octobre 2014

OCTOBRE 2014
Salle Roger Monier
Pavillon de Recherche 2
Jeudi 2 octobre 2014 - 11h30
Ludovic DERIANO
Institut Pasteur - Paris
Invité par Bernard Lopez – CNRS UMR 8200
«Guarding the genome during V(D)J recombination:
functional redundancies between RAG, DNA repair
and DNA damage response machineries»
V(D)J recombination in lymphocytes proceeds via DNA double-strand breaks (DSBs) generated by the RAG1/2 endonuclease and repaired by the DNA
damage response (DDR) and DNA repair machineries. This process relies on repeated cleavage and rejoining of chromosomal gene segments before a
complete immunoglobulin or T-cell receptor can be expressed at the cell surface, thus endangering the integrity of the genome, if not the whole organism.
Our recent results reveal that the RAG complex, in addition to its canonical nuclease activity, participates in the repair phase of V(D)J recombination. We
also discovered a surprising functional redundancy between RAG, DNA repair and DDR machineries in repairing DSBs during V(D)J recombination and in
suppressing genomic instability and lymphoid cancers.
Jeudi 9 octobre 2014 - 11h30
Luisa DANDOLO
Department of Genetics and Development
Institut Cochin
Invitée par José CEBRIAN – CNRS UMR 8200
«Epigénétique, empreinte parentale et rôle de l'ARN non codant H19»
Jeudi 16 octobre 2014 - 11h30
Mounira AMOR-GUERET
Stress génotoxiques et Cancer
Institut Curie / CNRS UMR 3348 - Orsay
Invitée par Clara Nahmias - INSERM U.981
«Genetic instability and carcinogenesis: a novel connection
between nucleotide pool disequilibrium and PARP-1 activity »
DNA replication failure may impair both the accurate duplication and equal segregation of chromosomes during mitosis. Bloom syndrome combines cancer
susceptibility and genetic instability, including replication stress and mitotic abnormalities. BLM deficiency is associated with a cytidine deaminase (CDA)
defect, leading to a pyrimidine pool disequilibrium that slows the replication fork speed. BLM-deficient cells also display an increased frequency of ultrafine
anaphase bridges (UFBs). UFBs are physiological structures thought to contain unresolved DNA catenations or incompletely replicated DNA. We explored
the possible relationship between nucleotide pool disequilibrium and UFB formation in BLM-deficient cells and in BLM-proficient cells. We found that
the deleterious effects of nucleotide pool disequilibrium are more far-reaching than previously thought, jeopardizing genome stability not only through the
regulation of fork progression, but also by affecting PARP-1 activity.
Jeudi 23 octobre 2014 - 11h30
Malik LUTZMANN
Institut de génétique humaine
CNRS UPR 1142 - Montpellier
Invité par Patricia Kannouche – CNRS UMR 8200
«Absence of the DNA helicases MCM8 or MCM9 causes general
genomic instability and leads to myeloproliferative/dysplastic
syndromes in the knockout mice»
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Malik Lutzmann , Florence Bernex , Caroline Bret , Isabelle Plo and Marcel Méchali
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Institute of Human Genetics, CNRS, DNA Replication and Genome Dynamics, Histological Facility RHEM, IRCM, 208 Rue des Apothicaires,
Department of Hematology, University Hospital St Eloi, 80 Ave Augustin Fliche, Montpellier, 4Institut Gustave Roussy, 114 rue Édouard-Vaillant, Villejuif
Very recently we could show that absence of MCM8 or MCM9, two MCM family DNA helicases, lead to sterility, chronic DNA damage and genetic
instability in mice. These phenotypes were molecularly explained by our findings that MCM8 and MCM9 play crucial roles in homologous-recombination
(HR)- mediated DNA double strand break (DSB) repair, in meiosis as well as in somatic cell cycles (Lutzmann et al., Mol. Cell, 2012).
Ongoing investigation of these knockout mice revealed furthermore the presence of severe hematopoietic neo-and dysplasia with a very high incidence.
The knockout mice show severe splenomegaly, expose a bone marrow and a spleen with an increased myeloproliferation of all three lineages,
erythrocytic, megakaryocytic and granulocytic. In the blood, marked erythrocytosis and granulocytosis were observed, thrombopoiesis being sometimes
increased and in these cases associated with thrombotic events. In some mice, additional myelofibrosis was observed, mostly in the bone marrow.
These symptoms of the MCM8- and MCM9- knockout mice match the symptoms of myeloproliferative neoplasms/syndromes (MNPs), a group of rare, but
clinically intensively investigated human blood diseases. In most of all diagnosed MPNs, activating mutations in the cytokine receptors JAK2 or C-terminal
mutations in the calreticulin (CALR) gene can be found in the neoplastic erythroid cell clone. However, these mutations are somatically acquired and
never found in the germ line of the patients. Nevertheless, a hereditary factor clearly exists and thus JAK2/CALR mutations might not be a primary event,
but are very likely a "second hit" mutation. We are analyzing the physiology and the molecular causes of MPNs in MCM8 and MCM9 knockout mice and
investigate therefore amongst others DNA replication and -repair defects in different knockout tissues in order to gain insights into the etiology of
myeloproliferative neoplasms/syndromes in humans.
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Jeudi 23 octobre 2014 - 1144h
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Khelifa ARAB
Division "Molecular Biology of the Cell II"
DKFZ - Heidelberg
Invité par Yegor Vassetzky – CNRS UMR 8126
«Le long ARN non-codant TARID dirige la demethylation et
l'activation du gene supresseur de tumeur TCF21 via GADD45»
Les longs ARNs non-codant (LARNnc) est une large famille de transcrits qui ont été associés à la régulation génique, la compensation de dosage, la
cytokinésis, la mort cellulaire programmée et à l’identité cellulaire. Certains LARNnc régulent la structure de la chromatine en induisant des changements
épi-génétiques pour moduler les niveaux de l’expression génique des gènes cibles. Ces actions sont le résultat de l'interactions des LARNnc avec des
enzymes modificateurs d’histones, des complexes qui remodelant la chromatine, des facteurs de transcription ou des éléments de la machine de la
méthylation de l’ADN. La méthylation de l’ADN est un processus dynamique et réversible qui régit l’expression génique durant le processus du
développement embryonnaire, et durant le développement des pathologies diverses. Plusieurs exemples de la déméthylation active de l’ADN ont été
rapportés, incluant la déméthylation du génome en globalité et la déméthylation ciblée qui est dirigée vers des gènes spécifique. Comment le complexe
de la déméthylation de l’ADN est dirigé vers des sites dans le génome? est l'une des questions qui reste en suspend. A partir de cette question, il nous
apparaissait clairement que les LARNnc sont de bon candidats pour jouer le rôle de guide pour les enzymes de la déméthylation active de l’ADN. Dans la
récente publication de Arab et al1, on rapporte qu’un nouvel LARNnc dénommé TARID (TCF21 antisense RNA inducing demethylation) qui interagit avec
le promoteur du gène TCF21 et la protéine GADD45A (the growth arrest and DNA-damage-inducible, alpha) régulatrice de la déméthylation de l’ADN. En
conséquence, sur le promoteur de TCF21, la protéine GADD45A recrute une autre protéine qui s’appelle TDG (thymine-DNA glycosylase) pour générer
le complexe de la L’excision des bases, en passant avant par l’oxidation du 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine par les protéines TETs (teneleven translocation methylcytosine dioxygenase). Ces résultats démontre une nouvelle fonction des LARNnc, servant d’adresses génomique pour diriger
la machine de la déméthylation active de l’ADN sur des gènes spécifiques cibles.
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Khelifa Arab, Yoon Jung Park, Anders M. Lindroth, Andrea Schäfer, Christopher Oakes, Dieter Weichenhan, Annekatrin Lukanova, Eva Lundin, Angela Risch, Michael Meister, Hendrik
Dienemann, Gerhard Dyckhoff, Christel Herold-Mende, Ingrid Grummt, Christof Niehrs, and Christoph Plass: Long Noncoding RNA TARID Directs Demethylation and Activation of the
Tumor Suppressor TCF21 via GADD45A. Molecular Cell. 2014 Aug 21;55(4):604-14
Jeudi 30 octobre 2014 - 11h30
Ivan D. HORAK
Symphogen, Danemark
Invité par Jean-Charles SORIA, directeur du SIRIC SOCRATE
«Addressing tumor plasticity and tumor heterogeneity with
cocktail of antibodies»