CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : Protocole BPL

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BASES DE L’EVALUATION DES RISQUES CHIMIQUES
IDENTIFICATION DU DANGER
Extrapolation fortes- faibles doses
Extrapolation animal homme
Variation de susceptibilité individuelle
Epidémiologie
Expérimentation animale
Tests cellulaires
Relations structure activité…
CLASSIFICATION
ETIQUETAGE
Effets déterministes ou aléatoires
Spéciation
RDE
FS
EVALUATION DES RISQUES
Master toxico / RM / 2011
NORMES
1
EXIGENCES TOXICOLOGIQUES REGLEMENTAIRES
IDENTIFICATION DES DANGERS
• ADME
• Toxicité aiguë (DL50, irritation, sensibilisation)
• Toxicité subaiguë (28j, 90j, 1 an)
• Génotoxicité
• Toxicité chronique et long terme (cancérogenèse)
• Toxicité pour la reproduction et le développement
• Neurotoxicité retardée
• Recherches sur les mécanismes…
CLASSIFICATION
(IARC, UE…)
D.S.E.
EVALUATION DES RISQUES
• Travailleur
• Consommateur
VTR
DJA
ARfD…
2
A.D.M.E.
• Toujours requis :
– Essai per os sur rat après administration unique (au moins 2
concentrations)
– Essai per os sur rat après administration répétée
• Guideline 67 /548 /CEE, partie B
• Résultats attendus
Effet de la dose
– Taux et cinétiques d’absorption et d’excrétion
– Teneurs tissulaires (accumulation ?)
– Identification des métabolites
sur ces paramètres
• Essais complémentaires sur d’autres espèces (projet de modification de
la directive 91/414)
– Extrapolation inter-spécifique
– Particularités des matières actives
COUVERTURE DU METABOLISME DES PLANTES et/ou DE L’ ENVIRONNEMENT ?
3
TESTS DE TOXICITE AIGUE
DL 50 / ORALE
DL 50 / CUTANÉE
Examen « restreint »
Létalité
Effets sévères
CL 50 / INHALATION
IRRITATION CUTANÉE
IRRITATION OCULAIRE
SENSIBILISATION
Présence
ou
absence
C
L
A
S
S
I
F
I
C
A
T
I
O
N
4
TESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERME
28 j / ORALE
Sélection des doses
28 j / CUTANÉE
Absorption cutanée
D
O
S
E
± 28 j / INHALATION
90 j / ORALE
Examens approfondis
Hématologie,
Biochimie,
Histopathologie…
1 an / ORALE
NOEL
NOAEL
NAEL
S
A
N
S
E
F
F
E
T
5
MUTAGENESE ET GENOTOXICITE
MUTAGENESE
Modification permanente et transmissible de l’ADN
Cellules somatiques
Silencieuse
Létale
Réparation fidèle
Sans suite
GÉNOTOXICITÉ
Cellules germinales
Réparation erronée
Oncogènes, GST
Risque cancérogène
Risque héréditaire
Effet direct ou indirect sur l’ADN Master toxico / RM / 2011
mutagenèse
6
MUTAGENESE ET GENOTOXICITE
AGENT CHIMIQUE (Métabolites, Stress oxydant)
ADN
Lésion
primaire
mitose
Adduit,
Perte de base
Altération de base
Coupure de brin…
génotoxicité
Choix
du
test
Substitution
Frameshift
Délétion …
Mutation
génique
Anomalie
chromosomique
mutagenèse
Structure
Nombre
Délétion
Translocation …
Aneuploïdie
Polyploïdie …
Pas de seuil
Possibilité de seuil
7
TESTS DE MUTAGENÈSE ET DE GÉNOTOXICITÉ
In vitro
Matière active
In vivo
Métabolites
S9
Cyto-toxicité
PURETÉ
FORTES DOSES
MTD
RÉPLICATS
TÉMOINS NÉGATIFS
ET POSITIFS
Exposition de l’organe
8
BATTERIE de TESTS
TOUJOURS REQUIS
TESTS IN VITRO
Mutations géniques
eucaryotes
bactéries
TEST d ’AMES
Mutations chromosomiques
procaryotes
mutations géniques
(cellules mammifères)
test de clastogenèse sur
cellules de mammifère
-
+
UDS in vivo
ou spot test
sur souris
TESTS IN VIVO ou TEST IN VITRO
(avec autre système d’activation métabolique)
+
+
test in vivo sur
COMPLEMENTAIRES
Master toxico / RM / 2011 cellules germinales
+
+
métaphases
ou micronoyau
sur moelle
de rongeur
9
RELATION MUTAGENESE - CANCEROGENESE
CANCÉROGÈNES
18 / 175
10 %
157 / 175
90 %
NON
MUTAGÈNES
MUTAGÈNES
94 / 108
87 %
14 / 108
13 %
NON CANCÉROGÈNES
D’après Mc Cann & Ames
10
CANCEROGENESE : généralités
•
ETAPES DE LA CANCEROGENESE
– Phénomènes précoces
• Immortalisation
• Perte de l’inhibition de contact
• Induction de tumeurs sur souris nude
– Progression
• Instabilité génomique
• Multiplication indépendante des facteurs de croissance
– Phénomènes tardifs
• Invasion et métastases
• Capacité de sécrétion de protéases
• Angiogenèse…
11
CANCEROGENESE : évaluation
• CROISSANCE INCONTRÔLEE DE CELLULES ANORMALES
Envahissement tissulaire
Extension à distance
large spectre d’affections
• PROCESSUS
Auto-réplicatif
A étapes : cascade d’évènements
permanence d’une lésion transmissible
étapes critiques
facteurs modificateurs
Mécanismes complexes
• Lésion de l’ADN défaut de réparation, avantage sélectif de croissance
• Phénomènes d’initiation et de promotion
• Action génotoxique / épigénétique
• LATENCE LONGUE
Expérimentation animale +++
Phénomène stochastique (seuil ?)
Facteurs endogènes / exogènes (spécificités ?)
12
TESTS DE CANCEROGENESE
2 ESPÈCES / VOIE ORALE
• VIE ENTIÈRE +++
• DÉFINITION OPÉRATIONNELLE :
• = BILAN DES CONSÉQUENCES :
2 ans
18 mois
de l’incidence tumorale
….. « de la latence»
Intérêt réglementaire
mécanismes non explorés
nécessité d’un contrôle pragmatique du résultat final
Interactions facteurs modulateurs ?
Représentativité des résultats Généralisation ???
• MÉTHODES RIGOUREUSES (BPL) - JUGEMENT SCIENTIFIQUE +++
• CONCLUSION STATISTIQUE ≠ CONCLUSION
BIOLOGIQUE
13
• CARACTÉRISATION DE LA SUBSTANCE OU DU MÉLANGE
• SÉLECTION DU MODÈLE ANIMAL
• PROTOCOLE
– ECHANTILLONS: effectifs (lots exposés, satellites, témoins)
– DOSES
– VOIES D’ADMINISTRATION
– PÉRIODE D’OBSERVATION
– EXAMENS
• ANALYSE ET INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS
14
• Intérêt du modèle rongeur
– EV courte test vie entière
– Entretien facile et économique effectif adéquat (P statistique)
– MAIS ….
• Variabilité des taux spontané de tumeurs
• Variabilité environnementale (exemple : régime alimentaire)
RAT
• Faible incidence de tumeurs spontanées
• Bonne réponse aux cancérogènes avérés
•Tumeurs non létales
SOURIS
• Taux spontanées de tumeurs variables
• Réponse + variable aux cancérogènes avérés
• Types histologiques spécifiques
HAMSTER
• Faible incidence de tumeurs spontanées
• Nombreux résultats négatif
15
• Intérêt du modèle rongeur : problème des taux de tumeurs spontanées
– VARIABILITÉ INTERSPÉCIFIQUE +++
• élevés
– adénomes pulmonaires : souris A
– tumeurs du foie : souris C3H (m)
– lymphome : souris AKR
– tumeurs mammaires : souris C3H (f)
– fibroadénomes mammaires : rats (multiples souches)
– Leucémies lymphoïdes : rat Fisher
• rares : témoins historiques +++
– VARIABILITÉ ENVIRONNEMENTALE
…. Exemple : régime alimentaire
16
• EFFECTIFS
– Minimum (exposés ; témoins) = 50 / sexe / dose (
si sacrifices : satellites)
– 50 = compromis
• Cancérogènes faibles ?
• Taux élevés de tumeurs spontanés
• TEST VIE ENTIÈRE
– évaluer la population à risque +++ (pertes par cannibalisme ou toxicité
précoce…)
– Entretien +++ (conditions ambiantes, température, encagements, régime…)
17
Effet de la réduction de la consommation alimentaire chez le rat
•
•
•
•
Comportement : plus actif
Poids des organes : P Absolu & Relatif du Foie & du Rein
Reproduction : Cycle plus régulier, fécondité améliorée à 1 an
Hormones : Prolactine sérique
• INCIDENCE DES PATHOLOGIE NON NÉOPLASIQUES :
–
–
–
–
–
Dégénérescence graisseuse du foie
Glomérulonéphrites
Néphrocalcinose
Myocardite
Hyperplasies médullosurrénale, parathyroïdienne
• INCIDENCE DES TUMEURS
– ENDOCRINES : Hypophyse, Glande mammaire, Médullosurrénale,
Thyroïde (folliculaires, cellules C), Pancréas
– NON ENDOCRINES (Divers organes et tissus)
18
Effet du régime alimentaire sur l’incidence tumorale (rat Wistar)
Accès à la nourriture
Effectif
Mortalité avant 2 ans
6.5h/j
20 m
20 f
60 m
60 f
2
4
26
13
%
Mortalité par cancer
24h/j
15 %
0
%
32 %
1
10
2.5 %
6
13 %
Effectif sacrifié à 2 ans
18
16
34
27
Rats porteurs de tumeurs
0
0
2
3
0%
5%
20 %
22.5 %
Incidence globale de cancer
19
Incidence des néphropathies chroniques chez le rat SD en fonction de l’âge
%
100
80
précoce
60
modéré
40
20
sévère
0
100
300
500
700
900
1100
âge en j
Bilan sur environ 1400 rats SD
20
Recommandations pour les doses : au moins 3
• DOSE SUPÉRIEURE ( MTD) : «Toxicité minimale sans autre effet clinique ou
pathologique sur l’ E.V. que la mortalité tumorale » : basée en général sur essai 90 j
• DOSE INFÉRIEURE = 1/2 MTD
• DOSES INTERMÉDIAIRES : Fractions de la MTD Autres données toxico +++
• ÉTUDES SUBCHRONIQUES
– si forte pente « serrer les doses »
– si saturation métabolique à faible dose espacer les doses
• TOXICOCINÉTIQUE +++ si non linéarité
– Saturation de la détoxification, activation, réparation ….
– LIMITES DE LA MTD : D >>> EXPOSITION HUMAINE
• Recommandations pour les expositions : 5-7 / 7 j Vie entière
21
Recommandations pour les expositions
• 3 VOIES PERTINENTES
– ORALE :
Nourriture, eau de boisson
± Capsules / Gavage (Volatilité, Odeurs, Goût…)
– CUTANÉE (rarissime en pratique…)
– INHALATION : Concentration fixe (6h/j X 5/7 j ou 22-24 h/j X 7/7 j)
• ENCEINTES
Flux d’air dynamique (12-15/h)
Distribution uniforme de la substance ….
• CONTRÔLES
Débit d’air continu
Concentration : ± 15% Moyenne quotidienne
T°, humidité, granulométrie …
– ± INTRATRACHÉAL (mais flush, dépôt local, saturation épuration…)
• VOIES NON PERTINENTES : Problème des tumeurs locales
22
Recommandations pour la durée de suivi
• Vie entière ou majorité E.V. : 18 à 24 mois (souris), 24-30 mois (rat)
• Durée du suivi conditionne la puissance de détection
– suivi < E.V. : moindre valeur (nulle si < 50% E.V.)
– mortalité intercurrente précoce +++ : valeur du test = f (mortalité )
• Procédures acceptées
– sacrifice des animaux moribonds
– sacrifice terminal à une date correspondant à l’E.V.
• Essai acceptable
– perte (autolyses…) < 10% mortalité totale
– survie (tous lots) > 50% ( 80 sem. pour le hamster, 96 sem. pour la souris),
104 sem. pour le rat)
23
Examens
• Examen clinique quotidien (E.G., mortalité, Poids…), cons. alimentaire
• Examens paracliniques (à 1 an et terminal ; + fréquents si groupes satellites)
• Examen anatomo-pathologique
– moribonds + sacrifiés
– conservation des organes
– Examen histologique
• contrôle qualité (rapports, photos, lames…)
• n°de tissus examinés
• coupes sériées
24
Examens histopathologiques
• Aorte
• Cæcum
• Cerveau *
• Cervelet
• Cœur*
• Épididyme*
• Œsophage
• Estomac (glandulaire et
pré-estomac§)
• Fémur (et Moelle osseuse)
• Foie*
• Ganglions lymphatiques*
- Mandibulaires
- thoraciques
- et mésentériques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Glandes lacrymales
Glandes mammaires
Glandes salivaires
Hypophyse*
Langue
Intestin
- Duodénum
- Iléon
- Jéjunum
Larynx
Moelle osseuse (frottis)
Muscle
Nasopharynx
Nerf sciatique
Œil (nerf optique)
Ovaires*
Pancréas
Peau
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Poumons*
Prostate*
Reins*
Rate*
Surrénales*
Testicules *
Thymus*
Thyroïde* (et parathyroïde)
Utérus*
Vagin
Vésicules
séminales*
Vessie
Lésions apparentes,
tumeurs, grosseurs
* Organes pesés
25
Résultats
Nomenclature
• Bénin : suffixe « ome » (adénome, lipome…..)
• Malin
• Origine épithéliale (ecto ou endodermique) « carcinomes »
(carcinome de l ’estomac, hépatocarcinome...)
• Origine mésenchymateuse
« sarcome »
(fibrosarcome, ostéosarcome, liposarcome…)
26
Analyse et interprétation de la réponse tumorale
• TYPES DE TUMEURS A CONSIDERER
– Ensemble des tumeurs
– Types histologiques dans divers organes / tissus
• RESULTATS POSITIFS
– Excès significatif de tumeurs (tests / témoins) pour ≥ 1 dose
– +++ si relation dose réponse (mais absente si toxicité compétitive)
INCERTITUDES :
– Excès significatif pour Σ tumeurs (promotion) mais non significatif
pour chaque organe
– Taux spontané élevé (spécificité ?)
• TUMEURS RARES +++
• LATENCE ? (nécessiterait sacrifices systématiques & satellites)
• Méthode de mesure ???
27
Analyse et interprétation de la morphologie tumorale
• SUBDIVISION / REGROUPEMENTS :
– Ni trop (pb de puissance stat) – Ni pas assez (cibles indépendantes)
Origine histologique +++ (Carcinomes / Sarcomes)
– Stades prénéoplasiques: Hyperplasies atypiques pathognomoniques +
• PROBLEME DES TUMEURS BENIGNES
– Progression vers la malignité ?
– Limites du diagnostic (certaines localisation, détection des
métastases…)
– Valeur d’alarme :
• Pas de mécanisme spécifique
• Rôle de l’hôte +++
28
CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : Interprétation
Analyse et interprétation : méthode de relevé
• Par type de tumeur
• Tumeurs multiples : Biais possibles
– du n°de tumeurs / Animal ≠ n°d’animaux porteurs de tumeurs
–
Létalité : apparente du nombre de tumeurs
– Difficulté du dénombrement si tumeurs multiples et invasives
Préférer TBA à N°Tumeurs /Animal
• Nombre d’animaux soumis au risque
Survie des lots +++ : biais de longévité ? (apparent ou non)
Corriger pour la mortalité intercurrente (méthodes ≠ selon les
circonstances d’observation des tumeurs)
29
Biais de mortalité intercurrente
ANIMAL
PORTEUR
DE TUMEUR (T)
ANIMAL
SAIN (N)
MORT PAR
TUMEUR (NT)
MORT PAR AUTRE
CAUSE QUE TUMEUR (MNT)
• TUMEURS FATALES : « Death rate method» : Comparaison du taux de
mortalité par tumeur, spécifique de l’âge, entre les survivants des lots
• CONTEXTE INDEPENDANT DE LA MORTALITE : « Onset rate method »
Comparaison du taux de détection de tumeurs chez les survivants
des lots indemnes de tumeurs
• TUMEURS INCIDENTELLES : « Prevalence method» : Comparaison par
tranche d’âge de la prévalence de tumeurs à l’autopsie des animaux
morts d’autres causes
30
Distinction tumeurs fatales / non fatales
Classement des contextes d’observation (CIRC)
0. Sacrifice programmé (n’inclut pas celui des moribonds)
1. Accidentel : Mort (ou sacrifice) par affection non liée à la tumeur
2. Probablement accidentel : incertitude sur 1
3. Probablement fatal : incertitude sur 4
4. Fatal : mort (ou sacrifice) liée à la tumeur (métastases, infection…)
5. Indépendant de la mortalité : tumeurs directement détectables à
l’examen
• EXEMPLES
– lymphomes (en général 4), adénomes (en général 1)
– hépatomes, tumeurs pituitaires : 1 à 4
– tumeurs bénignes 0 à 2 (exceptions); tumeurs malignes : 0 à 4
31
ANIMAL SAIN
Exemple : cas du talc sur 100 souris / lot
TEMOINS
TALC
6 tumeurs
20 décès
18 tumeurs
60 décès
0.3
0.3
64 tumeurs
80 décès
32 tumeurs
40 décès
0.8
0.8
70 tumeurs
100 décès
50 tumeurs
100 décès
0.7
0.5
MORT PAR TUMEUR
15 mois
MORT PAR AUTRE
CAUSE QUE TUMEUR
PORTEUR DE TUMEUR
Différentes méthodes
d’analyse statistique
18 mois
Total
32
Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs rénales
α2µ
µ-globuline et cancer du rein tumeurs du rein chez le rat mâle
α2µ
µ-globuline
- synthèse hépatique chez rat mâle à la puberté
(sauf souche NBR)
- Excrétion glomérulaire
- 50% réabsorbée TCP par endocytose
- Partie réabsorbée dégradée par le lysosome
- accumulation dans le lysosome
- Nécrose cellulaire prolifération cellulaire
non transposable à l’homme
Tumeurs
33
Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs de la thyroïde
Augmentation de sécrétion d’hormones trophiques tumeurs de la thyroïde (rat)
Inducteur
enzymatique
TSH
Foie
Glucuronyl
transférase
Prolifération
Cellules
folliculaires
glucurono
Conjugaison
T3,T4
Rat :
T4,T3
Absence de TBG
Forte fraction libre T3,T4
non transposable à l’homme
Tumeurs
34
Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs de la thyroïde
Augmentation de sécrétion d’hormones trophiques tumeurs de la thyroïde (rat)
Inhibiteur
de la
peroxydase
TSH
Prolifération
Cellules
folliculaires
Stimulation
thyroïdienne
T3,T4
T4,T3
transposable à l’homme
Tumeurs
35
« Relevance » des tumeurs de la thyroïde
GÉNOTOXIQUES
NON GÉNOTOXIQUES
Inducteurs enzymatiques foie
(PCB, paraffines chlorées)
UDPG TSH
Rat : tumeurs
Homme: compensation par
réservoir TBG
Inhibiteurs 5‘ monodésiodase
(amiodarone)
Pas de conversion
T4T3 TSH
Rat : tumeurs
Homme : stimulation thyroïde
Inhibiteurs capation de l’iode
(thiocyanate)
Hormones TSH
Inhibiteurs peroxydase
(amitrole)
Organification de l’iode
Hormones
Agonistes récepteurs TSH
TSH normale ou T3 et T4
Inhibiteurs sécrétion hormones
(iode, lithium)
T3 et T4 TSH
Rat : tumeurs
Homme : relation carence iode
– tumeurs ???
Toxicité +++
tumeurs ???
36
Mécanismes de cancérogenèse épigénétique : tumeurs du testicule
Effets sur les gonadotrophines
Antiandrogènes tumeurs testiculaires (rat)
Anti androgène
LHRH
Sécrétion
LH
Axe hypothalamo
hypophysaire
Stimulation
Cellules de Leydig
Tumeurs
testicule
37
MECANISMES DE CANCEROGENESE
Non génotoxique (épigénétique)
Possibilité de seuil
Induction enzymatique,
Prolifération cellulaire, cytotoxicité,
Inhibition de l’apoptose…
Tumeurs du Foie
• induction de la prolifération des peroxisomes
• fixation au récepteur Ah
Fréquentes chez rongeurs
Souris B6C3F1
Tumeurs de la thyroïde
• inhibition : capture d’iode , peroxydase
• accélération du métabolisme hormonal
Stimulation de l’UDP glucuronyl transférase
Augmentation de l’excrétion des hormones
Augmentation de la sécrétion de TSH
Mécanisme différent
chez l’homme
(transport protéique)
Tumeurs du testicule
• interférence sur boucle testostérone-LH
Taux spontané élevé chez
le rat Fisher 344
Tumeur rare chez homme
Tumeurs du rein
• accumulation des gouttelettes hyalines
• cytotoxicité et prolifération cellulaire
Peu prédictif pour l’homme
Spécificité de l’animal
38
TESTS DE CANCEROGENESE (interprétation)
Positive
MUTAGENÈSE
Négative
Cancérogenèse
rongeur négative
Cancérogenèse
rongeur positive
Cancérogenèse
rongeur positive
Exposition
systémique
Non acceptable
Complément
de mutagenèse
Forte
Négatif
Etude du
mécanisme
Faible
Réévaluation
cancérogenèse
Pas de classement
FS = 100
Cancérogenèse
rongeur négative
Mécanisme
non
extrapolable
Mécanisme ? ou
extrapolable
Classement R40
FS = 200 à 1000
Pas de risque
Pour l’homme
39
CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : MÉTHODE NOAEL
APPROCHE TOXICOLOGIQUE TRADITIONNELLE APPLICABLE AUX
CANCEROGENES SI HYPOTHESE DU SEUIL ACCEPTEE OU IMPLICITE
• DETERMINATION DU NOEL (NOAEL) OU DU LOEL (LOAEL)
• APPLICATION D ’UN FACTEUR DE SECURITE POUR DETERMINER UN
NIVEAU ACCEPTABLE D’EXPOSITION
Facteur de sécurité variable
types d’effets
Incertitudes (toxico-cinétique, qualité de données…)
10 : HYPERSENSIBILITE INDIVIDUELLE
10 : EXTRAPOLATION INTERSPECIFIQUE
10 : PAS D’EXPERIMENTATION CHRONIQUE
1-10 : AUTRES : jugement scientifique
40
CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : MÉTHODE NOAEL
Risque pour le consommateur
Fixation de la Dose Journalière Admissible (DJA)
Dose journalière de m.a., prise sur la vie entière, sans risque pour le consommateur
NOAEL le
plus bas
Espèce la
Plus sensible
NOAEL
chien-90j
NOAEL
rat-28j
NOAEL
Souris-18 mois
NOAEL
chien-1 an
NOAEL
lapin-térato
NOAEL
Rat-repro.
NOAEL
Rat –2 ans
NOAEL
Rat-térato
NOAEL
rat-90j
mg/kg/j
Effet critique
Facteur
de sécurité
MOS
200 à 1000
> 200 à 1000
Pas d’effet critique
100
DJA (mg/kg/j)
41
MÉTHODE NOAEL
• LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) = dose la plus faible induisant une
augmentation statistiquement significative d’effets indésirables
• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) = dose la plus élevée (dans la gamme de
doses testées) sans différence statistiquement significative d’effets .
Effet
LOAEL
NOAEL
Dose
42
MÉTHODE NOAEL
Avantages :
• Concept simple
• Mise en ouvre facile
Inconvénients :
•
•
•
•
Pas d’estimation si absence de NOAEL
Une seule dose prise en compte
Pas d’intervalle de confiance
Niveau d’effet implicite
43
MÉTHODE NOAEL (limitations)
NOAEL vrai
NOAEL
observé
LOAEL
observé
LOAEL Vrai
44
CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : alternatives au NOAEL
Modélisation de l’extrapolation aux faibles doses
45
MÉTHODE BMD
• BMD (benchmark dose) calculée à partir de la relation dose - réponse chez l’animal =
dose associée à un niveau de réponse fixé a priori, généralement à 1, 5 ou 10 % par défaut
(selon le « Benchmark dose Technical Guidance Document » de l’US EPA).
• BMDL (lower benchmark dose) : limite inférieure de l’intervalle de confiance à 90 ou 95 %
% effet
Courbe dose-réponse
Limites de
l ’intervalle de confiance de
la courbe dose-réponse
BMR 10 %
0
BMD10L95
BMD1
dose
0
46
MÉTHODE BMD
Avantages :
• Exploitation de l’ensemble des données expérimentales
• Incertitude quantifiable par un intervalle de confiance
Inconvénients :
• Peu utilisée en Europe
• Difficultés inhérentes au choix du modèle mathématique
•Travail en collaboration avec des statisticiens
47
MÉTHODE BMD
Construction :
• Choix d’un modèle de relation dose-réponse : parmi les modèles proposés
dans l’application informatique
• Ajustement des modèles aux données expérimentales
- Méthode du « Maximum de Vraisemblance »
• Sélection du modèle le plus adapté aux données
• Choix d’un niveau d’effet :
1%, 5% ou 10%
• Choix de la borne de l’IC pour la valeur retenue : 95 % ou 90 %
48
Logiciel(US EPA) BMD version 1.4.1c
Points verts: données
expérimentales
Courbe rouge:
Modélisation mathématique de la
courbe dose-réponse
BMR 0.1
Courbe bleue:
limite inférieure de l’intervalle de
confiance de la courbe dose-réponse
BMDL
BMD
49
CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : évaluation du risque
Etablissement de la marge d’exposition (MoE) : comparaison avec l’exposition humaine
= outil de gestion et non de calcul du risque
50
COMPARAISON
NOAEL
BMD
Consensus
international
oui
non
Méthode
simple
complexe
Nombre de doses
considérées
une
toutes
Intervalle de
confiance
non
oui
Quantification de
réponse
implicite
explicite
51

CANCEROGENESE EXPERIMENTALE : Protocole BPL

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