1 février 2016

La
Lettre
Médicale
Sur les Médicaments et la Thérapeutique
®
Adaptée pour le Canada
Revues objectives de médicaments depuis 1959
ISSUE
ML
1433
1485
Volume 56
DANS CE NUMERO (commence à la page suivante)
Vaporisateur nasal de naloxone (Narcan) contre les surdoses d’opioïdes...................... p. 133
Ambrisentan (Letairis) et tadalafil (Adcirca) pour traiter l'hypertension artérielle
pulmonaire ......................................................................................................................... p. 134
Éluxadoline (Viberzi) dans le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhées ... p. 136
ColciGel – Un gel homéopathique de colchicine contre la goutte ................................... p. 137
En bref : Nouvelles indications pour Harvoni .................................................................... p. 138
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Sur les Médicaments et la Thérapeutique
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Adaptée pour le Canada
Volume 39, Nº 21
ISSUE
ML
1433
1485
Volume 56
▶
1er février 2016
ÉGALEMENT DANS CE NUMÉRO
Ambrisentan (Letairis) et tadalafil (Adcirca) pour traiter l'hypertension artérielle
pulmonaire ......................................................................................................................... p. 134
Éluxadoline (Viberzi) dans le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhées ... p. 136
ColciGel – Un gel homéopathique de colchicine contre la goutte ................................... p. 137
En bref : Nouvelles indications pour Harvoni .................................................................... p. 138
Vaporisateur nasal de naloxone
(Narcan) contre les surdoses
d'opioïdes
Aux États-Unis, l’explosion récente des décès causés par une
surdose d’héroïne ou d’opioïdes sur ordonnance a renouvelé
l’intérêt pour la naloxone, un antagoniste des opioïdes,
en particulier en le mettant à la disposition des premiers
intervenants, et des parents et des proches des usagers
d’héroïne ou d’opioïdes sur ordonnance. L’administration
i.v. ou i.m. par un professionnel de la santé est préférable,
mais un accès veineux périphérique peut être difficile chez
les usagers de drogues i.v., et le contact avec leur sang peut
être dangereux.
La FDA a maintenant homologué une présentation
intranasale de naloxone (vaporisateur nasal Narcan –
Adapt; non homologuée au Canada) pour le traitement
d’urgence des surdoses d’opioïdes. Il s’agit du premier
vaporisateur nasal à recevoir l’homologation dans
cette indication, mais une solution de naloxone a été
administrée par voie intranasale hors du cadre des
indications approuvées dans un atomiseur pour les
muqueuses1. Ce médicament est également offert depuis
peu en auto-injecteur (Evzio; non homologué au Canada)
pour administration i.m. ou s.c.2.
PHARMACOLOGIE – La naloxone est un antagoniste
compétitif des récepteurs opioïdes mu dans le cerveau et est
dépourvue d’effets agonistes des opioïdes. En cas de surdose
d’opioïde, la naloxone commence à renverser la sédation,
la dépression respiratoire et l’hypotension 1 ou 2 minutes
après l’injection i.v., 2-5 minutes après l’injection i.m. ou s.c.
et 8-13 minutes après l’administration intranasale.
Tableau 1. Pharmacologie
Classe
Antagoniste des opioïdes
Présentation
Vaporisateur nasal à 4 mg dans 0,1 mL
Voie d’administration
Intranasale
Tmax
20-30 minutes
Demi-vie
~2 heures
Tableau 2. Quelques formulations de naloxone
Médicament
Présentation
Posologie
habituelle
CoÛt1
CoÛt au
aux É.-U. Canada
Formes parentérales
générique
ampoules et serin- 0,4-2 mg
17,403 $ 13,708 $
gues de 0,4 mg/mL; i.v., i.m. ou
seringues de
s.c.2
1 mg/mL9
Evzio (Kaleo)
auto-injecteur
prérempli de
0,4 mg/0,4 mL
Forme intranasale
0,4 mg i.m. 375,005
ou s.c.4
N.H.C.
Vaporisateur vaporisateur
nasal
nasal de
Narcan (Adapt) 4 mg/0,1 mL
4 mg par
voie intranasale4
N.H.C.
62,506,7
N.H.C. = non homologué au Canada; i.v. = intraveineuse; i.m. = intra-musculaire;
s.c. = sous-cutané
1. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des
grossistes pour une dose unique à la posologie habituelle la plus faible; ces
prix représentent les prix courants publiés et pourraient ne pas représenter les
prix transactionnels réels. Source : AnalySource® Monthly. 5 décembre 2015.
Réimprimé avec la permission de First Databank Inc. Tous droits réservés.
©2015. www.fdbhealth.com/policies/drugpricing-policy.
2. La dose peut être répétée toutes les 2 ou 3 minutes, jusqu’à concurrence de
10 mg.
3. Coût pour une ampoule de 1 mL.
4. La dose peut être répétée toutes les 2 ou 3 minutes, jusqu’à l’obtention d’une
réponse chez le patient ou jusqu’à l’arrivée des ambulanciers.
5. Coût pour un auto-injecteur, mais vendu en cartons de 2 auto-injecteurs.
6. Coût pour un vaporisateur nasal, mais vendu en cartons de 2 dispositifs de
vaporisation nasale.
7. Vendu par le fabricant au prix rabais de 37,50 $ par vaporisateur nasal de
4 mg aux policiers, pompiers et premiers intervenants, aux services de santé,
commissions scolaires locales, collèges et universités et organisations
communautaires.
8. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention
des grossistes pour une dose unique à la posologie habituelle la plus faible
en fonction des prix chez un grossiste national (prix en vigueur en Ontario,
décembre 2015).
9. Au Canada, ampoules de 0,4 mg/mL et fioles multidoses de 1 mg/mL.
La demi-vie de la naloxone est beaucoup plus brève que
celle de la plupart des opioïdes, et il pourrait être nécessaire
de répéter l’administration, en particulier en cas de surdose
par opioïdes à durée prolongée comme la méthadone ou
des formulations à libération prolongée d’agonistes à action
brève comme l’oxycodone3. Avec une demi-vie d’à peine 2
à 6 minutes, l’héroïne pure est l’exception, mais la demi-vie
des autres drogues utilisées pour « couper » l’héroïne serait
plus longue.
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La Lettre Médicale
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ESSAIS CLINIQUES – La FDA n’a pas exigé de nouvelles
études cliniques pour homologuer le vaporisateur nasal
Narcan. Une étude pharmacocinétique non publiée (résumée
dans la notice d’emballage) portant sur 30 adultes en bonne
santé a comparé 4 mg (une dose) et 8 mg (deux doses) de
naloxone intranasale à 0,4 mg de naloxone injectée par voie
i.m. L’administration intranasale d’une ou de deux doses a
produit des concentrations sériques supérieures à celles
obtenues avec une seule dose de la formulation i.m. Le délai
avant le pic de concentration sérique a été similaire pour
l’administration intranasale et l’injection i.m. (20 minutes
pour deux doses de la formulation intranasale, 23 minutes
pour l’injection i.m. et 30 minutes pour la dose intranasale
unique).
EFFETS INDÉSIRABLES – On ignore si la naloxone en soi
est toxique, mais elle peut précipiter des symptômes de
sevrage aigus chez les patients dépendants des opioïdes.
Le syndrome de sevrage aigu aux opioïdes est associé à
l’anxiété, à la piloérection, aux bâillements, aux éternuements,
à la rhinorrhée, aux nausées, aux vomissements, aux
diarrhées et aux crampes abdominales ou musculaires, qui
sont inconfortables, mais ne menacent généralement pas le
pronostic vital, sauf chez les nouveau-nés.
Dans l’étude pharmacocinétique, les effets indésirables les
plus fréquents liés à la naloxone intranasale étaient hausse
de la tension artérielle, douleurs musculosquelettiques,
céphalées et effets intranasaux incluant sécheresse, œdème,
congestion et inflammation.
GROSSESSE – Aucun effet embryotoxique ni tératogène n’a
été observé chez les souris et les rats traités par de fortes
doses de naloxone. La naloxone traverse le placenta et est
ainsi susceptible de provoquer un syndrome de sevrage aux
opioïdes chez le fœtus.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le vaporisateur nasal
Narcan est fourni en cartons contenant deux vaporisateurs
à usage unique de 4 mg/0,1 mL. La posologie recommandée
chez les adultes et les enfants est de 4 mg administrés en
une pulvérisation dans une narine. Des doses additionnelles
peuvent être administrées toutes les 2 à 3 minutes en
alternant les narines et en utilisant un nouveau vaporisateur
nasal à chaque dose.
Le dispositif ne requiert aucun assemblage ni amorçage. Il
faut aviser aux soignants de communiquer immédiatement
avec le personnel d’urgence médicale après avoir administré
la première dose du vaporisateur nasal Narcan.
CONCLUSION – Le vaporisateur nasal de naloxone (Narcan;
non homologué au Canada) est une solution de rechange
sans aiguille aux formes injectables du médicament; il
peut être administré par les premiers intervenants ou les
membres de la famille en traitement d’urgence d’une surdose
potentiellement mortelle d’opioïde. ■
1. Naloxone intranasale pour traiter une overdose d’opioïdes.
Lettre Médicale 2014; 37:101.
2. En bref – Un auto-injecteur de naloxone (Evzio). Lettre Médicale 2014; 38:21.
3. EW Boyer. Management of opioid analgesic overdose. N Engl J
Med 2012; 367:146.
134
1er février 2016
Vol. 39 (ML 1485)
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Ambrisentan (Letairis) et tadalafil
(Adcirca) pour traiter l’hypertension
artérielle pulmonaire
La FDA a homologué l’utilisation conjointe d’ambrisentan
(Volibris; Letairis aux É.-U.) et du tadalafil (Adcirca; et
génériques au Canada) pour le traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire (HTAP). Il s’agit de la première association
de deux médicaments à recevoir l’homologation dans cette
indication aux É.U. Elle n’est pas homologuée au Canada.
TRAITEMENT DE L’HTAP – La monothérapie par un
médicament oral est habituellement recommandée
comme traitement initial de l’HTAP. Les médicaments
homologués dans cette indication par Santé Canada et la
FDA sont les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE5), les antagonistes des récepteurs de l’endothéline et les
stimulateurs de la guanylate cyclase1. Les patients dont
l’atteinte est plus avancée peuvent recevoir une prostacycline
(voir Tableau 2). La FDA a récemment homologué le sélexipag
(Uptravi; non homologué au Canada), un agoniste sélectif
des récepteurs IP de la prostacycline par voie orale, pour le
traitement de l’HTAP; ce médicament fera l’objet d’une revue
dans un prochain numéro.
Traitement d’association – Les données concernant
l’efficacité des traitements d’association pour le traitement
initial de l’HTAP sont limitées2. Les lignes directrices
américaines actuelles recommandent un traitement
incluant au moins deux classes de médicaments contre
l’HTAP seulement lorsque la réponse est inadéquate ou
l’état du patient se détériore sous la monothérapie, mais
les lignes directrices européennes récentes incluent des
recommandations pour le traitement initial d’association3,4.
ESSAI CLINIQUE – Dans une étude randomisée et à double
insu (AMBITION), des patients jamais traités auparavant qui
manifestaient des symptômes d’HTAP de classe fonctionnelle
II ou III de l’OMS ont été traités par l’ambrisentan associé
au tadalafil (n = 253), l’ambrisentan seul (n = 126) ou le
tadalafil seul (n = 121). Les doses uniquotidiennes ont été
progressivement augmentées jusqu’à 10 mg d’ambrisentan
et 40 mg de tadalafil. La durée moyenne d’utilisation des
médicaments à l’étude était de 517 jours.
Tableau 1. Résultats de l’étude AMBITION1
Paramètre
d’efficacité
Ambrisentan/
tadalafil
Ambrisentan Tadalafil
Échec clinique2
18 %
Variation de la
+49 mètres
distance à l’épreuve
de marche de
6 minutes3
Réponse clinique
39 %
satisfaisante4
34 %
+27 mètres
28 %
+23 mètres
31 % (n.s.)
27 %
n.s. = différence non significative par rapport au traitement d'association
1. N Galiè et coll. N Engl J Med 2015;373:834.
2. Première occurrence d’un des événements suivants : décès, hospitalisation en raison de l’aggravation de l’HTAP, progression de la maladie
ou réponse clinique non satisfaisante à long terme (le paramètre
d’évaluation primaire composite).
3. Variation médiane de la distance à l’épreuve de marche de 6 minutes
entre le départ et la semaine 24 (un paramètre d’évaluation secondaire).
4. Augmentation de 10 % de la distance à l’épreuve de marche de 6 minutes
par rapport au départ, atténuation des symptômes à la classe fonctionnelle I ou II de l’OMS, ou maintient dans ces classes, sans aggravation de
l’état clinique à la semaine 24 (un paramètre d’évaluation secondaire).
La Lettre Médicale
Vol. 39 (ML 1485)
®
1er février 2016
Tableau 2. Quelques médicaments pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire
Médicament
Voie
Quelques
d’administration présentations
Stimulateur soluble de la guanylate cyclase
Riociguat – Adempas (Bayer)
Orale
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline
Ambrisentan – Volibris (GSK);
Orale
Letairis (Gilead) aux É.-U.
Bosentan – générique
Orale
Tracleer (Actelion)
Macitentan – Opsumit (Actelion) Orale
Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5
Sildénafil – générique
Orale
Revatio3 (Pfizer)
Tadalafil – générique
Orale
Adcirca (Lilly)
Prostacyclines
Époprosténol – générique
i.v.
Caripul; Veletri aux É.-U. (Actelion)
Flolan (GSK)
Iloprost – Ventavis (Actelion)
Inhalation
Tréprostinil – Orenitram
Orale
(United Therapeutics)
Remodulin (United Therapeutics) s.c. ou i.v.
Tyvaso (United Therapeutics)
Inhalation
Posologie
habituelle (adulte)
CoÛt
CoÛt au
aux É.-U.1 Canada12
comp. à 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5 mg
1-2,5 mg 3 f.p.j.
8188,50 $
4068,70 $
comp. à 5, 10 mg
5-10 mg 1 f.p.j.
7368,90
3887,00
comp. à 62,5, 125 mg
comp. à 10 mg
62,5 mg 2 f.p.j. pendant
4 sem., puis 125 mg 2 f.p.j.2
10 mg 1 f.p.j.
N.D.
8220,00
7185,00
1925,40
4062,50
4061,80
comp. à 20 mg
20 mg 3 f.p.j.
comp. à 20 mg
40 mg 1 f.p.j.
117,80
2734,20
N.D.
2749,80
656,50
1061,40
688,40
854,40
fioles à usage unique de
0,5; 1,5 mg dans 10 mL
fioles à usage unique de
0,5; 1,5 mg dans 17 mL
ampoules de 10, 20 μg/mL
comp. LP à 0,125; 0,25; 1; 2,5 mg
20-40 ng/kg/min en
perfusion continue4
1603,905
1849,905
1850,705
N.H.C.
1468,905
1602,705
2,5-5 μg/inhalation 6-9 f.p.j.
0,25-21 mg 2 f.p.j.7
19 260,006
11 700,008
fioles multidoses de 1; 2,5;
5; 10 mg/mL
ampoules de 1,74 mg/2,9 mL
40-160 ng/kg/min en
perfusion continue9
9 inhalations (54 μg) 4 f.p.j.10
7130,605
5742,605
13 650,0011
N.H.C.
N.H.C.
N.H.C.
N.H.C. = non homologué au Canada; N.D. = non commercialisé aux États-Unis; f.p.j. = fois par jour; LP = libération prolongée
1. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes pour un traitement de 30 jours à la dose habituelle la plus faible; ces prix
représentent les prix courants publiés et pourraient ne pas représenter les prix transactionnels réels. Source : Analy-Source® Monthly. 5 décembre 2015. Réimprimé avec
la permission de First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2015. www.fdbhealth.com/policies/drugpricing-policy.
2. Posologie initiale et d’entretien chez les patients < 40 kg et > 12 ans : 62,5 mg 2 f.p.j.
3. Aussi présenté en solution i.v. pour les patients sous sildénafil par voie orale qui sont temporairement incapables de prendre le médicament PO, et sous forme de poudre
pour suspension orale.
4. La posologie initiale est de 2 ng/kg/min avec augmentations subséquentes de 1 à 2 ng/kg/min toutes les 15 min ou plus lentement selon la tolérance du patient. La
posologie moyenne après 6 mois est d’environ 20 à 40 ng/kg/min.
5. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes pour un patient de 70 kg.
6. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes pour 180 ampoules à l’une ou l’autre teneur.
7. La posologie initiale est de 0,25 mg 2 f.p.j. ou de 0,125 mg 3 f.p.j. avec des aliments; la dose peut être ultérieurement augmentée par paliers de 0,25 ou 0,5 mg 2 f.p.j. ou de
0,125 mg 3 f.p.j. tous les 3-4 jours selon la tolérance du patient. La posologie moyenne après 12 semaines lors d’un essai clinique était de 3,4 mg 2 f.p.j. Les posologies
maximales à l’étude étaient de 12 mg 2 f.p.j. (dans une étude à l’insu de 12 semaines) et 21 mg 2 f.p.j. (dans une étude prolongée en mode ouvert).
8. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes pour une dose de 5 mg 2 f.p.j. pendant 30 jours.
9. La posologie initiale est de 1,25 ng/kg/min, ou la moitié de cette dose si le patient la tolère mal; la dose peut être ultérieurement augmentée par paliers de 1,25 ng/kg/min
par semaine pendant les 4 premières semaines, et de 2,5 ng/kg/min par semaine par la suite. La posologie moyenne après 9 mois est d’environ 60 ng/kg/min.
10. La posologie initiale est de 3 inhalations (18 μg) 4 f.p.j. ou de 1-2 inhalations si le patient la tolère mal, augmentée ultérieurement à 3 inhalations par jour. La posologie
doit être augmentée de 3 inhalations supplémentaires toutes les 1 à 2 semaines selon la tolérance du patient. La posologie à atteindre est de 9 inhalations (54 μg) 4 f.p.j.
11. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes pour 7 sachets en aluminium contenant 4 ampoules chacun.
12. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes pour un traitement de 30 jours à la dose habituelle la plus faible en fonction
des prix chez un grossiste national (prix en vigueur en Ontario, décembre 2015).
La bithérapie a significativement réduit le risque de survenue
d’un premier événement considéré comme un échec clinique
(paramètre d’évaluation primaire) comparativement à
chacun des deux médicaments administrés individuellement
(voir Tableau 1). La réduction du risque était principalement
due à un plus faible taux d’hospitalisation en raison de
l’aggravation de l’HTAP chez les patients sous le traitement
d’association (4 p/r à 14 % avec l’ambrisentan seul et 10 %
avec le tadalafil seul).
La baisse des taux de NT-proBNP (prohormone du peptide
natriurétique de type B), un biomarqueur de défaillance
cardiaque droite et de décès, a été significativement plus
marquée sous la bithérapie comparativement aux monothérapies entre le départ et la semaine 24. Aucune différence
significative n’a été observée entre les groupes pour ce qui est
de la variation de la classe fonctionnelle de l’OMS5.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables rapportés
avec la bithérapie étaient similaires à ceux déjà observés
avec les médicaments individuels. Œdème périphérique,
céphalées, congestion nasale, toux, anémie, dyspepsie
et bronchite sont survenus plus fréquemment sous la
bithérapie que sous chacun des médicaments administrés
individuellement.
GROSSESSE – L’ambrisentan est toxique pour le fœtus
et il est contre-indiqué pendant la grossesse. Pour les
femmes, il est disponible exclusivement dans le cadre
du programme REMS (Risk Evalutation et Mitigation
Strategy). Le tadalafil appartient à la catégorie B (pas
d’évidence de toxicité fœtale) pour l’utilisation pendant la
grossesse.
POSOLOGIE – Les doses initiales des deux médicaments
utilisés ensemble sont de 5 mg d’ambrisentan et de 20 mg de
tadalafil, une fois par jour. Ces doses peuvent être augmentées
en fonction des besoins et de la tolérance à intervalles de
quatre semaines, jusqu’à 10 mg pour l’ambrisentan et 40 mg
pour le tadalafil.
135
La Lettre Médicale
®
CONCLUSION – L’utilisation conjointe de l’ambrisentan
(Volibris; Letairis aux É.-U.), un antagoniste des récepteurs
de l’endothéline, et du tadalafil (Adcirca; et génériques
au Canada), un inhibiteur de la PDE-5, chez les patients
atteints d'HTAP symptomatique jamais traitée auparavant
a amélioré l’évolution clinique et la capacité d’exercice
comparativement à l’un ou l’autre de ces médicaments en
monothérapie. Les données concernant l’efficacité d’autres
traitements d’association pour le traitement initial de l’HTAP
sont limitées. ■
1. Riociguat (Adempas) pour traiter l’hypertension pulmonaire.
Lettre Médicale 2014; 37:97.
2. G Ruiz et coll. Combination therapy in pulmonary arterial hypertension: is this the new standard of care? Am J Manag Care
2015; 21:s151.
3. DB Taichman et coll. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: CHEST guideline and expert panel
report. Chest 2014; 146:449.
4. N Galiè et coll. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and
treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for
the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the
European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) endorsed by: Association for European
Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J
2015 Aug 29 (epub).
5. N Galiè et coll. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015; 373:834.
▶
Éluxadoline (Viberzi) dans le
traitement du syndrome du côlon
irritable avec diarrhées
La FDA a homologué l’éluxadoline (Viberzi – Actavis;
non homologuée au Canada), un agoniste des récepteurs
opioïdes mu et antagoniste des récepteurs opioïdes delta,
pour le traitement oral du syndrome du côlon irritable (SCI)
avec diarrhées chez les adultes.
SYNDROME DU CÔLON IRRITABLE – Les symptômes du SCI
incluent douleurs abdominales, ballonnements, flatulences,
diarrhées et constipation. Le SCI est classé en sous-types
en fonction du symptôme intestinal dominant : SCI avec
diarrhées (SCI-D), SCI avec constipation (SCI-C), SCI mixte
(SCI-M) ou SCI non classifié (SCI-NC).
QUELQUES MÉDICAMENTS POUR TRAITER LE SCI-D –
Le traitement du SCI vise à maîtriser les symptômes; la
modification de l’alimentation peut contribuer au soulagement des symptômes de tous les sous-types de la maladie.
Chez les patients atteints de SCI-D, les antidiarrhéiques
comme le lopéramide (Imodium et autres; Imodium A-D et
autres aux É.-U.) administrés au besoin peuvent atténuer les
urgences et la fréquence des selles. Dans des études cliniques
à court terme, la rifaximine (Xifaxan; non homologuée pour
le SCI au Canada), un antibiotique à absorption minimale,
s’est montrée modestement plus efficace que le placebo
pour soulager les symptômes du SCI-D, mais les rechutes
étaient fréquentes. L’alosétron (Lotronex et génériques;
non homologué au Canada), un antagoniste des récepteurs
sérotoninergiques (5-HT3) qui ralentit la motilité intestinale
et atténue les signaux douloureux, est homologué par la FDA
136
1er février 2016
Vol. 39 (ML 1485)
Tableau 1. Pharmacologie
Classe
Agoniste opioïde mu et antagoniste
opioïde delta
Voie d’administration
Orale
Présentation
Comprimés à 75 et 100 mg
Métabolisme
Non établi
Excrétion
Selles (82,2 %), urine (< 1 %)
Demi-vie (terminale)
3,7-6 heures
pour le traitement des femmes atteintes du SCI-D sévère
n’ayant pas répondu au traitement classique, mais son
utilisation est limitée par des effets indésirables gastrointestinaux graves comme la colite ischémique1.
MODE D’ACTION – L’éluxadoline stimule les récepteurs
opioïdes mu dans le tube digestif, ce qui diminue la
contractilité musculaire, inhibe la sécrétion d’eau et
d’électrolytes, et augmente le tonus du sphincter anal. Elle a
aussi un effet antagoniste sur les récepteurs opioïdes delta
de l’intestin, ce qui pourrait réduire le risque de constipation
iatrogène et de douleurs abdominales2. Aux doses
thérapeutiques, l’absorption systémique du médicament est
minimale.
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’éluxadoline par la
FDA était fondée sur deux études à double insu non publiées
(résumées dans la notice d’emballage) portant sur un total
de 2428 patients atteints de SCI-D. Les sujets de l’étude ont
été randomisés pour recevoir 75 ou 100 mg d’éluxadoline
ou un placebo deux fois par jour. Dans les deux études, le
taux de réponse composite à la semaine 12 (défini comme
une baisse ≥ 30 % du score de douleurs abdominales et
une amélioration par rapport au départ de la consistance
des selles durant ≥ 50 % des jours de traitement) était
significativement plus élevé sous 75 (24 et 29 %) et 100 mg
(25 et 30 %) d’éluxadoline par rapport au placebo (17 et
16 %). L’amélioration statistiquement significative des taux
de réponse composite a persisté jusqu’à la 26e semaine de
traitement sous la dose de 100 mg dans les deux études, et
sous la dose de 75 mg dans une étude.
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les essais cliniques, les
effets indésirables observés chez ≥ 5 % des patients sous
100 mg d’éluxadoline 2 f.p.j. et plus souvent que dans le
groupe placebo étaient constipation, nausées, douleurs
abdominales et infections des voies respiratoires supérieures.
Des spasmes du sphincter d’Oddi et des pancréatites ont
été observés chez < 1 % des patients, quoique ceux qui
présentaient un risque de pancréatite avaient été exclus des
études. L’éluxadoline est contre-indiquée chez les patients
qui présentent une obstruction connue ou soupçonnée
intestinale ou des canaux biliaires ou pancréatiques, une
anomalie ou un dysfonctionnement du sphincter d’Oddi, une
insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), une
consommation abusive d’alcool (y compris les personnes qui
consomment > 3 verres d’alcool par jour), ou des antécédents
de pancréatite, de maladie pancréatique structurelle, ou de
constipation chronique ou sévère.
POTENTIEL D’ABUS – L’éluxadoline est une substance
contrôlée de l’annexe IV3. Dans deux études non publiées
portant sur le potentiel d’abus auprès d’usagers de drogues
La Lettre Médicale
Vol. 39 (ML 1485)
®
Tableau 2. Quelques médicaments pour traiter le SCI
avec diarrhées commercialisés aux É.-U.
Médicament
Alosétron2 – générique
Lotronex (Prometheus)
Posologie
habituelle (adulte)
0,5-1 mg 2 f.p.j.
Éluxadoline – Viberzi (Actavis)
100 mg 2 f.p.j.3
Rifaximine – Xifaxan (Salix)
550 mg 3 f.p.j. x 14 j4
CoÛt1
1264,20 $
1635,30
960,00
1176,805
f.p.j. = fois par jour
1. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention
des grossistes pour un traitement de 30 jours à la dose habituelle la plus
faible; ces prix représentent les prix courants publiés et pourraient ne pas
représenter les prix transactionnels réels. Source : AnalySource® Monthly.
5 décembre 2015. Réimprimé avec la permission de First Databank Inc. Tous
droits réservés. ©2015. www.fdbhealth.com/policies/drugpricing-policy.
2. Homologué par la FDA seulement pour le traitement du syndrome du côlon
irritable sévère chez les femmes n’ayant pas répondu au traitement classique.
3. La dose recommandée est de 75 mg 2 f.p.j. chez les patients qui ne tolèrent
pas la posologie habituelle, qui n’ont plus de vésicules biliaires, qui reçoivent
un inhibiteur de l’OATP1B1 en concomitance, ou qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A/B de Child-Pugh).
4. Le traitement peut être répété jusqu'à 2 fois si les symptômes réapparaissent.
5. Coût d’un traitement de 14 jours.
récréatives (résumées dans la notice d’emballage), des doses
orales et intranasales suprathérapeutiques d’éluxadoline
avaient plus tendance que le placebo, mais moins que
l’oxycodone, à induire l’euphorie.
GROSSESSE – L’éluxadoline n’a pas fait l’objet d’études chez
les femmes enceintes. Des doses suprathérapeutiques n’ont
pas perturbé le développement prénatal et postnatal chez les
rats.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – La coadministration
d’éluxadoline et d’autres médicaments qui réduisent la
motilité gastro-intestinale, comme les anticholinergiques ou
les opioïdes à action générale, peut avoir des effets additifs
et doit être évitée. Le lopéramide peut être administré avec
l’éluxadoline pour le traitement aigu des diarrhées sévères,
mais il faut mettre fin au traitement si une constipation
survient.
1er février 2016
d’alcool (> 3 verres par jour), chronique ou aiguë, pendant
qu’ils prennent le médicament.
CONCLUSION – L’éluxadoline (Viberzi; non homologuée
au Canada), un agoniste des récepteurs opioïdes mu et
antagoniste des récepteurs opioïdes delta administré par
voie orale, ne semble pas beaucoup plus efficace qu’un
placebo pour soulager les symptômes du syndrome du
côlon irritable avec diarrhées. L’éluxadoline peut provoquer
la pancréatite et elle est coûteuse. ■
1. Rifaximine (Xifaxan) pour traiter le syndrome de l’intestin irritable avec diarrhées. Lettre Médicale 2015;39:67.
2. J Nee et coll. Novel therapies in IBS-D treatment. Curr Treat Options Gastro 2015; 13:432.
3. Drug Enforcement Administration, DOJ. Schedules of controlled substances: placement of eluxadoline into schedule IV.
Final rule. Fed Regist 2015; 80:69861.
4. JM Davenport et coll. Effect of uptake transporters OAT3 and
OATP1B1 and efflux transporter MRP2 on the pharmacokinetics of eluxadoline. J Clin Pharmacol 2015; 55:534.
5. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein.
Med Lett Drugs Ther 2013; 55:e44.
▶
ColciGel – Un gel homéopathique
de colchicine contre la goutte
Les produits homéopathiques consistent de manière
caractéristique en de très fortes dilutions de substances
« éprouvées ». Des dilutions en série de 1:10 sont désignées
par le chiffre romain X1. ColciGel (Gensco; non homologué
au Canada), un gel homéopathique sur ordonnance
contenant de la colchicine diluée 10 000 fois (colchicinum
4X), est maintenant commercialisé pour le traitement et la
prophylaxie par voie topique de la goutte.
On ignore si l’éluxadoline est un substrat ou un inhibiteur du
CYP ou de la glycoprotéine P dans l’intestin. La notice précise
que les inhibiteurs puissants du CYP peuvent intensifier
l’exposition à l’éluxadoline et que celle-ci pourrait hausser
les concentrations des substrats du CYP3A5.
TRAITEMENT STANDARD – Un anti-inflammatoire non
stéroïdien (AINS) par voie orale peut traiter les accès aigus
de goutte avec succès chez la plupart des patients. Les
personnes qui présentent une contre-indication aux AINS,
comme une atteinte rénale ou un ulcère peptique, peuvent se
tourner vers la colchicine. De brèves corticothérapies orales ou
parentérales par la prednisone ou la méthylprednisolone sont
également efficaces pour traiter les crises de goutte aiguës.
Les infiltrations intra-articulaires de méthylprednisolone
ou de triamcinolone sont aussi jugées efficaces, mais il
n’existe pas d’études randomisées et contrôlées pour en
étayer l’efficacité. Une prophylaxie au moyen de colchicine
orale ou d’un AINS peut prévenir les crises de goutte aiguës
associées à l’instauration du traitement visant à abaisser les
concentrations d’urate2.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose recommandée
d’éluxadoline est de 100 mg deux fois par jour avec des
aliments. La dose doit être réduite à 75 mg deux fois par
jour chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 100 mg,
n’ont plus de vésicule biliaire, présentent une insuffisance
hépatique légère ou modérée (classe A/B de Child-Pugh)
ou reçoivent en concomitance un inhibiteur de l’OATP1B1
comme la cyclosporine. Si une dose est omise, il ne faut pas
la prendre. En cas de constipation sévère durant > 4 jours, il
faut mettre fin au traitement par l’éluxadoline. Il faut avertir
les patients qu’ils doivent éviter la consommation excessive
PRODUIT HOMÉOPATHIQUES – Il n’existe pas de preuve
convaincante selon laquelle les produits homéopathiques
soient plus efficaces qu’un placebo pour traiter une maladie,
quelle qu’elle soit. La FDA réglemente la fabrication, la
commercialisation et la vente des produits homéopathiques
et requiert que les produits qui sont indiqués pour le
traitement de « maladies ne se prêtant pas au traitement
en vente libre » soient disponibles exclusivement sur
ordonnance; cependant, la FDA n’évalue ni leur efficacité,
ni leur sécurité d’emploi3. Santé Canada réglemente les
produits homéopathiques à titre de produit de santé naturel.
L’éluxadoline est un substrat du polypeptide transporteur
d’anions organiques (OATP) 1B1 et un inhibiteur de l’OATP1B1
et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)4. Les
substrats des deux transporteurs comme la rosuvastatine
(Crestor) doivent être prescrits à leur posologie minimale
efficace s’ils sont pris en concomitance avec l’éluxadoline.
137
La Lettre Médicale
®
Les données soumises sont examinées dans le but d’évaluer
l’innocuité, l’efficacité et la qualité des produits naturels
avant leur homologation au Canada.
LA NOUVELLE FORMULATION – Une dose unique de
0,25 mL de ColciGel contient 5 μg de colchicine. Dans le
cadre d’une étude pharmacocinétique non publiée portant
sur six volontaires en bonne santé (résumée dans la notice
d’emballage), l’absorption systémique de la colchicine après
l’application topique du gel était minime. Aucune étude
clinique ayant évalué l’efficacité de ColciGel n’a été menée.
EFFETS INDÉSIRABLES – L’effet indésirable lié à ColciGel le
plus fréquemment rapporté est une irritation cutanée au site
d’application.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Chaque
actionnement de ColciGel administre 0,25 mL de gel, ce
qui est suffisant pour couvrir 25 cm2 de peau. La dose
recommandée dans la monographie pour le traitement de
la goutte est de deux à quatre actionnements appliqués
sur la zone affectée dès l’apparition des premiers signes
de crise aiguë, puis toutes les heures, au besoin (maximum
16 actionnements par 24 heures). Pour la prophylaxie des
crises de goutte, la dose recommandée est de un à trois
actionnements deux fois par jour. ColciGel est vendu dans
les pharmacies spécialisées dont la liste est disponible sur
le site Web du produit. Le coût d’un carton contenant deux
flacons de 15 mL (120 actionnements) est de 631,20 $ US4.
CONCLUSION – Les produits homéopathiques, même s’ils
nécessitent une ordonnance et sont accompagnés d’une
notice d’emballage, ne sont ni évalués, ni approuvés par la
FDA, et aucun n’a montré sans équivoque être plus efficace
qu’un placebo pour le traitement d’une maladie, quelle qu’elle
soit. Il n’existe pas de données probantes selon lesquelles
ColciGel (non homologué au Canada) seraient efficace pour
le traitement ou la prévention de la goutte. ■
1. Homeopathic products. Med Lett Drugs Ther 1999;41:20.
2. Médicaments pour traiter la goutte. Lettre Médicale 2014;
37:102.
3. FDA. CPG Sec. 400.400. Conditions under which homeopathic
drugs may be marketed. Accessible à : www.fda.gov/ICECI/
ComplianceManuals/CompliancePolicyGuidanceManual/
ucm074360.htm. Consulté le 21 décembre 2015.
4. Prix d’achat en gros approximatif ou prix publié par le fabricant à l’intention des grossistes; ces prix représentent les
prix courants publiés et pourraient ne pas représenter les
prix transactionnels réels.Source : AnalySource® Monthly.
5 décembre 2015. Réimprimé avec la permission de First
Databank, Inc. Tous droits réservés. ©2015. www.fdbhealth.
com/policies/drug-pricing-policy.
Index de fin d’année 2015
Pour obtenir une copie électronique de l’index canadien
2015 (en anglais), rendez-vous à l’adresse : www.medicalletter.org/downloads/tmlcanindex2015.pdf.
Pour obtenir un exemplaire papier de l’index, veuillez
nous faire parvenir votre demande par courriel à :
[email protected]. N’oubliez pas de préciser
dans votre courriel que vous souhaitez recevoir l’index
canadien.
138
Vol. 39 (ML 1485)
1er février 2016
EN BREF
Nouvelles indications pour Harvoni
Harvoni, une association à doses fixes à administration
uniquotidienne de lédipasvir et de sofosbuvir, deux agents
antiviraux à action directe, homologuée en 2014 par Santé
Canada et la FDA pour le traitement des infections par le
virus de l’hépatite C (VHC) de génotype 11, a maintenant été
homologué aux É.-U. chez les patients infectés par le VHC
de génotypes 4, 5 ou 6, et chez les patients infectés à la fois
par le VHC et le VIH-1. Un traitement de 12 semaines par
Harvoni et la ribavirine a aussi reçu l’homologation à titre
de solution de rechange au traitement de 24 semaines par
Harvoni seul chez les patients cirrhotiques infectés par le
VHC de génotype 1 ayant déjà reçu un traitement antiviral.
Le VHC de génotypes 4, 5 et 6 est responsable de < 2 %
des infections aux États-Unis et au Canada. La prévalence
de ces génotypes est plus importante au Moyen-Orient,
en Afrique du nord et en Afrique centrale subsaharienne
(génotype 4), dans la région méridionale d’Afrique
subsaharienne (génotype 5) et en Asie du Sud-Est
(génotype 6)2.
Dans deux études menées en mode ouvert (résumées dans
la notice d’emballage), 44 patients infectés par le VHC de
génotype 4, 41 infectés par le VHC de génotype 5 et 25
infectés par le VHC de génotype 6 ont reçu l’association
lédipasvir-sofosbuvir pendant 12 semaines3. Les taux de
réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du
traitement (RVS12) ont été respectivement de 93, 93 et 96 %
chez les patients infectés par le VHC de génotypes 4, 5 et 6.
Dans une étude à un seul groupe (ION-4), 335 patients
co-infectés par le VIH-1 et le VHC (génotype 1 [98 %] ou
génotype 4 [2 %]) ont reçu l’association lédipasvir-sofosbuvir pendant 12 semaines. Au total, 322 patients (96 %),
y compris 94 % des 67 sujets cirrhotiques et 97 % des 185
patients déjà traités au préalable, ont atteint la RVS124.
Dans une étude randomisée et à double insu (SIRIUS), 154
patients cirrhotiques, infectés par le VHC de génotype 1
déjà traités qui n’avaient pas répondu au traitement par
interféron pégylé et ribavirine avec ou sans inhibiteur de la
protéase ont reçu soit l’association lédipasvir-sofosbuvir
et la ribavirine à raison de 1000-1200 mg/jour pendant 12
semaines, soit l’association lédipasvir-sofosbuvir sans
ribavirine pendant 24 semaines. Une RVS12 a été obtenue
chez 74 des 77 patients (96 %) du groupe traité pendant
12 semaines et 75 des 77 patients (97 %) du groupe traité
pendant 24 semaines5. ■
1. Une association de lédipasvir-sofosbuvir (Harvoni) pour traiter
l’hépatite C. Lettre Médicale 2014;38:87.
2. JP Messina et coll. Global distribution and prevalence of hepatitis C
virus genotypes. Hepatology 2015; 61:77.
3. EJ Gane et coll. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without
ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 infection.
Gastroenterology 2015; 149:1454.
4. S Naggie et coll. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015; 373:705.
5. M Bourlière et coll. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to
treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIR-IUS). Lancet Infect Dis 2015; 15:397.
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MISSION:
The mission of The Medical Letter’s Continuing Medical Education Program is to support the professional development of healthcare providers including physicians, nurse
practitioners, pharmacists, and physician assistants by providing independent, unbiased drug information and prescribing recommendations that are free of industry influence.
The program content includes current information and unbiased reviews of FDA-approved and off-label uses of drugs, their mechanisms of action, clinical trials, dosage and
administration, adverse effects, and drug interactions. The Medical Letter delivers educational content in the form of self-study material.
The expected outcome of the CME program is to increase the participant’s ability to know, or apply knowledge into practice after assimilating, information presented in
materials contained in The Medical Letter.
The Medical Letter will strive to continually improve the CME program through periodic assessment of the program and activities. The Medical Letter aims to be a leader in
supporting the professional development of healthcare providers through Core Competencies by providing continuing medical education that is unbiased and free of industry
influence. The Medical Letter is supported solely by subscription fees and accepts no advertising, grants, or donations.
GOAL:
Through this program, The Medical Letter expects to provide the healthcare community with unbiased, reliable, and timely educational content that they will use to make
independent and informed therapeutic choices in their practice.
LEARNING OBJECTIVES:
Activity participants will read and assimilate unbiased reviews of FDA-approved and off-label uses of drugs and other treatment modalities. Activity participants will be
able to select and prescribe, or confirm the appropriateness of the prescribed usage of, the drugs and other therapeutic modalities discussed in The Medical Letter with
specific attention to clinical trials, pathophysiology, dosage and administration, drug metabolism and interactions, and patient management. Activity participants will make
independent and informed therapeutic choices in their practice.
Upon completion of this program, the participant will be able to:
1.
Discuss the potential advantages and disadvantages of naloxone (Narcan) nasal spray compared to other naloxone formulations for treatment of opioid overdose.
2.
Review the efficacy and safety of combined use of ambrisentan (Letairis) and tadalafil (Adcirca) for treatment of pulmonary arterial hypertension.
3.
Review the efficacy and safety of eluxadoline (Viberzi) for treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea.
4.
Review the efficacy and safety of homeopathic colchicine gel (ColciGel) for treatment and prophylaxis of gout flares.
Privacy and Confidentiality: The Medical Letter guarantees our firm commitment to your privacy. We do not sell any of your information. Secure server software (SSL) is used
for commerce transactions through VeriSign, Inc. No credit card information is stored.
IT Requirements: Windows 7/8/10, Mac OS X+; current versions of Microsoft IE/Edge, Mozilla Firefox, Google Chrome, Safari, or any other compatible Web browser. Highspeed connection.
Have any questions? Call us at 800-211-2769 or 914-235-0500 or e-mail us at: [email protected]
Questions start on next page
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Issue 1485 Questions
(Correspond to questions #1-10 in Comprehensive Exam #74, available July 2016)
Naloxone (Narcan) Nasal Spray for Opioid Overdose
1. In opioid overdose, how soon after intranasal administration of
naloxone does reversal of sedation, respiratory depression, and
hypotension begin?
a. 1-2 minutes
b. 2-5 minutes
c. 6-8 minutes
d. 8-13 minutes
Eluxadoline (Viberzi) for Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea
2. Use of intranasal naloxone may cause:
a. acute opioid withdrawal
b. intranasal dryness
c. intranasal edema
d. all of the above
7. Which of the following statements about the abuse potential of
eluxadoline is true?
a. It is classified as a schedule V controlled substance.
b. Supratherapeutic oral doses of eluxadoline were more
likely than placebo to induce euphoria.
c. Its antagonistic effects at delta-opioid receptors prevent
induction of euphoria with intranasal administration.
d. All of the above are true.
3. A 19-year-old college student calls you because his roommate
had taken several tablets of oxycodone and was unarousable,
but he administered intranasal naloxone, and the roommate
woke up. He asks whether there is anything else he should do.
You should tell him that:
a. it is now safe for his roommate to go to sleep
b. naloxone is longer-acting than oxycodone, so as long as
the roommate does not take any more oxycodone, nothing
else needs to be done
c. oxycodone may last longer than naloxone in the
roommate’s blood, so more treatment could be necessary,
and he should call emergency medical personnel
d. naloxone itself can depress respiration, so he should sit up
with his roommate and monitor his breathing
Ambrisentan (Letairis) and Tadalafil (Adcirca) for Pulmonary
Arterial Hypertension
4. In patients with PAH, compared to monotherapy with either
drug, ambrisentan and tadalafil together:
a. decreased the rate of clinical failure
b. decreased the rate of hospitalization for worsening PAH
c. increased the 6-minute walk distance
d. all of the above
5. Ambrisentan and tadalafil together have been shown to be
more effective for initial treatment of PAH than:
a. bosentan plus sildenafil
b. ambrisentan plus sildenafil
c. ambrisentan alone
d. all of the above
6. In double-blind trials, the placebo-corrected composite
response rate at week 12 with eluxadoline 100 mg in patients
with IBS-D was about:
a. 8-14%
b. 14-20%
c. 20-26%
d. 26-32%
8. Which of the following is a contraindication for use of
eluxadoline?
a. severe hepatic impairment
b. history of pancreatitis
c. sphincter of Oddi disease or dysfunction
d. all of the above
ColciGel – A Homeopathic Colchicine Gel for Gout
9. Which of the following statements about regulation of
homeopathic products in the US is true?
a. They are considered dietary supplements.
b. Some are available only by prescription.
c. Their efficacy is evaluated by the FDA.
d. They cannot be marketed for treatment of specific
diseases.
10. A 38-year-old man with peptic ulcer disease develops an acute
gout flare in his right great toe. It would be reasonable to treat
him with oral:
a. meloxicam
b. allopurinol
c. colchicine
d. acetaminophen
ACPE UPN: Per Issue Exam: 0379-0000-16-485-H01-P; Release: January 4, 2016, Expire: January 4, 2017
Comprehensive Exam 74: 0379-0000-16-074-H01-P; Release: July 2016, Expire: July 2017
PRÉSIDENT: Mark Abramowicz, M.D.; VICE-PRÉSIDENT/DIRECTRICE EXÉCUTIVE DE LA RÉDACTION : Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; RÉDACTRICE EN
CHEF : Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; RÉDACTEURS ADJOINTS, INFORMATION SUR LES MÉDICAMENTS: Susan M. Daron, Pharm.D., Corinne Z. Morrison, Pharm.D., Michael P.
Viscusi, Pharm.D.; RÉDACTEURS CONSULTATIFS: Brinda M. Shah, Pharm.D., F. Peter Swanson, M.D; RÉDACTRICE ADJOINTE PRINCIPALE: Amy Faucard; RÉDACTRICE CANADIENNE:
Sandra R. Knowles, BScPhm, St. Michael's Hospital, Ontario; TRADUCTRICE: Élise Parent, Déjà Vu Translation Services
COLLABORATEURS À LA RÉDACTION: Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons; Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan
Medical School; Eric J. Epstein, M.D., Albert Einstein College of Medicine; Jane P. Gagliardi, M.D., M.H.S., F.A.C.P, Duke University School of Medicine; David N. Juurlink, BPhm,
M.D., Ph.D., Sunnybrook Health Sciences Centre; Richard B. Kim, M.D., University of Western Ontario; Franco M. Muggia, M.D., New York University Medical Center; Sandip K.
Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine; Esperance A.K. Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School;
F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine; Arthur M. F. Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weill Medical College of
Cornell University
DIRECTRICE EN CHEF DE LA RÉDACTION: Susie Wong; DIRECTRICE ADJOINTE DE LA RÉDACTION: Liz Donohue
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COMMUNICATION COMMERCIALE: Joanne F. Valentino; VICE-PRÉSIDENT ET ÉDITEUR: Yosef Wissner-Levy
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