle un biologiste vasculaire définirait la prévention primaire de la maladie cardiovasculaire
différemment de la définition que donne un cardiologue (à
savoir, l’utilisation d’une HTS à partir de la ménopause) avant
l’apparition d’une maladie coronarienne sous-clinique.
Comment donc pouvons-nous traduire les connaissances
scientifiques en recommandations cliniques pour nos patientes?
D’abord, je crois que les femmes atteintes de symptômes aigus
au moment de leur ménopause devraient continuer d’avoir
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OCTOBRE 2002
recours à l’HTS pour soulager leurs symptômes. Les solutions de rechange dans ce but sont d’une efficacité limitée et
on a de plus en plus de preuves qu’elles ne sont pas plus efficaces qu’un placebo lorsqu’on les soumet à des essais cliniques avec groupes témoins. Il n’a pas été prouvé que le risque
de cancer du sein accompagnant l’HTS combinée augmentait
à la suite d’une utilisation de courte durée (< 5 ans); au-delà de
cette période, le nombre de cas augmente de moins de 0,1 %
par année.
Les femmes ayant moins de symptômes pourraient avoir
des concentrations d’œstrogènes endogènes plus élevées en raison d’obésité et elles devraient peut-être suivre une progestothérapie ou avoir une évaluation périodique de leur endomètre.
Si une femme choisit de ne pas suivre une HTS, il faut
l’avertir d’assurer au maximum sa santé cardiovasculaire et
osseuse et de surveiller sa pression artérielle, ses taux de
cholestérol et sa densité osseuse au cours des années ultérieures.
Il faut la renseigner sur son vieillissement urogénital progressif
et lui offrir des suggestions sur la façon de réduire au maximum
les effets indésirables, par exemple, l’utilisation des lubrifiants
vaginaux et des œstrogènes topiques.
La femme soucieuse d’éviter l’ostéoporose doit connaître
les stratégies de prévention et les choix de traitements, notamment les biphosphonates, les MSRE et l’HTS. La plupart des
utilisatrices de l’HTS-TCC peuvent s’attendre à ce que celleci leur offre une protection contre l’ostéoporose pendant
qu’elles la suivent. Celles qui décident de ne pas suivre une
HTS-TCC ou qui abandonnent le traitement doivent surveiller de plus près leur déperdition osseuse et envisager de
prendre un médicament si une déperdition osseuse graduelle
se manifeste.
Pour les patientes qui ont un risque élevé de maladie coronarienne, on doit intervenir selon les méthodes établies et selon
les besoins. Je ne crois pas qu’à l’heure actuelle, on puisse éliminer toute possibilité d’un effet favorable d’une œstrogénothérapie non compensée ou d’une HTS-TCC, commencée au
moment de la ménopause, certainement pas à partir du dernier
rapport de l’étude WHI. Nous n’avons pas non plus, cependant, de preuves cliniques convaincantes que l’une ou l’autre
soit bénéfique. Pour cette raison, je crois qu’il convient tout à
fait, pour l’instant, de ne pas suggérer que l’HTS puisse avoir
d’avantages coronariens lorsqu’on envisage l’HTS pour le
soulagement des symptômes vasomoteurs. Les risques de maladies coronariennes liés à l’HTS sont minimes chez la femme
qui vient de franchir le cap de la ménopause. Toutefois, il faut
l’informer du faible risque de thromboembolie et du risque très
peu probable de crise cardiaque ou d’AVC.
Il convient de vérifier si la femme qui suit une HTS depuis
5 ans ou plus en a encore besoin pour soulager ses symptômes.
Un sevrage par diminution progressive de la dose sur une période de plusieurs mois pourrait être la façon la plus simple
d’éviter les symptômes de sevrage pouvant survenir lorsqu’on
JOGC
interrompt le traitement brusquement. Si les symptômes
sont légers et supportables, à mesure que la dose d’HTS est
réduite, celle-ci peut alors être interrompue, tout en s’assurant
que la patiente est consciente de la nécessité d’être à l’affût de
la possibilité de déperdition osseuse et de l’apparition d’une
atrophie urogénitale. Si les symptômes sont graves et affectent
la qualité de vie, je crois que les risques individuels de la femme
qui a jusqu’alors bien toléré l’HTS ne justifient pas la recommandation d’interrompre l’HTS, pourvu qu’elle soit consciente
des légères augmentations du risque que cela comporte. Il
faudrait plutôt mettre au point un programme de réduction
graduelle de la dose de son HTS et essayer de nouveau d’interrompre son HTS un ou deux ans plus tard.
RÉFÉRENCES
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