The in situ Generation of Diazo Compounds - ETH E

Diss. ETH No 20430
The in situ Generation of Diazo Compounds: Development of
Novel Methods for Organic Synthesis
A dissertation submitted to
ETH Zurich
For the degree of
Doctor of Sciences
Presented by
Bill Morandi
M.Sc. ETH Zurich
Born June 1st 1983
Citizen of Zurich (ZH), Switzerland
Accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Erick M. Carreira, examiner
Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, co-examiner
Zurich, 2012
Abstract
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Abstract
The development of safer methods for organic synthesis is one of the important goals of
modern chemical research. In fact, many current synthetic methodologies use toxic and explosive
reagents, including the particularly intriguing diazo compounds. Since their discovery over 125
years ago, and despite their toxicity and explosiveness, these reagents have proved to be valuable
reactive intermediates in the preparation of many compounds of interest. The high versatility of
these reagents combined with their dangerous handling make them perfect candidates for the
development of novel strategies for their safer use in organic synthesis. Herein, we describe our
approach towards that goal via the development of methods for organic synthesis, wherein diazo
compounds are generated in situ avoiding the hazards of purification.
At the outset of our investigations, we decided to study the use of trifluoromethyl
diazomethane in catalysis using an in situ generation strategy for the following reasons: (1)
importance of fluorine chemistry in modern synthesis; (2) trifluoromethyl diazomethane is a toxic,
explosive and gaseous reagent and (3) the reagent is easily prepared by simple diazotization of a
commercially available starting material. We selected the cyclopropanation of p-methoxy styrene as
our test reaction for catalyst screening. The goal was to identify active catalysts under the conditions
necessary for the in situ generation of trifluoromethyl diazomethane (aqueous, acidic, oxidizing)
(Scheme I).
Scheme I: Initial Test Reaction.
A wide range of metal catalysts (Fe, Co, Ru, Rh) were active and afforded the product III
under these unusual reaction conditions. These initial results led to the development of three new
reaction methodologies for the preparation of trifluoromethylated building blocks. First, an ironcatalyzed preparation of trifluoromethyl-substituted cyclopropanes was developed (Scheme II).
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The in situ Generation of Diazo Compounds
Scheme II: Iron-Catalyzed Cyclopropanation.
Shortly thereafter, we took advantage of the observation that Co-salens were competent
catalysts under these conditions and after subsequent screening and optimization, we were able to
develop a novel catalyst (IV) that catalyzes the enantioselective cyclopropanation reaction (Scheme
III).
Scheme III: Asymmetric Cyclopropanation Using Catalyst IV.
Finally, these reaction conditions proved compatible with a rhodium-catalyzed preparation of
trifluoromethyl-substituted cyclopropenes (Scheme IV). These unprecedented compounds were then
further studied (reduction, Diels-Alder, deprotonation/trapping, Heck).
Scheme IV: Rhodium-Catalyzed Cyclopropenation.
The use of in situ generated trifluoromethyl diazomethane was also studied in the context of
Lewis acid-mediated transformations. Homologation of aldehydes, cyclic ketones, salicylaldehydes
Abstract
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and aziridination could successfully be developed using a two-step, one pot procedure, with in situ
generation of the reagent followed by the reaction of interest (Scheme V).
Scheme V: Lewis Acid-Mediated Transformations.
Finally, a novel approach to the use of diazomethane in catalysis was discovered. Using a
similar strategy as for the catalytic cyclopropanation with trifluoromethyl diazomethane, we
developed a tandem base-mediated decomposition of nitrosamides/cyclopropanation reaction using
FeTPPCl as the catalyst (Scheme VI). Phase separation was shown to be an important feature of the
reaction. A particularly salient feature of this method is the identification of metal catalysts
compatible with the extreme conditions necessary for diazomethane preparation from diazald (6 M
KOH).
Scheme VI: Iron-Catalyzed Cyclopropanation Using Reagent V.
Résumé
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Résumé
Le développement de méthodes plus sûres est une tâche essentielle de la chimie moderne. En
effet, une grande majorité des méthodes utilisées de nos jours emploient encore des réactifs toxiques
ou explosifs. Les composés diazotés sont particulièrement dangereux du fait de leurs propriétés
physiques. Ces réactifs sont néanmoins devenus très utiles depuis leur découverte il y a plus de 100
ans. Cette combinaison de dangerosité et de grande utilité en fait une classe de composés parfaite
pour étudier le développement de stratégies de production in situ. Ce travail décrit nos études
concernant le développement de ces stratégies.
Nous avons choisi le trifluorométhyle de diazométhane comme réactif pour nos expériences
initiales pour les raisons suivantes: (1) importance de l’utilisation du fluor en chimie médicinale ; (2)
ce réactif est toxique, explosif et gazeux à température ambiante ; (3) ce réactif est facilement
préparé par une reaction de diazotation en utilisant un produit de depart simple. Une réaction de
cyclopropanation fût choisie comme réaction pour tester notre concept. Notre objectif était
l’identification de complexes capable de catalyser la cyclopropanation de I pour former III en
utilisant les conditions necessaires pour produire II in situ (Schéma I).
Schéma I: Réaction test.
Plusieurs métaux de transition fûrent actifs dans ces conditions (Fe, Rh, Ru, Co). Basé sur ces
résultats initiaux, une cyclopropanation catalysée par un complexe de fer fût développée (Schéma
II).
Schéma II: Cyclopropanation catalysée par un complexe de fer.
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Ensuite, une version asymmétrique de cette cyclopropanation fût découverte utilisant un
complexe asymmétrique de cobalt (Schéma III).
Schéma III: Cyclopropanation asymmétrique utilisant un complexe de cobalt.
Finalement, une réaction de cyclopropenation fût développée utilisant un complexe de
rhodium (Schéma IV). Les nouveaux produits obtenus fûrent ensuite testés dans d’autres réactions
(réduction, Heck, Diels-Alder, déprotonation).
Schéma IV: Cyclopropenation catalysée par un complexe de rhodium.
L’utilisation du trifluorométhyle de diazométhane fût aussi étudiée dans le cadre des réactions
d’homologations facilitées par des acides de Lewis. L’homologation d’aldéhydes, de cétones et une
aziridination fûrent développées, permettant un accès rapide à de nouveaux produits fluorés (Schéma
V).
Résumé
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Schéma V: Réactions d‘homologation.
Une nouvelle méthode pour l’utilisation de diazométhane fût ensuite étudiée, utilisant une
stratégie similaire. Le réactif est formé in situ parrallèlement à son utilisation catalysée par un métal
de transition (Fe). Une séparation de phase fût observée et son importance pour la reaction
déterminée. Il est important de mentionner que le complexe de fer est capable de catalyser la
réaction sous des conditions extrêmes (6 M KOH, environnement oxidant, présence d’eau).
Schéma VI: Cyclopropanation utilisant un complexe de fer et du diazométhane.