efficacité et tolérance de l`association artésunate
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efficacité et tolérance de l`association artésunate
J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009, pp.50-57 © EDUCI 2007 YAVO W.1 MENAN EIH1 TOURÉ OA2 KIKI-BARRO P.C.1 VANGAH-BOSSON H.1 DJOHAN V.1 TRAORÉ F.1 KONÉ M.1,2 50 EFFICACITÉ ET TOLÉRANCE DE L’ASSOCIATION ARTÉSUNATE-MÉFLOQUINE DANS LE TRAITEMENT DU PALUDISME SIMPLE À ABIDJAN. RESUME Une étude de l’efficacité et de la tolérance de l’association artésunate-méfloquine a été menée chez 50 patients adultes souffrant d’accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum à Abidjan (Côte d’Ivoire). Les malades sélectionnés ont reçu 200 mg d’artésunate et 250 mg de méfloquine co-administrés en une prise par jour pendant 3 jours. Ils ont été suivis pendant 28 jours ; des contrôles cliniques, parasitologiques, hématologiques et biochimiques ont été réalisés. Au plan thérapeutique, les taux de guérison à J14 et J28 étaient de 100 %. Les temps moyens de clairance thermique et parasitaire étaient respectivement de 34,2 et 34,5 heures. La tolérance globale a été estimée très bonne, bonne et modérée dans les proportions respectives de 44 %, 46 % et 10 %. Au total, la co-administration artésunate-méfloquine constitue un régime thérapeutique simple, efficace et bien toléré. Mots-clés : paludisme, artésunate, méfloquine, Plasmodium falciparum, Côte d’Ivoire. SUMMARY Efficacy and safety of a combination of artesunate and mefloquine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Abidjan (Côte d’Ivoire). Efficacy and safety assessment of artesunate and mefloquine was performed among adults patients with uncomplicated falciparum malaria in Abidjan (Côte d’Ivoire). Enrolled patients have received simultaneously 1 tablet of 200 mg artesunate and 1 lactab mefloquine 250 mg once daily for 3 consecutive days. They were followedup for 28 days. Clinical, parasitological, haematological and biochemistry outcomes were assessed. The 14-d and 28-d cure rates were 100%. Mean times to fever and parasite clearance were 34.2 and 34.5 hours respectively. Tolerability was qualified very good (44 %), good (46 %) and moderate (10 %). The once daily co-administration of artesunate and mefloquine over 3 days offers a practical dosing regimen which is highly effective and well tolerated in patient with uncomplicated falciparum malaria. Key words : malaria, artesunate, mefloquine, Plasmodium falciparum, Côte d’Ivoire. 1- Laboratoire de parasitologie – mycologie, UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Abidjan (Côte d’Ivoire) 2- Laboratoire de parasitologie – mycologie, Institut Pasteur de Côte d’Ivoire. *Correspondances : Yavo William, 01 BPV 34 UFR Pharmacie Abidjan. - Courriel: [email protected] J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Efficacité et tolérance de l’association artésunate... © EDUCI 2009. 51 INTRODUCTION Le paludisme reste une cause majeure de morbidité et de mortalité humaines dans les pays tropicaux, en particulier en Afrique au sud du Sahara. Sur 3,3 milliards de personnes à risque en 2006, on estimait à 247 millions le nombre de cas de paludisme, dont près d’un million de cas mortels, pour la plupart chez les enfants de moins de cinq ans. En 2008, le paludisme était endémique dans 109 pays, dont 45 sont situés dans la Région africaine de l’Organisation Mondiale de la Santé [WHO 2008]. Cette importance du paludisme est en partie due à l’extension de la résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques et à l’absence d’une stratégie efficace pour combattre ce phénomène [Bunnag 1991]. En Afrique, la résistance à la chloroquine a atteint des niveaux élevés, ce qui a amené plusieurs pays à la retirer comme traitement de première ligne contre le paludisme [Checchi 2005, Henry 2002, MSP 2003]. Aujourd’hui, cette résistance du parasite est également rapportée avec l’amodiaquine, la sulfadoxine-pyriméthamine, encore récemment préconisées en première intention en Côte d’Ivoire [Checchi 2005, Djaman 2004, Yavob 2002]. Dans ce contexte, la découverte des dérivés de l’artémisinine et leur grande activité schizonticide voire gamétocytocide ont suscité beaucoup d’espoir. Cependant, l’efficacité de ces médicaments reste limitée par leur courte durée d’action d’où le risque de réinfestations en zone d’endémie palustre. Des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité et la tolérance des associations de l’artésunate avec des molécules antipaludiques efficaces et de longue durée d’action sont donc importantes. Une étude africaine, randomisée, multicentrique de la combinaison artésunate 600 mg - méfloquine 750 mg a déjà été réalisée chez des sujets de 30 à 55 kg. Elle a permis de conclure que la co-adminstration de 200 mg d’artésunate et de 250 mg de méfloquine administrée une fois par jour pendant trois jours consécutifs est hautement efficace, bien tolérée chez les patients compris dans cet intervalle de poids [Massougbodji 2002]. Il importe donc de vérifier ces conclusions chez les adultes pesant plus de 55 kg et recevant cette même posologie. PATIENTS ET METHODES SITE DE L’ÉTUDE PATIENTS DE L’ÉTUDE Notre étude est une enquête expérimentale réalisée chez des patients reçus en consultation de mai à août 2003 à l’hôpital général et au centre de santé communautaire d’Anonkoua-Kouté situés dans la commune d’Abobo (Abidjan, Côte d’Ivoire). Cette étude a été autorisée par la direction de la formation et de la recherche du ministère de la santé publique de Côte d’Ivoire. Les dispositions éthiques conformément à la convention d’Helsinki ont été prises. Abobo est l’une des communes les plus peuplées de la ville d’Abidjan. La précarité du niveau d’assainissement de cette localité se caractérise par la présence de nombreux points d’eaux stagnantes favorables au développement des anophèles d’où une transmission permanente du paludisme. Ainsi, nous avons inclus les patients d’âge supérieur ou égal à 15 ans, pesant plus de 55 kg et souffrant d’un accès palustre non compliqué à P. falciparum. La parasitémie devait être comprise entre 2000 et 400000 trophozoïtes/µl de sang. Les patients devaient être également capables de prendre des médicaments par J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Efficacité et tolérance de l’association artésunate... © EDUCI 2009. 52 voie orale et avoir donné leur consentement éclairé. Ce consentement pouvait être retiré à tout moment de l’étude sans que cela n’entraîne un préjudice dans la prise en charge du patient. Par ailleurs, un contrat d’assurance a été également pris en vue de la prise en charge des éventuels effets indésirables graves (letaux, susceptibles de mettre la vie en danger, entraînant une invalidité ou incapacité importantes ou durables, provoquant ou prolongeant une hospitalisation, se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale. Source : article R. 5121-153 du code de santé publique française). Nous n’avons pas inclus dans l’étude, les sujets présentant : (i) une hypersensibilité connue aux dérivés de l’artémisinine ou à la méfloquine ou encore à des composés chimiques apparentés (exemple : quinine), (ii) une transaminémie (ASAT/ALAT) supérieure à trois fois la limite supérieure normale (valeurs normales : ASAT = 7-35 UI/l ; ALAT = 5-28 UI/l). Les sujets ayant reçu un traitement antipaludique (y compris tout antibiotique susceptible d’être actif contre le Plasmodium) dans les deux semaines précédant le jour de la consultation ainsi que les femmes enceintes (test de grossesse positif) et les femmes allaitantes n’ont pas été également inclus dans l’étude. La violation du protocole (prise d’un autre médicament à activité antiplasmodiale) et l’apparition d’effets indésirables graves (y compris le constat de données biologiques inférieures ou supérieures à trois fois la normale) constituaient des critères de retrait de l’essai. SUIVI DES PATIENTS Le premier jour, chaque malade sélectionné a fait l’objet d’un examen clinique complet, d’un examen parasitologique du sang (goutte épaisse / frottis sanguin), d’un bilan biologique (biochimie et hématologie) et d’un électrocardiogramme. Un test de grossesse a été réalisé chez toutes les patientes en âge de procréer. Après ces tests préliminaires, chaque sujet a été traité avec l’association artésunate-méfloquine à raison de 1 comprimé d’artésunate 200 mg et 1 comprimé de méfloquine 250 mg coadministrés en une prise par jour pendant 3 jours. Les médicaments ont été administrés par l’équipe de l’étude et les patients ont été mis en observation pendant 1 heure. En cas de vomissement dans les 30 mn suivant la prise, la dose entière a été administrée de nouveau. Lorsque le vomissement avait lieu entre 30 à 60 mn après la prise, la moitié de la dose a été ré-administrée. Le suivi des patients a été réalisé sur 28 jours. Ainsi, des contrôles cliniques et parasitologiques ont été effectués les jours 2 à 7 puis 14, 21 et 28. La prise de la température et la détermination de la parasitémie étaient faites deux fois par jour jusqu’à normalisation de ces paramètres (température inférieure à 37°5 C et parasitémie nulle). A J4, il a été également effectué un bilan biologique (hémogramme, ASAT, ALAT, bilirubine totale, phosphatases alcalines, créatinine) et un électrocardiogramme de contrôle. Pour toutes les patientes en âge de procréer, nous avons réalisé un test de grossesse de contrôle à J28. En cas d’échec au traitement de l’étude, l’administration de sels de quinine au malade devait être réalisée. ANALYSE DES DONNÉES La saisie et l’analyse des données ont été réalisées grâce au logiciel Epi Info 6.04 fr (CDC Atlanta). Les critères de jugement de l’efficacité du médicament étaient les suivants : - le taux de guérison à J28 : proportion de patients pour lesquels une élimination J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Efficacité et tolérance de l’association artésunate... © EDUCI 2009. 53 de la parasitémie est obtenue dans les 7 jours de l’étude sans recrudescence dans les 28 jours suivant le début du traitement de l’étude ; - le taux de guérison à J14 : proportion des patients pour lesquels une élimination de la parasitémie est obtenue dans les 7 jours sans recrudescence dans les 14 jours suivant le début du traitement de l’étude ; - le temps de clairance parasitaire : temps, en heures, écoulé entre la première administration et la première disparition totale et continue des formes asexuées du parasite et persistant pendant au moins 24 heures supplémentaires ; - le temps de clairance thermique : temps, en heures, écoulé entre la première dose et le premier abaissement de la température en dessous de 37,5° C pendant au moins 24 heures supplémentaires. Il faut noter que la recrudescence est définie comme une nouvelle manifestation clinique de l’infection après élimination initiale des parasites dans le sang périphérique. Cependant, en cas de réinfestation (prouvée par un test PCR), la recrudescence parasitologique n’est pas considérée comme un échec au traitement antipaludique reçu. La tolérance globale du traitement a été déterminée par l’analyse des modifications survenues au niveau des paramètres cliniques et biologiques (hématologiques et biochimiques) au cours du suivi du patient. Le seuil de signification des tests statistiques a été fixé à 0,05. RESULTATS DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET CLINIQUES À L’INCLUSION : Sur 342 patients reçus en consultation pour suspicion d’accès palustre 149 étaient porteurs de formes asexuées de Plasmodium soit un indice plasmodique de 43,6%. P. falciparum a été la seule espèce retrouvée (indice spécifique égal à 100%). Dans le cadre de l’essai, 50 sujets répondant aux critères d’inclusion ont été suivis. Il n’y a eu aucun cas de perdu de vue. Parmi ces malades, l’on notait une prédominance des sujets de sexe féminin (sex-ratio égal à 0,8). L’âge moyen des patients était de 23,7 ans (IC95% = 21,4 26) avec, à l’inclusion, une parasitémie et une température moyennes respectives de 48526 trophozoïtes de P. falciparum / µl de sang (IC95% = 32224 - 64828) et 38°C (IC95%= 37,7 – 38,3). EFFICACITÉ Au plan thérapeutique, les taux de guérison à J14 et J28 étaient de 100%. Il n’y a eu aucun cas de recrudescence ou de ré-infestation parasitologiques. Nous n’avons pas observé la présence de gamétocytes chez les patients durant l’étude. Les temps moyens de clairance thermique et parasitaire étaient de 34,2 et 34,5 heures respectivement. TOLÉRANCE Aucun effet indésirable grave n’a été observé durant cette étude. La figure 1 rapporte les effets les plus fréquents. La rémission des vertiges et insomnies a été obtenue sans traitement spécifique. Il n’y avait aucune perturbation significative de l’électrocardiogramme et des signes vitaux (pouls, tension artérielle) au cours du suivi. L’évolution des paramètres biologiques est résumée dans le tableau I. J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Efficacité et tolérance de l’association artésunate... © EDUCI 2009. 54 A l’exception des plaquettes et de la bilirubine totale, les valeurs moyennes des autres paramètres ne variaient pas de façon significative de J1 à J4. D’ailleurs, nous avons noté une évolution de ces deux paramètres vers les valeurs normales (valeurs normales : plaquettes = 150000 à 400000 / mm3 ; bilirubine totale = 5,1 à 22 µmol / l). 10% En ce qui concerne l’électrocardiogramme de contrôle, nous n’avons noté aucune perturbation significative. Au regard des données cliniques et paracliniques, la tolérance globale du médicament a été jugée très bonne, bonne et modérée respectivement dans 44 %, 46 % et 10 % des cas. 28% 10% Vertiges Insomnie Asthénie Nausées Vomissements 12% 14% Figure 1 : Effets indésirables les plus fréquemment rencontrés Tableau I : Evaluation de la tolérance biologique Valeur moyenne (écart-type) J1 J4 Hémogramme Leucocytes (103/mm3) Erythrocytes (106/ mm3) Hémoglobine (g/dl) Plaquettes (103/ mm3) Biochimie ASAT (UI/l) ALAT (UI/l) Bilirubine totale (µmol/l) Phosphatases alcalines (UI/l) Créatinine (µmol/l) p 6,9 (2,1) 3,7 (0,5) 10,6 (1,8) 131,6 (67,7) 7,2 (2,0) 3,6 (0,5) 10,1 (1,8) 164,6 (71,0) 0,460 0,360 0,100 0,01 41,4 (30,5) 22,3 (18,0) 46,9 (42,7) 189,1 (89,9) 83,9 (13,1) 47,7 (46,3) 25,7 (21,8) 25,5 (30,6) 179,0 (70,2) 82,8 (15,9) 0,432 0,399 0,005 0,535 0,668 J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Efficacité et tolérance de l’association artésunate... © EDUCI 2009. 55 DISCUSSION Dans un même pays, l’indice plasmodique reste un paramètre variable en fonction de l’espace et du temps. Ainsi, en 2001 à Abobo, il avait été rapporté un indice relativement proche du nôtre et qui était de 41,8% [Touré 2001]. Cependant, ailleurs en Côte d’Ivoire, en zone forestière dense, les indices variaient de 66,2 % à 96,5 % à Adzopé [Yavoa 2002, Adjetey, 1997] et 85 % à Taï [Nzeyimana 2002]. En ce qui concerne l’indice spécifique, notre résultat confirme la responsabilité de P. falciparum dans la survenue de la quasi-totalité des accès palustres en Côte d’Ivoire [Adjetey, 1997, Nzeyimana 2002, Yavoa 2002, Yavob 2002]. Au plan thérapeutique, il avait déjà été rapporté l’excellente efficacité clinique et parasitologique de la co-administration sur 3 jours de l’artésunate (200 mg) et de la méfloquine (250 mg) chez les sujets de 30 à 55 kg souffrant de paludisme non compliqué à P. falciparum [Massougbodji, 2002]. Nos résultats permettent donc d’étendre cette conclusion aux patients de poids supérieurs. Les taux de guérison obtenus sont également similaires à ceux signalés en Asie du sud-est, zone où existent des souches de P. falciparum multichimiorésistantes [Looareesuwan 1996, Marquino 2003, Price 1997, Stohrer 2004]. Au Nigeria, un taux de clairance parasitatire voisin du nôtre, à savoir 33,6 h, a été également observé chez des patients ayant reçu l’association artésunateméfloquine [Sowunmi 2009]. Au Mali, il a été rapporté un taux de guérison à J28 de 96,04% [Sagara 2008]. La co-administration d’antipaludiques efficaces, l’un à effet rapide mais bref comme l’artésunate avec un autre à effet lent et de longue durée, notamment la méfloquine, permet d’optimiser l’efficacité du traitement antimalarique. Ce type de combinaison contribue à réduire de façon significative l’émergence et l’extension des souches résistantes à chacune des molécules [International Artemisinin Study Group 2004, Nosten F 2000, Whitea 1999, Whiteb 1999]. De plus, la simplicité du schéma thérapeutique (1 prise par jour pendant 3 jours) pourrait favoriser une meilleure observance, gage d’une lutte antipaludique efficiente. Il faut cependant noter qu’un suivi sur une plus longue période, 63 jours avec la méfloquine [OMS 2003], nous aurait permis de mieux évaluer l’efficacité de cette combinaison contenant un antimalarique à demi-vie relativement longue notamment dans une zone de transmission palustre quasi-permanente. Toutefois, ce type de suivi reste difficile à réaliser sur le terrain du fait du risque d’avoir un nombre élevé de perdus de vue. Il convient de signaler ici qu’au cours des études d’efficacité thérapeutique réalisées sur 42 jours avec l’association artésunate-méfloquine, les taux de guérison variaient de 99 à 100% [Mayxay 2006, Smithuis, 2006]. En tout état de cause, la surveillance régulière de l’efficacité des combinaisons thérapeutiques à base de dérivés d’artémisinine en général et de l’association artésunate-méfloquine en particulier s’impose. En effet, dans la région du nordouest de la Thailande où cette combinaison est recommandée en première ligne pour le traitement des accès palustres non compliqué, il a été signalé une légère baisse de son efficacité de 1995 à 2007; le taux de guérison à J28 restant tout de même dans les limites acceptables (96,5% en 2007) [Carrara 2009]. La tolérance du médicament a été jugée au moins bonne dans 90 % des cas. Aucun effet indésirable grave n’a été notifié. Les troubles nerveux à type J. sci. pharm. biol., Vol.10, n°1 - 2009 YAVO W. & al. : Efficacité et tolérance de l’association artésunate... © EDUCI 2009. 56 de vertiges et d’insomnies ont déjà été signalés avec la méfloquine utilisée seule ou en association [Massougbodji 2002; OVP 2000]. Dans notre contexte, ces effets ont été modérés dans la plupart des cas et n’ont pas entraîné un arrêt du traitement de l’étude. CONCLUSION En définitive, la co-administration de artésunate (200 mg) et méfloquine (250 mg) en une prise par jour pendant 3 jours constitue un régime thérapeutique simple, efficace et bien toléré qui pourrait occuper une place de choix dans le traitement de l’accès palustre simple à P. falciparum chez les patients de plus de 55 kg. Des efforts restent cependant à faire pour la fabrication de formes galéniques à doses fixes, ce qui contribuera à améliorer l’acceptabilité et l’observance du traitement. REMERCIEMENTS Aux laboratoires Mepha Ltd particulièrement au Dr Nathalie Cambon qui nous ont fourni l’association artésunateméfloquine (Artéquin®) ainsi qu’aux personnels de l’hôpital général d’Abobo, du centre de santé d’Anonkoua-Kouté pour le recrutement et le suivi des patients et des laboratoires de parasitologie-mycologie, de biochimie de l’Institut Pasteur de Côte d’Ivoire pour les analyses biologiques. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1- Adjetey TAK, Nekouressi G, Menan EIH et al. (1997). Situation de la sensibilité de Plasmodium falciparum à quelques antipaludiques à Adzopé (Côte d’Ivoire). Malaria ; : 24-7. 2- Bunnag D, Viravan C, Looareesuwan S, Karbwang J et Harinasuta T. (1991). Clinical trial of artesunate and artemether on multidrug-resistant falciparum malaria in Thailand: a preliminary report. Southeast Asian J Trop Med Public Health ; 22: 380-5. 3- Carrara VI, Zwang J, Ashley EA, Price RN et al. (2009). 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