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LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le 10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE ; CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Intérêt des inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type 5 dans les ventricules uniques : essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle chez l’adulte et l’adolescent. Acronyme : VU inhibition (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Pascal AMEDRO Fonction : Praticien Hospitalier, responsable d’équipe médicale Spécialité : Cardiologie pédiatrique et Congénitale Service : Cardiologie Pédiatrique et Congénitale, Centre de Compétences Malformations Cardiaques Congénitales Complexes M3C, Centre de Compétences HTAP sévère, UMR CNRS 9214 - INSERM U1046. Adresse : [email protected] Groupe hospitalier : CHU Hôpital Arnaud de Villeneuve Téléphone : +33 (0) 467336639 (à cocher) _ Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? _ OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Domaine de Recherche Cardiologie, cardiopathie congénitale, hypertension artérielle pulmonaire, ventricules uniques. Méthodologiste (joindre CV) Nom : M.C. Picot, DIM du CHU de Montpellier Téléphone : +33 (0) 467338978 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la recherche clinique, CHU Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité Direction de la recherche clinique, CHU Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Département de l’Information Médicale, Unité de Biostatistiques et Recherche Clinique, CHU de Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 8 : Bordeaux, Toulouse, Marseille, Limoges, Poitiers, Nîmes, Martinique, Montpellier Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Pr Stefan Matecki Service, spécialité, Tél, e-mail Service central de Physiologie Clinique Etablissement ; ville CHU Montpellier 2 Dr Charlène Brédy Arthur Gavotto Dr Sophie Guillaumont Dr Grégoire De La Villéon Dr Caroline Ovaert Dr Philippe Aldebert Pr Jean-Benoit Thambo Dr Xavier Iriart Dr Nathalie Blot Souletie Dr Yves Dulac Pr Philippe Acar Dr Philippe Brosset Dr Alaeddin Nassimi Dr Frédérique Martin Dr Hugues Lucron Dr Camille Soullier Dr Jean-Michel Rauzier (2) UMR CNRS 9214 - INSERM U1046 Physiologie Tel : +33467335908 [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiopathies Congénitales Adultes Service de cardiologie pédiatrique et congénitale UMR CNRS 9214 - INSERM U1046 Cardiopédiatrie Tel : +33467336639 [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiopédiatrie Tel : +33467336639 [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiopédiatrie Tel : +33467336639 [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiologie Pédiatrique et Congénitale [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiologie Pédiatrique et Congénitale [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiologie Pédiatrique et Congénitale [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiologie Pédiatrique et Congénitale [email protected] Service de Cardiologie Adulte Cardiopathie Congénitales Adultes [email protected] Service de cardiologie pédiatrique Cardiopédiatrie [email protected] Service de cardiologie pédiatrique Cardiopédiatrie [email protected] Service de cardiologie pédiatrique Cardiopédiatrie [email protected] Service de cardiologie pédiatrique Cardiopédiatrie [email protected] Service de cardiologie pédiatrique Cardiopédiatrie [email protected] Service de cardiologie pédiatrique et congénitale Cardiologie pédiatrique et Congénitale [email protected] Service de Cardiologie Adulte Cardiopathies Congénitales adultes [email protected] Unité de Cardiologie Pédiatrique [email protected] CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Marseille CHU Marseille CHU Bordeaux CHU Bordeaux CHU Toulouse CHU Toulouse CHU Toulouse CHU Limoges CHU Poitiers CHU Poitiers CHU Martinique CHU Nîmes CHU Nîmes http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) Le ventricule unique (VU) à la naissance implique un mélange de sang artériel et veineux dans la cavité fonctionnelle assurant le débit systémique. Cela augmente considérablement le travail du cœur, ce qui n’est pas viable à plus ou moins long terme. Il est alors proposé la chirurgie palliative de Fontan (actuellement "dérivation cavopulmonaire") dès le plus jeune âge. Cela consiste en deux temps à mettre en place une dérivation du sang veineux systémique issu des 2 veines caves (VC), directement vers les artères pulmonaires (AP). Le circuit en série restauré, le VU assure alors la circulation systémique. Cette hémodynamique permet un retour veineux systémique vers les capillaires pulmonaires, dépendant uniquement des régimes de pression. Toute augmentation de résistance au flux sanguin va directement limiter la perfusion pulmonaire, entrainant une intolérance à l’effort : montage cavo-pulmonaire inférieur (matériel prothétique rigide), supérieur (sténose) ou artères pulmonaires elles-mêmes. Toutefois, il est difficile de connaître précisément la genèse d’une hypo-perfusion pulmonaire, rendant la prescription d’un vasodilatateur pulmonaire aléatoire. Quelques études suggèrent que les vasodilatateurs pulmonaires sélectifs, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5, Sildenafil) diminueraient les résistances pulmonaires et amélioreraient tolérance à l’effort et qualité de vie. Mais ces études rétrospectives, non contrôlées, sans données physiologiques ni anatomiques sur la perfusion pulmonaire, ne permettent pas de standardiser ce traitement. Ces patients étant rarement transplantés, le Sildenafil est actuellement un traitement souvent prescrit dans les VU avec hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) pré-capillaire modérée au cathétérisme. Réaliser un essai clinique en double aveugle est indispensable chez ces patients. Il est nécessaire d’y associer une évaluation fonctionnelle de la perfusion pulmonaire et ses conséquences sur la tolérance à l’effort. Ainsi, nous souhaitons répondre à deux questions : a) devons-nous prescrire un IPDE5 aux patients porteurs d’un VU avec HTAP pré-capillaire à plus 15 mmHg? b) quels sont les critères anatomiques et fonctionnels dont on peut disposer pour poser l’indication d’un tel traitement et juger de son efficacité ? Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) I) Premier essai clinique randomisé et multicentrique en double aveugle, portant sur l’effet d’un vasodilatateur artériel pulmonaire chez des adolescents et adultes, porteur de VU et présentant une hypertension artérielle pulmonaire, pour lesquels une indication d’un traitement pharmacologique se pose, bien qu’il n’existe actuellement aucune recommandation. II) Première étude évaluant l’effet d’un vasodilatateur artériel (Sildenafil) chez ces patients sur les 3 niveaux définit par l’OMS : II-1) au niveau déficit : a) impact du Sildenafil sur la perfusion pulmonaire ainsi que la dérivation chirurgicale cavopulmonaire, à partir d’images de RMN permettant une reconstruction en 3 dimensions (2) http : //htaglossary.net 4 b) impact du Sildenafil sur la perfusion pulmonaire par cathétérisme droit ainsi que par une méthode innovante et non invasive (mesure de la double diffusion NO/CO). II-2) au niveau incapacité (critère de jugement principal) : évaluation de l’impact du Sildenafil sur la tolérance à l’effort. II-3) au niveau handicap : évaluation de l’impact du Sildenafil sur la qualité de vie dans toutes ses dimensions. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : _ médicaments dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Sildenafil (vasodilatateur pulmonaire sélectif de type IPDE5) Si pertinent : date du marquage CE : 2 mai 2011 pour l’HTAP Autorisation de Mise sur le Marché : EU/1/05/318/004 Mots Clés (5) Ventricule unique, Fontan, Sildenafil, HTAP Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses _ Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre _ Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) (2) http : //htaglossary.net 5 Comparaison de la pente VE/VCO2 lors d’une épreuve d’effort cardio-respiratoire (CPET) avant et après introduction du vasodilatateur pulmonaire entre le groupe Sildenafil et le groupe placebo. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Comparaison entre le groupe Sildenafil et le groupe placebo, avant et après introduction du vasodilatateur pulmonaire : - de l’état clinique - de la qualité de vie - de la fonction du ventricule unique en imagerie non invasive - de la physiologie cardio-respiratoire au repos et à l’effort - du degré d’HTAP au cathétérisme cardiaque Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) La pente VE/VCO2 est dans l’insuffisance cardiaque chronique de l’adulte un indicateur de morbi-mortalité majeur. Il est également particulièrement élevé dans l’HTAP. Dans notre préétude sur les patients enfants, adolescents et adultes avec à la fois une HTAP et une cardiopathie congénitale, la pente VE/VCO2 est la plus élevée de notre file active. Notre équipe a récemment montré la corrélation de la pente VE/VCO2 à la sévérité d’une cardiopathie congénitale chez l’enfant (Amedro et al. Int J Cardiol 2016). Chez l’adulte avec cardiopathie congénitale, il est désormais (ESC 2010) recommandé d'associer la mesure de la pente VE/VCO2 systématiquement à la mesure de la VO2max. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) - Clinique : classe fonctionnelle de I à IV (NYHA), test de marche (TM6) - Questionnaires de qualité de vie : Kidscreen en pédiatrie, SF36 chez l’adulte - Biologique : NT Pro BNP - Echocardiographie : amélioration du débit systémique, 2D Strain VU, FEVU - IRM : amélioration des débits systémiques et pulmonaires en contraste de phase - Scintigraphie : amélioration de la fonction VU - CPET : amélioration de la VO2max et du pouls d’O2 - EFR : CPT, VEMS, Tiffeneau, DEMM25/75 et double diffusion assis-allongée - Cathétérisme cardiaque : baisse de la PAP moyenne Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : patients de plus de 15 ans, ventricule unique, consentement signé, cathétérisme diagnostique retrouvant des PAPm > 15 mmHg. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Critères de non inclusion : chirurgie cardiaque prévue pendant l’essai, cathétérisme interventionnel prévu pendant l’essai, HTP post-capillaire. Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse _ Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle _ Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) _ Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Design : - Screening à la V1 (baseline) : clinique, biologie, échocardiographie, ECG, CPET, IRM, cathétérisme, scintigraphie, EFR et double diffusion assis-allongé. Recueil du consentement (parents ou tuteurs légaux pour les adolescents). - V2 : randomisation * sildenafil pendant 6 mois (posologie 20mgx3/jour identique pour enfant >20 kg et adulte) * placebo - V3 (1 mois) : clinique, échocardiographie, ECG - V4 (2 mois) : clinique, échocardiographie, ECG - V5 (3 mois) : clinique, échocardiographie, ECG, TM6 - V6 (4 mois) : clinique, échocardiographie, ECG - V7 (5 mois): clinique, échocardiographie, ECG - V8 (6 mois) : idem V1 Inclusions sur 2 ans. Si Analyse Médico-économique : (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) 7 Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II ; III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental : prise de sildenafil pendant 6 mois (posologie 20mgx3/jour identique pour enfant >20 kg et adulte) Groupe contrôle : prise de placebo pendant 6 mois. Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 6 mois Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 25 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) N = 50 patients Dans notre propre cohorte, les cardiopathies congénitales avec HTAP ont en moyenne une pente VE/VCO2 élevée à 55±5. Si on vise une amélioration de 10% soit une baisse de 5 points, avec un écart type de 5, un risque de première espèce de 5% et une puissance à 0.9, il faut 22 patients dans chaque bras soit N=44. En comptant les screening failures ou autre, prévoyons 10% de plus soit 50 patients au total (25 dans chaque bras). Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 2 patients/mois sur 25 mois pour les 5 centres soit 0.4 patient/mois/centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres 8 NB : 1 seul investigateur par CHU est noté dans le tableau ci-dessous, les inclusions pouvant venir des services de pédiatrie avec activité "adulte" ou de cardiologie adulte avec activité "pédiatrique" Nom Thambo Dulac Ovaert Brosset Nassimi Lucron Soullier Amedro Prénom Ville Pays Total France Recrutement attendu par mois 0.48 JeanBenoît Yves Caroline Philippe Alaeddin Hugues Camille Pascal Bordeaux Toulouse Marseille Limoges Poitiers Martinique Nîmes Montpellier France France France France France France France 0.32 0.32 0.08 0.12 0.2 0.08 0.4 8 8 2 3 5 2 10 12 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Collaborations existantes entre les centres investigateurs : enseignements nationaux, société savante FCPC de la Société Française de Cardiologie, conventions, participation aux mêmes réseaux maladies rares (centre de compétences M3C et HTAP). Equipes impliquées dans plusieurs essais thérapeutiques en cardiopédiatrie et/ou cardiologie congénitale (CC). Expertises : cathétérisme cardiaque des cardiopathies congénitales, test d’effort cardiorespiratoire, études de qualité de vie dans cette population (CC et HTAP). Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) La chirurgie des ventricules uniques reste palliative. La période pédiatrique est en général peu compliquée, alors qu’à la fin de l’adolescence et à l’âge adulte, le déficit fonctionnel apparaît à l’effort puis au repos. La transplantation cardiaque chez ces patients est rarement effectuée actuellement en France, surtout en cas d’HTAP qui nécessite alors une greffe cœur-poumons à haut risque. D’autres alternatives thérapeutiques sont nécessaires. Le recours aux traitements empiriques est encore trop fréquent en cardiologie congénitale et conduire des essais thérapeutiques randomisés dans cette population devient crucial. Y compris lorsque l'essai peut être négatif. Actuellement le niveau de preuve de l’utilisation des vasodilatateurs pulmonaires dans les VU est largement insuffisant. Ce traitement est 9 pourtant de plus en plus utilisé, car simple et sans effets secondaires majeurs, par analogie à la physiologie de l’HTAP d’origine vasculaire, alors que l’hémodynamique du VU est plus complexe. En cas de résultat positif, cela ouvrira une perspective majeure dans le traitement des VU avec HTAP. Le bénéfice en termes de performances cardio-respiratoires à l’effort et de qualité de vie sera important pour le patient. Il sera éventuellement possible d’imaginer ensuite un traitement précoce permettant de ralentir l’augmentation des pressions pulmonaires. Pour les formes les plus sévères, l’attente sur liste de greffe sera éventuellement moins problématique qu’actuellement. En cas de résultat négatif, il sera nécessaire de trouver d’autres voies thérapeutiques chez ces patients à l’hémodynamique particulière. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. Tunks RD, Barker PCA, Benjamin DK, Cohen-Wolkowiez M, Fleming GA, Laughon M, et al. Sildenafil exposure and hemodynamic effect after Fontan surgery. Pediatr Crit Care Med J Soc Crit Care Med World Fed Pediatr Intensive Crit Care Soc. 2014 Jan;15(1):28–34. Hager A, Weber R, Müller J, Hess J. Predictors of sildenafil effects on exercise capacity in adolescents and adults with Fontan circulation. Clin Res Cardiol Off J Ger Card Soc. 2014 Aug;103(8):641–6. Goldberg DJ, French B, Szwast AL, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, et al. Impact of sildenafil on echocardiographic indices of myocardial performance after the Fontan operation. Pediatr Cardiol. 2012 Jun;33(5):689–96. Goldberg DJ, French B, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, et al. Impact of oral sildenafil on exercise performance in children and young adults after the fontan operation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Circulation. 2011 Mar 22;123(11):1185–93. Giardini A, Balducci A, Specchia S, Gargiulo G, Bonvicini M, Picchio FM. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J. 2008 Jul;29(13):1681–7. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 250 k€ DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Cardiologie Pédiatrique et Congénitale, HTAP, essais cliniques Domaine du rapporteur suggéré Cardiologie Pédiatrique et Congénitale, HTAP, essais cliniques COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE X CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Activation microgliale dans la narcolepsie de type 1 : Etude en tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]DPA-714 Acronyme : NARCOGLIE Investigateur coordonnateur (CV joint) Prénom, Nom : Lucie Barateau Fonction : AHU Spécialité : Neurologie / Physiologie Service : Unité des Troubles du Sommeil, Neurologie Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 74 78 X Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS X OUI NON Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS NON Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Domaine de Recherche Etude physiopathologique, Neurologie (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Méthodologiste (CV joint) Nom, Prénom : Jaussent Isabelle Téléphone : 04 99 61 45 90 Adresse électronique : [email protected] Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Inserm, U1061 Hôpital La Colombière 39, avenue Charles Flahault BP 34493 Montpellier Cedex 5 Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 2 (Montpellier/ Toulouse) Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Dauvilliers Yves Lopez Régis Tiberge Michel Debs Rachel Mariano-Goulart Denis Payoux Pierre Service, spécialité, Tél, e-mail Unité des Troubles du Sommeil, Département de neurologie Tel : 04 67 33 74 78 [email protected] Unité des Troubles du Sommeil, Département de neurologie Tel : 04 67 33 74 78 [email protected] Unité des Troubles du Sommeil, Département de Neurologie [email protected] Unité des Troubles du Sommeil, Département de Neurologie [email protected] Département de Médecine nucléaire [email protected] Département de Médecine nucléaire [email protected] Etablissement ; ville CHU Gui de Chauliac, Montpellier CHU Gui de Chauliac, Montpellier CHU Toulouse CHU Toulouse CHU Montpellier CHU Toulouse 2 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) La narcolepsie de type 1 (NT1), anciennement nommée narcolepsie avec cataplexie, est une pathologie du sommeil due à la perte sélective de neurones de l’hypothalamus postérieur, synthétisant l’hypocrétine. La cause exacte de cette destruction neuronale irréversible est encore inconnue, mais l’hypothèse auto-immune est fortement privilégiée, impliquant l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux. En effet, presque tous les patients sont porteurs de l’allèle HLA DQB1*06:02, et certains variants des gènes comme le TCRalpha, liés à l’activation des lymphocytes T, sont associés à la NT1. D’autres arguments indirects sont aussi en faveur de cette étiopathogénie : l’âge de début jeune, l’association à des infections à streptocoques, la présence d’anticorps anti-Tribbles 2, et récemment la mise en évidence d’un lien avec l’infection par le virus influenza H1N1, et un vaccin contre ce virus, le Pandemrix®. De rares études histopathologiques post-mortem ont révélé une inflammation locale incertaine de l’hypothalamus dans la NT1, et des cytokines pro-inflammatoires (interféron gamma) ont été retrouvées chez les patients au début des symptômes. Dans le système nerveux central, l’activation microgliale est associée à des pathologies neuroinflammatoires. La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie nucléaire, permettant de réaliser des images anatomiques et moléculaires, avec une haute sensibilité. Lors de l’activation microgliale, il y a une augmentation de la protéine de translocation mitochondriale (18 kDa) (TSPO). De nouveaux traceurs spécifiques du TSPO ont été récemment développés, comme le [18F]DPA-714, pour quantifier in vivo de cette activation. L’objectif de cette étude est d’étudier l’activation microgliale en TEP au [18F]DPA-714 dans deux populations de narcoleptiques (le plus tôt possible l’une: à moins d’un an d’évolution, et l’autre à plus tardivement : 5 ans après le début des symptômesd’évolution) en comparaison à des témoins sains ; puis d’analyser l’effet de l’âge, de la durée d’évolution de la maladie, et de la sévérité des symptômes sur ce biomarqueur d’imagerie en TEP. Notre hypothèse est que l’activation microgliale sera plus importante chez les NT1 que chez les témoins, et d’autant plus à un stade précoce de la pathologie. Originalité et caractère innovant Ce champ de recherche est innovant avec l’absence de littérature dans ce domaine et avec cette technique. La connaissance des mécanismes à l’origine de la destruction des neurones à hypocrétine dans la narcolepsie est encore limitée. Même si de nombreux arguments indirects (biologiques, cliniques et génétiques), suggèrent une origine auto-immune, très peu d’études concernent directement le parenchyme cérébral. En effet, les patients ont une espérance de vie normale, les études histopathologiques post-mortem sont donc rares, et les analyses ont lieu longtemps après le début des symptômes. L’imagerie par TEP est de plus en plus utilisée en clinique, et le TSPO est une cible de choix pour étudier l’activation microgliale dans la neuroinflammation. Cette technique est novatrice, avec déjà quelques applications pré-cliniques. Si notre hypothèse est confirmée (si l’activation microgliale est bien impliquée dans l’étiopathogénie de la NT1 à un stade précoce de la maladie), ceci ouvrira des perspectives intéressantes, pour cibler des patients potentiellement encore répondeurs aux thérapies immunomodulatrices. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 3 Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : X médicaments dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]DPA-714. Le traceur est considéré comme un médicament expérimental. Si pertinent : date du marquage CE : NA uniquement dans le cadre d’essai clinique Autorisation de Mise sur le Marché : utilisation Mots Clés (5) Narcolepsie de type 1, hypocrétine / orexine, microglie, tomographie par émission de positons, [18F]DPA-714 Objectif Principal (A cocher) X Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins X Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) X Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante L’objectif principal est de mettre en évidence une activation microgliale au niveau de l’hypothalamus, mesurée par analyse semi quantitative SuVr (valeur de fixation normalisée) en imagerie cérébrale TEP au [18F]DPA-714, plus importante en moyenne chez des patients narcoleptiques, que chez des témoins sains appariés en âge et sexe. Objectifs Secondaires (1) Mettre en évidence une activation microgliale au niveau de l’hypothalamus, mesurée par analyse semi quantitative SuVr en imagerie cérébrale TEP au [18F]DPA-714, plus importante en moyenne chez des patients diagnostiqués NT1 avec une évolution récente de la maladie (moins de 1 an) que chez des patients NT1 avec une évolution ancienne de la maladie (apparition des premiers symptômes depuis plus de 5 ans). (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 4 (2) Etudier la relation entre l’activation microgliale mesurée par analyse semi quantitative SuVr en imagerie cérébrale TEP au [18F]DPA-714 de l’ensemble du cerveau et au niveau de l’hypothalamus avec les caractéristiques cliniques de la maladie (âge de début des symptômes, durée d’évolution de la maladie, sévérité des symptômes), les paramètres électrophysiologiques du sommeil, et les taux d’hypocrétine et de cytokines proinflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans la population de patients NT1. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Le critère d’évaluation principal portera sur la mesure moyenne des SuVr au niveau de l’hypothalamus calculé en TEP cérébral au [18F]DPA-714 chez les patients narcoleptiques et les témoins. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) (1) La mesure moyenne des SuVr au niveau de l’hypothalamus calculé en TEP cérébral au [18F]DPA-714 dans les 2 groupes de patients narcoleptiques. (2) Le taux d’hypocrétine mesuré dans le LCR des patients narcoleptiques. (3) Les données cliniques de la maladie (âge de début des symptômes, durée d’évolution de la maladie, sévérité des symptômes), et électrophysiologiques du sommeil (latence d’endormissement et nombre d’endormissements en sommeil paradoxal), en lien avec les données du TEP cérébral au [18F]DPA-714. Population d’étude Il s’agit d’une étude cas-témoins. Les cas seront des patients souffrant de NT1 (déficients en hypocrétine) suivis au centre de référence national Narcolepsie-Hypersomnie (Unité des troubles du sommeil dans le département de Neurologie à l’Hôpital Gui de Chauliac-CHU de Montpellier) ainsi que dans le centre de compétence national Narcolepsie (Unité des troubles du sommeil dans le département de Neurologie à l’Hôpital Purpan-CHU Toulouse). Les témoins seront des sujets sains indemnes de toute pathologie neurologique ou inflammatoire appariés aux cas en âge et sexe. Critères d’inclusion du groupe de patients narcoleptiques : - Patients atteints de narcolepsie de type 1, déficients en hypocrétine, selon les critères internationaux (ICSD-3), suivis au Centre National de référence Narcolepsie-Hypersomnie, avec un début des symptômes (somnolence et/ou cataplexies) dans l’année pour le premier groupe, et dans les 5 ans pour le deuxième groupe Critères d’inclusion non spécifiques (patients et témoins) : - Age supérieur à 12 ans - Absence de contre-indication à la réalisation du TEP au [18F]DPA-714 - Absence de traitement immunomodulateur ou anti-inflammatoire - Sujets ayant donné leur consentement écrit et éclairé pour cette étude (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 5 - Affiliés à un régime de Sécurité Sociale ou bénéficiaire d’un tel régime Critères de non-inclusion non spécifiques (patients et témoins) : - Refus de réalisation de l’imagerie TEP au [18F]DPA-714 - Femmes enceintes ou allaitantes - Sujet privé de liberté, par décision judiciaire ou administrative - Majeur protégé par la loi - Sujet non affilié à un régime de sécurité sociale, ou non bénéficiaire d’un tel régime - Sujet en période d’exclusion relative par rapport à un autre protocole ou pour lequel le montant annuel des indemnités maximum de 4500 € a été atteint - Refus de participer au protocole Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective X Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative Il s’agit d’un projet de recherche biomédicale interventionnelle. En effet le traceur [18F]DPA714 ciblant le TSPO en imagerie cérébrale par TEP est considéré comme un médicament expérimental. Il s’agit d’une étude de type physiopathologique. Le design est celui d’une étude castémoins. Ce design apparaît comme le plus approprié compte tenu du fait que la narcolepsie est une maladie rare. Les cas seront des patients narcoleptiques, et les témoins seront des sujets sains, appariés en âge et en sexe. Si Analyse Médico-économique : non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx 6 En cas d’essai sur un médicament, phase : Non applicable (A cocher) , ,, ,,, ,,, ,9 Si groupe comparateur : Groupe expérimental 20 patients avec Narcolepsie de type 1 : un groupe de 10 patients avec un début des symptômes le plus récent possible, soit à moins d’un an d’évolution, et un groupe de 10 patients à plus de 5 ans du début des symptômes. Groupe contrôle 10 sujets témoins sains appariés en âge et sexe aux patients Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 1 jour / 0 mois / 0 année Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 24 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) 30 sujets seront recrutés (20 patients et 10 témoins). Le nombre de sujets nécessaires est calculé via le critère de jugement principal: mesure moyenne des SuVr hypothalamiques en TEP [18F]DPA-714 dans 3 groupes (témoins, NT1 récents, NT1 anciens). En l’absence d’études similaires, nous nous basons sur la distribution de la charge lésionnelle de témoins (moyenne: 1.15+- 0.03) (Vera et al. Neurology,2016). Dans l’hypothèse d’une différence entre les deux groupes de 3.5% (moyenne : 1.15 chez témoins vs 1.19 chez cas), un ratio 1-2, un risque de 1ier espèce Į (0.05), ȕ (0.10), nous inclurons 10 sujets par groupe (10 témoins et 20 patients). Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1 patient/ 2 mois pour le centre de compétence national Narcolepsie, Unité des troubles du sommeil, département de Neurologie à l’Hôpital Purpan-CHU Toulouse. 2 patients/ mois pour le centre de référence national Narcolepsie-Hypersomnie, Unité des troubles du sommeil, département de Neurologie à l’Hôpital Gui de Chauliac-CHU de Montpellier. 1 sujet témoin/mois pour chacun des 2 centres. Plusieurs dizaines de patients narcoleptiques sont régulièrement suivis à Montpellier. Ceci garantit un recrutement facile de patients NT1, notamment à plus de 5 ans du début des symptômes. Les patients diagnostiqués à un stade précoce sont plus rares, car la NT1 est encore sous diagnostiquée, avec un délai moyen de 10 au diagnostic en France. Cependant 7 le potentiel de recrutement du centre de référence est fort, avec 30 patients diagnostiqués chaque année. Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Dauvilliers Yves Montpellier France Tiberge Debs Toulouse Michel Rachel France Recrutement attendu par mois 2 patients et 1 témoin 1 patient et 1 témoin Total 24 + 12 = 36 12 + 12 = 24 Participation d’un réseau de recherche Centre de référence et centre de compétence maladie rare sur la narcolepsie Coordination nationale à Montpellier (Pr Dauvilliers). Centre de compétence à Toulouse. Participation de partenaires industriels Au-delà de la plateforme de fluoration du CHU et de son rôle dans le GIS Radiopharmaceutique, qui a permis la mise à disposition du traceur, Cyclopharma soutient ce projet d'imagerie moléculaire innovant. Ils mettront donc à disposition leurs compétences en terme réglementaire, de transport de matières dangereuses, par le biais de leur Conseiller à la Sécurité, afin de permettre et faciliter les livraisons. Jean-Bernard DELOYE Directeur Général Délégué Recherche et Développement Responsable de l'Activité Nucléaire Biopôle Clermont-Limagne 63360 Saint-Beauzire - France Tel : +33 4 73 63 27 00 Mail : [email protected] www.cyclopharma.fr Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Au centre national de référence narcolepsie de Montpellier, plusieurs dizaines de patients sont régulièrement suivis, et ont déjà eu une ponction lombaire avec mesure des taux d’hypocrétine, à visée diagnostique. Les départements de médecine nucléaire de Montpellier et de Toulouse disposent d’une grande expérience en TEP, et de nombreux protocoles de recherche sont en cours, en collaboration avec les départements de Neurologie. 8 Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Le bénéfice attendu pour le patient est l’acquisition de connaissances sur sa pathologie. Cette étude offre aussi des perspectives intéressantes, d’abord pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la narcolepsie, encore peu connus. Le potentiel du TEP au [18F]DPA-714 de visualiser un processus neuroinflammatoire dans le système nerveux central des patients NT1 à un stade précoce de la maladie permettra d’améliorer notre compréhension de la localisation et de la spécificité de la zone inflammatoire. Ce projet pourrait aussi permettre de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques et/ou de prise en charge. En effet, les résultats concernant le bénéfice des thérapies immunomodulatrices dans la narcolepsie (immunoglobulines en intraveineux) sont pour le moment contradictoires ; mais ces thérapies, administrées très précocement, pourraient modifier l’histoire naturelle de la maladie et le pronostic à long terme. Une activation microgliale visualisée en TEP chez certains patients pourrait permettre de cibler ces patients, pour leur proposer ce type de thérapie rapidement après le début des symptômes avant la mort neuronale irréversible des neurones à hypocrétine. BIBLIOGRAPHIE 5 articles justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. Dauvilliers Y, et al. Narcoflu-VF study group. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain. 2013;136 (Pt 8):2486-96. Dauvilliers Y, Siegel JM, Lopez R, Torontali ZA, Peever JH. Cataplexy-clinical aspects, pathophysiology and management strategy. Nat Rev Neurol. 2014;10:386-95 Dauvilliers Y, Bauer J, Rigau V, Lalloyer N, Labauge P, Carlander B, Liblau R, Peyron C, Lassmann H. Hypothalamic immunopathology in anti-Ma-associated diencephalitis with narcolepsy-cataplexy. JAMA Neurol 2013 Lecendreux M, Libri V, Jaussent I, Mottez E, Lopez R, Lavault S, Regnault A, Arnulf I, Dauvilliers Y.Impact of cytokine in type 1 narcolepsy: Role of pandemic H1N1 vaccination ? J Autoimmun. 2015 Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, Jennum P, Julkunen I, Vaarala O. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol 2014 1 article utilisant une méthodologie comparable Vera JH, Guo Q, Cole JH, Boasso A, Greathead L, Kelleher P, et al. Neuroinflammation in treated HIV-positive individuals : A TSPO PET study. Neurology 2016. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 250 k euros DONT CO-FINANCEMENT : 0€ MOTS CLES Domaine du coordinateur : Narcolepsie ; Hypersomnie (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 9 Domaine du rapporteur suggéré : Sommeil, Narcolepsie (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE _ CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : INTÉRET D’UN PROGRAMME DE 12 SEMAINES D’EXERCICES BASÉ SUR L’UTILISATION D’UN SERIOUS GAME POUR AMÉLIORER L’AUTONOMIE FONCTIONNELLE ET L’EQUILIBRE CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES INSTITUTIONNALISÉES Acronyme : SERIOUSFALL Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Chokri Boubakri Fonction : Praticien Hospitalier Spécialité : Gériatrie Service : Centre Régional Équilibre et Prévention de la Chute, pôle Gérontologie Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU de Montpellier Téléphone : 06 19 98 73 38 (à cocher) _ Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? _ OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Aucun Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier Domaine de Recherche Gériatrie, Gérontologie Méthodologiste (joindre CV) Nom : PICOT Marie-Christine Téléphone : 04.67.33.89.78 Adresse électronique : [email protected] Structure responsable de la gestion de projet Direction de la Recherche et Innovation, CHU Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité Direction de la Recherche et Innovation, CHU Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie, CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 3 centres Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Blain Hubert Rolland Yves de Wazières Benoît Service, spécialité, Tél, e-mail Centre Régional Équilibre et Prévention de la Chute, Gériatre, 06 81 62 34 32, [email protected] Gérontopôle de Toulouse, Gériatre, 05 61 77 66 00, [email protected] Service de Médecine interne gériatrie [email protected] 0685825449 ; 0466684090 Etablissement ; ville CHU de Montpellier CHU de Toulouse CHU de Nîmes Vingt EHPAD prévus, rattachés aux centres d’inclusion dans la Région Midi-PyrénéesLanguedoc-Roussillon. PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) Les chutes représentent un problème important en établissement hébergeant des personnes âgées dépendantes (EHPAD) en raison de leur fréquence (1,5/an par résident) et de leurs complications (Quigley et al., 2010). 51% des chutes ont lieu lors d’un transfert d’appui incorrect lors de la marche (Robinovitch et al, 2013). Vitesse de marche réduite, difficulté à se lever d’une chaise et équilibre altéré sont des facteurs de risque intrinsèques de chute (Dargent-Molina, 1995). L’activité physique incluant des exercices d’équilibre diminue le risque de chute chez les personnes âgées (Inserm, 2015). Les preuves de l’efficacité des programmes d’activité physique à réduire ces chutes manquent chez les personnes âgées institutionnalisées (Cameron et al., 2012). L’activité physique est cependant recommandée pour préserver l’autonomie en EHPAD (INSERM, 2008). La mise en place de programmes d’activité physique en EHPAD est rendue difficile par la faible motivation des personnes institutionnalisées pour participer à des programmes souvent peu ludiques. Les exergames, jeux vidéo basés sur la capture du mouvement (wii©, kinect©,…), pourraient dès lors avoir un intérêt pour augmenter le niveau d’activité dans cette population. Les revues de littérature récentes suggèrent l’intérêt potentiel d’exergames dans la réhabilitation de l’équilibre et la prévention des chutes, notamment chez la personne âgée à domicile, souffrant de maladie d’Alzheimer ou encore à risque de chute (Goble et al.,2014 ; Miller et al., 2014 ; Schoene et al., 2014). Cependant, ces revues soulignent le fait que les jeux grand public ne sont pas spécifiquement adaptés à la rééducation, expliquant leurs effets modérés. Pour pallier à ce manque, des serious games ont récemment été développés dans un cadre clinique. Ils permettent une interaction du thérapeute avec le jeu donnant la possibilité d’en adapter la difficulté en fonction des capacités de chacun, tout en gardant leur caractère ludique. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) NaturalPad a développé en collaboration avec le Centre Régional Équilibre et Prévention de la Chute (CREPC) du CHU de Montpellier un serious game nommé Hammer & Planks (vidéo) https://www.youtube.com/watch?v=yGn7RnZY39g&feature=em-subs_digest Celui-ci a été spécifiquement adapté pour être utilisé par des personnes âgées à faibles capacités physiques afin de stimuler et améliorer l’efficience de leur équilibre. Cet exergame permet de manière ludique d’effectuer certains des mouvements proposés dans différents programmes ayant montré leur efficience à réduite les chutes (Otago, Ossebo, Life). Une pré-étude a montré des résultats encourageants sur la capacité de ce serious game à améliorer l’équilibre et l’autonomie de résidents d'EHPAD. Nous proposons d’évaluer l’effet de ce programme sur les performances fonctionnelles et l’incidence des chutes chez des personnes âgées institutionnalisées dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments _ dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Dispositif médical de classe I Mots Clés (5) Autonomie fonctionnelle, chute, sujet âgé, EHPAD, serious game Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses _ Efficacité Organisation des soins (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) _ Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Évaluer les effets d’exercices utilisant le serious game Hammer & Planks pendant 12 semaines sur les performances fonctionnelles de résidents d’EHPAD capables de marcher sans aide humaine, par comparaison à un groupe contrôle, bénéficiant d’un d’Activités Physiques Adaptées (APA) classiques. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Évaluer les effets du programme sur différents tests d’équilibre statique et dynamique, sur la prévention des chutes à 12 semaines Évaluer l’appréciation et l’adhésion des résidents au programme de réhabilitation à 12 semaines. Évaluer les effets secondaires du protocole. Évaluer l’effet de ce même protocole sur la qualité de vie à 12 semaines. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Évolution du score composite Short Physical Performance Battery (SPPB) (Guralnik et al., 1994). Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Evolution des sous-scores du SPPB (équilibre, force, vitesse de marche), du Timed Up and Go (TUG), du score au Test de Tinetti, du temps d’appui unipodal. Survenue et nombre de chutes au cours du suivi, ainsi que leurs conséquences. Nombre d’événements indésirables survenus au cours du suivi et évaluation de la fatigue. Nombre de connexion au jeu et temps de connexion ; appréciation de la satisfaction à l’aide d’une échelle de Lickert Evaluation de la qualité de vie à l’aide de l’échelle SF12 (Validé en français) Population d’étude Critères d’inclusion : Résidents d’EHPAD de 65 ans ou plus capable de marcher sans aide humaine, avec ou sans aide technique, et ayant signé un consentement éclairé suite à une réunion d’information et de présentation de l’étude Critères de non inclusion : Seront exclus, les sujets présentant des troubles cognitifs ou physiques ou pathologies ne permettant pas, selon le médecin coordonnateur et l‘investigateur principal, la compréhension des consignes, la participation effective au programme ou son évaluation. Ne seront pas inclus les personnes dont l’état de santé ou tout autre facteur laisse présager des difficultés à suivre le programme de 12 semaines. Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse _ Etude contrôlée randomisée Si oui : _ Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Étude multicentrique, contrôlée, randomisée par cluster (par EHPAD), en ouvert, avec évaluation des critères de jugement en aveugle, contre groupe contrôle, à deux bras parallèles, évaluant l’efficacité d’un programme individualisé de réhabilitation, basé sur l’utilisation d’un serious game pendant 12 semaines, sur l’autonomie fonctionnelle et les chutes en EHPAD. Les patients seront évalués avant l’entrée dans le programme et à 12 semaines. Recherche biomédicale interventionnelle hors produit de santé. Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : Non applicable (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental : (préciser, maximum 48 mots) Bénéficie d'un programme de réhabilitation de 12 semaines utilisant Hammer & Planks, à raison de 3 séances de 20 minutes par semaine. Le programme de rééducation a été conçu au Centre régional Equilibre et Prévention de la Chute (CREPC) et pré-enregistré pour assurer la reproductibilité. Les ergothérapeutes ou les kinésithérapeutes encadrant l'activité seront spécifiquement formés au CREPC ou dans le Gérontopôle de Toulouse. Groupe contrôle : (préciser, maximum 48 mots] Bénéficie d'un programme de prévention des chutes traditionnel d'une durée de 12 semaines, à raison d'1 séance d'1 heure par semaine. Ce programme d'Activités Physiques Adaptés (APA) basé sur la méthode PEM-ES a été conçu au CREPC. Les kinésithérapeutes ou Les kinésithérapeutes encadrant l'activité seront spécifiquement formés au CREPC ou dans le Gérontopôle de Toulouse. Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 3 mois Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 3 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 212 D'après une pré-étude pilote, nous attendons un SPPB de 6,73 ± 1,85 et un delta entre amélioration des groupes contrôle et expérimental d'1 point. En prenant un risque alpha de 5% et une puissance de 90% sous une hypothèse bilatérale, le NSN est de 146 sujets. La corrélation induite par randomisation en cluster majore de 30 sujets (coefficient de corrélation à 0,03 et taille moyenne de 8 sujets par EHPAD). Attendant environ 20% de sortie d’étude, il faudra inclure 212 résidents. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 0,35 / mois / centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total D'après de précédentes études menées par les Professeur Blain, Rolland et de Wazières, co-investigateurs de cette étude, il sera possible d'inclure en moyenne une douzaine de résidents par EHPAD. 20 EHPAD seront donc recrutés pour avoir le NSN à cette étude. Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Cette étude se déroulera dans le cadre des EHPAD du Languedoc-Roussillon intégrées dans le Living Lab Falls-MACVIA-LR (Blain et al., 2014) et dans le réseau d’EHPAD de Midi-Pyrénées coordonné par le Professeur Rolland (REHPA). Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) NaturalPad, l'entreprise développant le serious game, participera à l'étude en fournissant le logiciel pour les 20 centres inclus le temps de l'étude et en assurant la formation, au sein du CREPC et du Gérontopôle de Toulouse, des kinésithérapeutes ou spécialistes de l’APA qui assureront l'encadrement du programme. Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Le CREPC, le service de gériatrie de Nîmes, et le Gérontopôle de Toulouse ont l’expérience d’études randomisées contrôlées menées en EHPAD (PHRC Plateforme vibrante, Kodro, INCUR study, IQUARE, etc...) et de la formation des professionnels impliqués dans les évaluations et les programmes d’activité physique en EHPAD. Des pré-tests réalisés en EHPAD ont montré la bonne tolérance de ce serious game et une amélioration du score SPPB chez les résidents l’utilisant. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Dans la continuité de cette étude pilote, nous nous attendons à observer une amélioration du score SPPB du groupe bénéficiant du programme individualisé de réhabilitation basé sur l’utilisation de Hammer & Plank plus significatif que dans le groupe bénéficiant d’un programme classique de prévention des chutes. Nous attendons aussi une amélioration de l’équilibre statique et dynamique et espérons une réduction des chutes dans les 3 mois durant l’étude par rapport aux trois mois précédant l’étude et peut-être par rapport au groupe contrôle. L’adhésion et l’appréciation devraient d’après notre étude pilote être bonnes. Nous espérons enfin des répercussions de ce programme sur la qualité de vie des résidents. Pour éviter une difficulté éthique, le groupe contrôle bénéficiera d’un programme d’activité physique adapté classique. Ainsi, des bénéfices sont espérés dans les deux groupes de résidents. BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. Chao, Y. Y., Scherer, Y. K., & Montgomery, C. A. (2014). Effects of Using Nintendo Wii™ Exergames in Older Adults A Review of the Literature. Journal of aging and health, 0898264314551171. Goble, D. J., Cone, B. L., & Fling, B. W. (2014). Using the Wii Fit as a tool for balance assessment and neurorehabilitation: the first half decade of “Wii-search”. Journal of neuroengineering and rehabilitation, 11(1), 1. Miller, K. J., Adair, B. S., Pearce, A. J., Said, C. M., Ozanne, E., & Morris, M. M. (2014). Effectiveness and feasibility of virtual reality and gaming system use at home by older adults for enabling physical activity to improve health-related domains: a systematic review. Age and ageing, 43(2), 188-195. Schoene, D., Valenzuela, T., Lord, S. R., & de Bruin, E. D. (2014). The effect of interactive cognitive-motor training in reducing fall risk in older people: a systematic review. BMC geriatrics, 14(1), 1. Singh, D. K., Rajaratnam, B. S., Palaniswamy, V., Pearson, H., Raman, V. P., & Bong, P. S. (2012). Participating in a virtual reality balance exercise program can reduce risk and fear of falls. Maturitas, 73(3), 239-243. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 250 k euros MOTS CLES Domaine du coordinateur : Gérontologie Domaine du rapporteur suggéré : Gérontologie COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE X CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : s>/d/KEh,W/dZͨ>>Z'/^d,zWZ^E^//>/d^ͩE^> &hdhZsZ^/KEϭϭ>>^^/&/d/KE/EdZEd/KE>^D>/^;/DͿ >͛KZ'E/^d/KEDKE/>^Ed;KD^Ϳ Acronyme : ,/Dϭϭ (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Anca CHIRIAC Fonction : Praticien attachée Spécialité : Pneumologie/ Allergologie Service : Département de Pneumologie et Addictologie – Pôle Coeur – Poumons, Hôpital Arnaud de Villeneuve Adresse électronique : DFKLULDF#FKXPRQWSHOOLHUIU Groupe hospitalier : CHRU de Montpellier Téléphone : +33 4 67 33 61 07/ +33 4 67 33 61 12 (à cocher) X Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? X OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Aucun Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé ,ZhĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞWŶĞƵŵŽůŽŐŝĞĞƚĚĚŝĐƚŽůŽŐŝĞ͕ϯϰϬϵϱDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕&ƌĂŶĐĞ (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Domaine de Recherche • • Allergologie Epidémiologie et Santé Publique Méthodologiste (joindre CV) Nom : Nicolas Molinari Téléphone : 04 67 33 57 88 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Grégoire Mercier Téléphone : 04 67 33 91 09 Adresse électronique : [email protected] Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier (Direction de la recherche clinique) Structure responsable de l’assurance qualité CHU Montpellier (Direction de la Recherche Clinique) Structure responsable de la gestion de données et des statistiques CHU de Montpellier (Département Information Médicale - DIM) Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom TANNO, Luciana Kase JUST Jocelyne (2) Service, spécialité, Tél, e-mail Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHRU de Montpellier, Département de Pneumologie et Addictologie [email protected] Tel: +33 6 84 43 79 39 Hôpital de Trousseau, Département de Allergologique Pédiatrique [email protected] Tel : 0144 73 52 00 Etablissement ; ville Hôpital de Montpellier, Département de Pneumologie et Addictologie, Montpellier Hôpital de Trousseau, Département de Pédiatrie, Trousseau http : //htaglossary.net 2 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) >ĞƐĂůůĞƌŐŝĞƐĞƚŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐ͕ăůΖŽƌŝŐŝŶĞƉĞƌĕƵĞĐŽŵŵĞĚĞƐŵĂůĂĚŝĞƐƌĂƌĞƐ͕ƐŽŶƚƉĂƌŵŝůĞƐŵĂůĂĚŝĞƐĞŶƉůƵƐ ĨŽƌƚĞƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶĚĂŶƐůĞŵŽŶĚĞ͘ůůĞƐŶĞƉĞƵǀĞŶƚƉĂƐġƚƌĞƐƵŝǀŝĞƐĚĞŵĂŶŝğƌĞĂĚĠƋƵĂƚĞƉĂƌůĂǀĞƌƐŝŽŶĂĐƚƵĞůůĞ ğŵĞ ;ϭϬ ͿĚĞůĂůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞĚĞƐDĂůĂĚŝĞƐ;/DͿĚĞůΖKƌŐĂŶŝƐĂƚŝŽŶŵŽŶĚŝĂůĞĚĞůĂƐĂŶƚĠ;KD^ͿĐĂƌ ĞůůĞƐŶĞƐŽŶƚƉĂƐƌĠƵŶŝĞƐĚĂŶƐƵŶŐƌŽƵƉĞŚŽŵŽŐğŶĞĞƚƐƉĠĐŝĨŝƋƵĞŵĂŝƐĠƉĂƌƉŝůůĠĞƐƉĂƌŵŝůĞƐĐŽĚĞƐĚĞƐ ĚŝĨĨĠƌĞŶƚƐĐŚĂƉŝƚƌĞƐƐƉĠĐŝĨŝƋƵĞƐĚĞŵĂůĂĚŝĞƐĚ͛ŽƌŐĂŶĞƐ;ƉŶĞƵŵŽůŽŐŝĞ͕ĚĞƌŵĂƚŽůŽŐŝĞ͙ͿŽƵƋƵ͛ĞůůĞƐƐŽŶƚ ĐĂƌƌĠŵĞŶƚĂďƐĞŶƚĞƐ;ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝĞ͕ƈƐŽƉŚĂŐŝƚĞăĠŽƐŝŶŽƉŚŝůĞƐƉĂƌĞdžĞŵƉůĞͿ͘ĞĚĠĨĂƵƚĂĚĞůŽƵƌĚĞƐ ĐŽŶƐĠƋƵĞŶĐĞƐƋƵĂŶƚăůĞƵƌĠǀĂůƵĂƚŝŽŶ͕ůĞƵƌƐƵŝǀŝĞƚů͛ĂůůŽĐĂƚŝŽŶĚĞƐƌĞƐƐŽƵƌĐĞƐƉŽƵƌůĞƵƌƐƉƌŝƐĞƐĞŶĐŚĂƌŐĞ͘ ĞƉƵŝƐϮϬϭϯ͕ŶŽƵƐĂŶŝŵŽŶƐƵŶĞĐŽůůĂďŽƌĂƚŝŽŶŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞƌĠƵŶŝƐƐĂŶƚů͛ĞŶƐĞŵďůĞĚĞƐŐƌĂŶĚĞƐƐŽĐŝĠƚĠƐ ƐĂǀĂŶƚĞƐĚ͛ĂůůĞƌŐŽůŽŐŝĞĞƚĚĠǀĞůŽƉƉŽŶƐůĞƐĞĨĨŽƌƚƐŶĠĐĞƐƐĂŝƌĞƐƉŽƵƌĂǀŽŝƌƵŶĞŵĞŝůůĞƵƌĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶĞƚƵŶĞ ŵŝƐĞăũŽƵƌĚĞĐĞƐŵĂůĂĚŝĞƐĚĂŶƐůĂƉƌŽĐŚĂŝŶĞǀĞƌƐŝŽŶĚĞůĂ/D;/DͲϭϭͿ͘WŽƵƌĐĞůĂ͕ŶŽƵƐĂǀŽŶƐĚĠǀĞůŽƉƉĠƵŶĞ ĐŽůůĂďŽƌĂƚŝŽŶĂǀĞĐůĞƐƌĞƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƐăů͛KD^ĚĞůĂƌĠǀŝƐŝŽŶĚĞůĂ/D͘ŶĨŽƵƌŶŝƐƐĂŶƚůĞƐƉƌĞƵǀĞƐƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐĞƚ ƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞƐĚĞůĂŶĠĐĞƐƐŝƚĠĚ͛ƵŶĐŚĂŶŐĞŵĞŶƚ͕ŶŽƵƐĂǀŽŶƐĂŝŶƐŝĐŽƌƌŝŐĠĐĞĚĠĨĂƵƚĞƚƵŶĞƐĞĐƚŝŽŶƐƉĠĐŝĨŝƋƵĞĂ ĠƚĠĂĐĐĞƉƚĠĞ͕ŝŶƚĠŐƌĠĞƉƵŝƐĐŽŶĨƌŽŶƚĠĞĂƵdžŐƌŽƵƉĞƐĚĞƚƌĂǀĂŝůĚĞƐƐƉĠĐŝĂůŝƚĠƐĚ͛ŽƌŐĂŶĞƐĚĂŶƐůĂǀĞƌƐŝŽŶĂĐƚƵĞůůĞ ĞŶůŝŐŶĞĚĞůĂ/DͲϭϭ͘EŽƚƌĞŽďũĞĐƚŝĨĞƐƚŵĂŝŶƚĞŶĂŶƚĚĞǀĂůŝĚĞƌĞŶĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐƌĠĞůůĞƐĐĞƚƚĞŶŽƵǀĞůůĞ ĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ͖ĐĞƉŽŝŶƚĞƐƚĨŽŶĚĂŵĞŶƚĂůƉŽƵƌů͛KD^ĚŽŶƚů͛ŽďũĞĐƚŝĨĞƐƚĚĞŶĞƉĂƐƉĞƌĚƌĞĚ͛ŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶĚ͛ƵŶĞ /DăƵŶĞĂƵƚƌĞĞƚĚĞĨĂĐŝůŝƚĞƌůĞĐŽĚĂŐĞĞŶŐĠŶĠƌĂů͘EŽƵƐƉƌŽƉŽƐŽŶƐŝĐŝƵŶĞƐƚƌĂƚĠŐŝĞƚĞĐŚŶŝƋƵĞ͕ĚĠƚĂŝůůĠĞĞƚ ĐŽŵďŝŶĠĞĂǀĞĐƉůƵƐŝĞƵƌƐŚƀƉŝƚĂƵdž&ƌĂŶĕĂŝƐ͕ƚŽƵũŽƵƌƐĂǀĞĐůĞƐŽƵƚŝĞŶĚĞů͛KD^͕ĂĨŝŶĚĞǀĂůŝĚĞƌĐĞƚƚĞŶŽƵǀĞůůĞ ƐĞĐƚŝŽŶĞƚĚĞĨĂĐŝůŝƚĞƌĞŶƐƵŝƚĞƐŽŶĂƉƉƌŽďĂƚŝŽŶĨŝŶĂůĞĂƵŵŽŵĞŶƚĚĞƐĂƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶăů͛ƐƐĞŵďůĠĞDŽŶĚŝĂůĞĚĞ ůĂ^ĂŶƚĠĞŶϮϬϭϴ͘>͛ĠƚƵĚĞĞƐƚƚƌĂŶƐǀĞƌƐĂůĞ͕ƌĠƚƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞĞƚƵƚŝůŝƐĞůĞƐďĂƐĞƐĚĞĚŽŶŶĠĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐĚĞƋƵĂƚƌĞ ĠƚĂďůŝƐƐĞŵĞŶƚƐĚĞƐĂŶƚĠ͘ Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) WŽƵƌ ůĂ ƉƌĞŵŝğƌĞ ĨŽŝƐ͕ ůĞƐ ŵĂůĂĚŝĞƐ ĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐ Ğƚ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐ ŽŶƚ ĠƚĠ ŝŶƚĠŐƌĠĞƐ ĚĂŶƐ ůĂ ůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞĚĞƐDĂůĂĚŝĞƐ;/DͿĚĞůΖKƌŐĂŶŝƐĂƚŝŽŶDŽŶĚŝĂůĞĚĞůĂ^ĂŶƚĠ;KD^ͿĚĂŶƐƵŶĞƐĞĐƚŝŽŶƐƉĠĐŝĨŝƋƵĞĚĞ ğŵĞ ƐĂĨƵƚƵƌĞϭϭ ǀĞƌƐŝŽŶ;/DͲϭϭͿ͘>ĞƉƌŽĐĞƐƐƵƐĚĞůĂĐŽŶƐƚƌƵĐƚŝŽŶĚĞůĂŶŽƵǀĞůůĞƐĞĐƚŝŽŶͨĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐ ĞƚŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐΗ;ĚĂŶƐůĞĐŚĂƉŝƚƌĞĚĞƐͨDĂůĂĚŝĞƐĚƵ^LJƐƚğŵĞ/ŵŵƵŶŝƚĂŝƌĞΗͿĞƐƚŝŶŶŽǀĂŶƚĐĂƌŝůŶĠĐĞƐƐŝƚĞůĂ ƌĞĐŽŶŶĂŝƐƐĂŶĐĞĞƚĂĐĐĞƉƚĂƚŝŽŶƉĂƌůĞƐĐĂĚĠŵŝĞƐ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞƐĚ͚ůůĞƌŐŽůŽŐŝĞĞƚƉĂƌůĞƐƌĞƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƐĚĞůĂ /D ă ůΖKD^ ĚĞ ů͛ĞŶƐĞŵďůĞ ĚĞƐ ƚĞƌŵĞƐ͕ ĐŽŶĐĞƉƚƐ Ğƚ ŵĂůĂĚŝĞƐ ĞŶ ƋƵĞƐƚŝŽŶ͘ >Ğ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ĚĞ ǀĂůŝĚĂƚŝŽŶ ĚĞ ůĂ ŶŽƵǀĞůůĞƐƚƌƵĐƚƵƌĞĞƐƚů͛ĠƚĂƉĞĨŝŶĂůĞƐƵƌůĂƋƵĞůůĞƚŽƵƚƐĞƌĂďĂƐĠăů͛ĂǀĞŶŝƌ͖ŝůƉĞƌŵĞƚƚƌĂĚ͛ĠǀĂůƵĞƌůĂƐƚĂďŝůŝƚĠĚĞƐ ĐŽĚĞƐĂĨŝŶĚĞƐŽƵƚĞŶŝƌĞƚĚĞĨĂĐŝůŝƚĞƌůĂƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶĚĞůĂ/DͲϭϬ;ĞƚĚĞƐĞƐĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶƐͿăůĂ/Ͳϭϭ͘>͛ŽƌŝŐŝŶĂůŝƚĠ ĚĞĐĞƉƌŽũĞƚƌĠƐŝĚĞĚŽŶĐĚĂŶƐůĂǀĂůŝĚĂƚŝŽŶƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞ͕ĞŶĐŽůůĂďŽƌĂƚŝŽŶĂǀĞĐů͛KD^͕Ě͛ƵŶĞŶŽƵǀĞůůĞƐĞĐƚŝŽŶĚĞ ůĂ ůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ /ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞ ĚĞƐ DĂůĂĚŝĞƐ͘ >͛KD^ ŶŽƵƐ ĐŽŶƐŝĚğƌĞ ĐŽŵŵĞ ƵŶ ŵŽĚğůĞ ƉŽƵƌ ůĞ ƚĞƐƚ ƐƵƌ ůĞ ƚĞƌƌĂŝŶ͘ Objet de la Recherche /ůƐ͛ĂŐŝƚĚĂŶƐĐĞƉƌŽũĞƚĚĞǀĂůŝĚĞƌĚĂŶƐůĂǀƌĂŝĞǀŝĞůĂŶŽƵǀĞůůĞƐĞĐƚŝŽŶͨĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐĞƚ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐΗĚĞůĂ/DͲϭϭ͘ Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux actes; X organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Si pertinent : date du marquage CE : (2) Autorisation de Mise sur le Marché : http : //htaglossary.net 3 Mots Clés (5) Maladies allergiques, hypersensibilité, Classification Internationale des Maladies (CIM), codage, Organisation Mondiale de la Santé (OMS) Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses Efficacité X Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) X Diagnostic Pronostic X Recherche sur les méthodes Recherche qualitative X Autre : Santé Publique Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) ǀĂůƵĞƌ ƐƵƌ ůĞ ƚĞƌƌĂŝŶ ůĂ ƐƚĂďŝůŝƚĠ ĚĞƐ ĐŽĚĞƐ ƉŽƵƌ ůĞƐ ŵĂůĂĚŝĞƐ ĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐ Ğƚ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐ ĚĞ ůĂ /DͲϭϬǀĞƌƐůĂ/DͲϭϭ͘ Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) ;/Ϳ (II) (III) ũƵƐƚĞƌ ůĞƐ ƚĞƌŵĞƐ Ğƚ ůŝĞŶƐ ĐŽŶĐĞƌŶĂŶƚ ůĞƐ ŵĂůĂĚŝĞƐ ĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐ Ğƚ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐ Ğƚ ĂŝŶƐŝ ĐŽŶƚŝŶƵĞƌ ůĞ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ Ě͛ŝŵƉůĠŵĞŶƚĂƚŝŽŶ ĞŶ ůŝŐŶĞ ĚĞ ůĂ /DͲϭϭ ƐƵƌ ůĂ ďĂƐĞ ĚĞƐ ĞŶƐĞŝŐŶĞŵĞŶƚƐƚŝƌĠƐĚĞƐƌĠƐƵůƚĂƚƐƐƵƌů͛ŽďũĞĐƚŝĨƉƌŝŶĐŝƉĂů͖ ƐƚŝŵĞƌůΖŝŵƉĂĐƚĠĐŽŶŽŵŝƋƵĞĚĞůĂƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶ/DͲϭϬĞƚϭϭƉŽƵƌůĞƐĠƚĂďůŝƐƐĞŵĞŶƚƐĚĞƐŽŝŶƐ͖ ůŝŐŶĞƌĠůĞĐƚƌŽŶŝƋƵĞŵĞŶƚůĞƐĐŽĚĞƐ/DͲϭϬ;ĞƚůΖĂĚĂƉƚĂƚŝŽŶDĂƵdžh^ͿăůĂ/DͲϭϭ͘ Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) >ĞƐĐŽĚĞƐĚĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐƐĠůĞĐƚŝŽŶŶĠƐƐĞƌŽŶƚĠƚĂďůŝƐƉĂƌϮĐŽĚĞƵƌƐƉƌŽĨĞƐƐŝŽŶŶĞůƐĞŶƵƚŝůŝƐĂŶƚůĞƐϮ ĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐ;/DͲϭϬĞƚ/DͲϭϭͿĚĞĨĂĕŽŶăŵĞƐƵƌĞƌůĂĐŽŶĐŽƌĚĂŶĐĞŝŶƚĞƌͲĐŽĚĞƵƌƐ͘/ůƐƐĞƌŽŶƚƌĞͲ ĐŽĚĠƐƉůƵƐƚĂƌĚĚĞĨĂĕŽŶăĠƚĂďůŝƌůĂĐŽŶĐŽƌĚĂŶĐĞŝŶƚƌĂͲĐŽĚĞƵƌƐ͘ Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) ;/Ϳ >ĞƐƌĠƐƵůƚĂƚƐĚĞů͛ĠƚĂƉĞĐŝͲĚĞƐƐƵƐĨŽƵƌŶŝƌŽŶƚƵŶƐƵďƐƚƌĂƚăƵŶĞĂŶĂůLJƐĞĐƌŝƚŝƋƵĞ;ĐŽĚĞƐ ĚŝǀĞƌŐĞŶƚƐͿĞƚƐƵŐŐĠƌĞƌŽŶƚĚĞƐĂũƵƐƚĞŵĞŶƚƐĂĨŝŶĚĞŵŝĞƵdžĂĚĂƉƚĞƌĐĞƚƚĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶăůΖƵƚŝůŝƐĂƚŝŽŶ ĨƵƚƵƌĞ͘ ;//Ϳ >ΖŝŵƉĂĐƚĠĐŽŶŽŵŝƋƵĞĚĞůĂƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶ/DͲϭϬăϭϭƐĞƌĂĞƐƚŝŵĠĞŶĞƐƚŝŵĂŶƚĚĞƐĐŽƸƚƐŵŽLJĞŶƐ ƉĂƌĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƉƌŝŶĐŝƉĂů͘ ;///Ϳ >͛ĂůŝŐŶĞŵĞŶƚĠůĞĐƚƌŽŶŝƋƵĞĚĞƐĐŽĚĞƐ/DͲϭϬĂƵdžĐŽĚĞƐ/DͲϭϭƐĞƌĂĨĂŝƚŵĂŶƵĞůůĞŵĞŶƚƵŶĞ ĨŽŝƐůĂƐƚĂďŝůŝƚĠĚĞƐĐŽĚĞƐ/DͲϭϭƉŽƵƌůĞƐŵĂůĂĚŝĞƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐĞƚŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐĚĠŵŽŶƚƌĠĞ͘ Population d’étude (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 4 (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) ƌŝƚğƌĞƐĚ͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶ͗>ĞƐĐĂƐĚŽĐƵŵĞŶƚĠƐĐŽŵŵĞĂůůĞƌŐŝĞƐƐĞƌŽŶƚƐĠůĞĐƚŝŽŶŶĠƐăƉĂƌƚŝƌĚĞƐĐŽĚĞƐ WD^/;/DͲϭϬͿĚĞƉĂƚŝĞŶƚƐǀƵƐĚĂŶƐůĞƐƐƚƌƵĐƚƵƌĞƐŚŽƐƉŝƚĂůŝğƌĞƐĐŚŽŝƐŝĞƐ͗ůĞƐĂůůĞƌŐŝĞƐƌĞƐƉŝƌĂƚŽŝƌĞƐ ;ĂƐƚŚŵĞ͕ƌŚŝŶŝƚĞͿ͕ůĞƐĂůůĞƌŐŝĞƐĚĞůĂƉĞĂƵ;ĚĞƌŵĂƚŝƚĞ͕ƵƌƚŝĐĂŝƌĞ͕ĂŶŐŝŽĞĚğŵĞͿ͕ůΖĂŶĂƉŚLJůĂdžŝĞ͕ůĞƐ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐŐĂƐƚƌŽͲŝŶƚĞƐƚŝŶĂůĞƐĞƚůĞƐĂůůĞƌŐŝĞƐŽĐƵůĂŝƌĞƐ;ĐŽŶũŽŶĐƚŝǀŝƚĞͿ͘ ƌŝƚğƌĞƐĚĞŶŽŶŝŶĐůƵƐŝŽŶ͗EŽƵƐĂůůŽŶƐĞdžĐůƵƌĞĚĞůΖĠƚƵĚĞƚŽƵƐůĞƐĐĂƐŽƶůĞƐĐŽĚĞƐ/DͲϭϬŶĞƐŽŶƚ 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ƐĠůĞĐƚŝŽŶŶĠƐ͘ >ΖĂŶĂůLJƐĞĚĞƐĚŽŶŶĠĞƐƐĞƌĂďĂƐĠĞƐƵƌůĞĚĞŐƌĠĚΖĂĐĐŽƌĚŝŶƚĞƌͲĐŽĚĞƵƌƐĞŶƵƚŝůŝƐĂŶƚůĞĐŽĞĨĨŝĐŝĞŶƚĚĞ <ĂƉƉĂĚĞŽŚĞŶ͘ůĂĨŝŶĚĞĐĞƉƌŽĐĞƐƐƵƐ͕ŶŽƵƐƐĞƌŽŶƐĞŶŵĞƐƵƌĞĚΖŝĚĞŶƚŝĨŝĞƌůĞƐĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚĂŶĐĞƐ ĞŶƚƌĞůĂ/DĞŶƌĞŐŝƐƚƌĠĞƐĚĂŶƐůĂďĂƐĞĚĞĚŽŶŶĠĞƐ/D;/DͲϭϬͿĞƚĚĞůĞƐĐŽŵƉĂƌĞƌĂǀĞĐůĂŶŽƵǀĞůůĞ ĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ͘ŶĐĂƐĚĞƌĠƐƵůƚĂƚƐĚŝƐĐŽƌĚĂŶƚƐ͕ŶŽƵƐĂůůŽŶƐƉĂƌǀĞŶŝƌăƵŶĐŽŶƐĞŶƐƵƐĂǀĞĐĚΖĂƵƚƌĞƐ ĞdžƉĞƌƚƐƐƵƌůĞĐŽĚĂŐĞĞƚĚĞƐĞdžĂŵŝŶĂƚĞƵƌƐĞdžƚĞƌŶĞƐ͘ĞƉƌŽĐĞƐƐƵƐƉĞƌŵĞƚƚƌĂĚĞĐŽƌƌŝŐĞƌůĞƐĞƌƌĞƵƌƐ ĞƚůĞƐĠĐĂƌƚƐĂǀĂŶƚĚĞƉĂƐƐĞƌĂƵdžϯĂƵƚƌĞƐĠƚĂƉĞƐ;ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚ͕ŝŵƉĂĐƚĠĐŽŶŽŵŝƋƵĞĞƚĂůŝŐŶĞŵĞŶƚĚĞƐ ϮĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐͿ͘ >͛ĞƐƐĂŝƐƵƌůĞƚĞƌƌĂŝŶĞƐƚƵŶĞƉƌŽĐĠĚƵƌĞƉƌŽƉŽƐĠĞƉĂƌůΖKD^ƉŽƵƌǀĂůŝĚĞƌŽĨĨŝĐŝĞůůĞŵĞŶƚůĞĐůĂƐƐĞŵĞŶƚ ŵŝƐĞŶƈƵǀƌĞĚĂŶƐůĞĐĂĚƌĞĚĞůĂ/DͲϭϭ͘/ůĐŽŶĐĞƌŶĞƚŽƵƐůĞƐĐŚĂƉŝƚƌĞƐĚĞůĂ/DͲϭϭ͘/ůƐƵŝƚůĞƐƌğŐůĞƐ ĚĞůΖKD^ƋƵŝŶŽƵƐŽŶƚĠƚĠƌĂƉƉĞůĠĞƐĂƵĐŽƵƌƐĚĞƌĠƵŶŝŽŶƐƚĠůĠƉŚŽŶŝƋƵĞĞƚƉŚLJƐŝƋƵĞƐăů͛KD^͘ Si Analyse Médico-économique : 5 (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices X Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) >ΖŝŵƉĂĐƚĠĐŽŶŽŵŝƋƵĞĚĞůĂƚƌĂŶƐŝƚŝŽŶ/DͲϭϬăϭϭƐĞƌĂĞƐƚŝŵĠĞŶĞƐƚŝŵĂŶƚĚĞƐĐŽƸƚƐŵŽLJĞŶƐƉĂƌ ĐŽĚĞ/DƵƚŝůŝƐĠĞŶĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƉƌŝŶĐŝƉĂů͘ ĞƐĐŽƸƚƐŵŽLJĞŶƐƐĞƌŽŶƚĐĂůĐƵůĠƐƐƵƌů͛ĠĐŚĂŶƚŝůůŽŶƚŽƚĂůĐŽŵŵĞƐƵŝƚ͗ ͲWŽƵƌů͛ĞŶƐĞŵďůĞĚĞƐƐĠũŽƵƌƐĚĞů͛ĠƚƵĚĞĐŽĚĠƐĞŶ/DϭϬĞƚŐƌŽƵƉĠƐ͕ƵŶĐŽƸƚŵŽLJĞŶƉĂƌƐĠũŽƵƌĞƚ ƉĂƌũŽƵƌƐĞƌĂĐĂůĐƵůĠƉŽƵƌĐŚĂƋƵĞĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƉƌŝŶĐŝƉĂůăƉĂƌƚŝƌĚĞƐĚŽŶŶĠĞƐĚĞĐŽŵƉƚĂďŝůŝƚĠ ĂŶĂůLJƚŝƋƵĞĚĞƐĐĞŶƚƌĞƐƉĂƌƚŝĐŝƉĂŶƚƐ͘ ͲĞƐƐĠũŽƵƌƐƐĞƌŽŶƚĞŶƐƵŝƚĞƌĞĐŽĚĠƐĞŶ/Dϭϭ;ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƐƉƌŝŶĐŝƉĂƵdžƵŶŝƋƵĞŵĞŶƚͿ͘^ĞůŽŶůĞŵġŵĞ ƉƌŝŶĐŝƉĞ͕ƵŶĐŽƸƚŵŽLJĞŶƉĂƌƐĠũŽƵƌĞƚƉĂƌũŽƵƌƐĞƌĂĐĂůĐƵůĠƉŽƵƌĐŚĂƋƵĞĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƉƌŝŶĐŝƉĂů͘ Ͳů͛ĞĨĨĞƚĚƵĐŚĂŶŐĞŵĞŶƚĚĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐĞƌĂƋƵĂŶƚŝĨŝĠĞŶŵĞƐƵƌĂŶƚ͕ƉŽƵƌĐŚĂƋƵĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ;/D ϭϬĞƚ/DϭϭͿ͕ůĂǀĂƌŝĂŶĐĞŝŶƚĞƌĞƚŝŶƚƌĂĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ͘ /ĚĠĂůĞŵĞŶƚ͕ůĂ/DϭϭĚĞǀƌĂŝƚƉĞƌŵĞƚƚƌĞĚ͛ĂƵŐŵĞŶƚĞƌůĂǀĂƌŝĂďŝůŝƚĠŝŶƚĞƌĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƐĞƚĚĞĚŝŵŝŶƵĞƌůĂ ǀĂƌŝĂŶĐĞŝŶƚƌĂĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ͘ Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) ϭĂŶ;ƌĠƚƌŽƐƉĞĐƚŝĨͿ Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) 6 (2 chiffres, en mois) ϭĂŶ Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 80-100 par groupe de maladies et par établissement de santé soit 2500-3000 patients S’agissant d’une étude rétrospective, les patients sont déjà dans les bases DIM. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Participation d’un réseau de recherche EŽƵƐƉŽƵƌƌŽŶƐďĠŶĠĨŝĐŝĞƌĚĞϮƌĠƐĞĂƵdž͗ĐĞůƵŝĚĞƐ/DĚĞ&ƌĂŶĐĞĞƚĐĞůƵŝĚĞůĂ/DͲϭϭĚĞů͛KD^͘ Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Non Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) EŽƚƌĞĐŽŶƐŽƌƚŝƵŵĂů͛ĞdžƉĞƌƚŝƐĞƉŽƵƌĐĞƚƌĂǀĂŝůĂǀĞĐůĞƐĐŽĚĞƵƌƐƉƌŽĨĞƐƐŝŽŶŶĞůƐĚĞƐ/D͕ůĞƐ ŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝƐƚĞƐĚƵ/DĚƵ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌĞƚůĞƐĂůůĞƌŐŽůŽŐƵĞƐĚƵ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕ƉŽƌƚĞƵƌƐ ĚƵƉƌŽũĞƚĚĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶĚĞƐŵĂůĂĚŝĞƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐĞƚĚ͛ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐƉŽƵƌůĂ/DͲϭϭ͘ Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) >ĂůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞĚĞƐDĂůĂĚŝĞƐĚĞů͛KƌŐĂŶŝƐĂƚŝŽŶDŽŶĚŝĂůĞĚĞ^ĂŶƚĠĞƐƚĚĞƐƚŝŶĠĞă ƉƌŽŵŽƵǀŽŝƌůĂĐŽŵƉĂƌĂďŝůŝƚĠŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞ͕ůĞƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚ͕ĞƚůĞƐƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĚĞƐƐƚĂƚŝƐƚŝƋƵĞƐ ŽĨĨŝĐŝĞůůĞƐĚĞƐŵĂůĂĚŝĞƐ͘ůůĞĞƐƚƌĞƐƉŽŶƐĂďůĞĚĞů͛ĂůůŽĐĂƚŝŽŶĚ͛ĞŶǀŝƌŽŶϳϬйĚĞƐĚĠƉĞŶƐĞƐĚĞƐĂŶƚĠ ĚĂŶƐůĞŵŽŶĚĞ͘>ĞďĠŶĠĨŝĐĞƉŽƵƌůĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐĞƐƚŝŵƉŽƌƚĂŶƚ͘ŶĞĨĨĞƚ͕ƵŶĞŵĂůĂĚŝĞƉĞƵŽƵ ƉĂƐǀŝƐŝďůĞĚĂŶƐůĂ/DͲϭϬŶĞƉĞƵƚƉĂƐġƚƌĞƉƌŝƐĞĞŶĐŽŵƉƚĞƐĠƌŝĞƵƐĞŵĞŶƚƉĂƌůĞƐƉŽƵǀŽŝƌƐƉƵďůŝĐƐ͘ 7 BIBLIOGRAPHIE ϭ͘ Ϯ͘ ϯ͘ ϰ͘ ϱ͘ dĂŶŶŽ ><͕ 'ĂŶĞŵ &͕ ĞŵŽůLJ W͕ dŽƐĐĂŶŽ D͕ ŝĞƌƌĞŶďĂĐŚ >͘ hŶĚĞƌŶŽƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŽĨ ĂŶĂƉŚLJůĂdžŝƐ ĚĞĂƚŚƐ ŝŶ ƌĂnjŝůĚƵĞƚŽĚŝĨĨŝĐƵůƚĐŽĚŝŶŐƵŶĚĞƌƚŚĞ/ͲϭϬ͘ůůĞƌŐLJ͘ϮϬϭϮ:ƵŶ͖ϲϳ;ϲͿ͗ϳϴϯͲϵ͘ ĞŵŽůLJ W͕ dĂŶŶŽ ><͕ ŬĚŝƐ ͕ >ĂƵ ^͕ ĂůĚĞƌŽŶ D͕ ^ĂŶƚŽƐ &͕ ^ĂŶĐŚĞnjͲŽƌŐĞƐ D͕ ZŽƐĞŶǁĂƐƐĞƌ >:͕ WĂǁĂŶŬĂƌZ͕WĂƉĂĚŽƉŽƵůŽƐE'͘ 'ůŽďĂůĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ĐŽĚŝŶŐŽĨŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJĚŝƐĞĂƐĞƐͲŶ/ Ͳ tKƐƵƌǀĞLJ͕ƐƚƌĂƚĞŐŝĐƉĂƉĞƌĂŶĚƌĞǀŝĞǁ͘ϮϬϭϰDĂLJ͖ϲϵ;ϱͿ͗ϱϱϵͲϳϬ͘ dĂŶŶŽ ><͕ ĂůĚĞƌŽŶ D͕ 'ŽůĚďĞƌŐ :͕ ŬĚŝƐ ͕ WĂƉĂĚŽƉŽƵůŽƐ E'͕ ĞŵŽůLJ W͘ ĂƚĞŐŽƌŝnjĂƚŝŽŶ ŽĨ ĂůůĞƌŐŝĐ ĚŝƐŽƌĚĞƌƐŝŶƚŚĞŶĞǁtŽƌůĚ,ĞĂůƚŚKƌŐĂŶŝnjĂƚŝŽŶ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨŝƐĞĂƐĞƐ͘ůŝŶdƌĂŶƐůůůĞƌŐLJ͘ ϮϬϭϰEŽǀϮϴ͖ϰ͗ϰϮ͘ dĂŶŶŽ><͕ĂůĚĞƌŽŶD͕'ŽůĚďĞƌŐ:͕'ĂLJƌĂƵĚ:͕ŝƌĐŚĞƌ:͕ĂƐĂůĞd͕>ŝ:͕^ĂŶĐŚĞnjͲŽƌŐĞƐD͕ZŽƐĞŶǁĂƐƐĞƌ >:͕ WĂǁĂŶŬĂƌ Z͕ WĂƉĂĚŽƉŽƵůŽƐ E'͕ ĞŵŽůLJ W͘ ŽŶƐƚƌƵĐƚŝŶŐ Ă ĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ĨŽƌ ŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJͬĂůůĞƌŐŝĐ ĚŝƐĞĂƐĞƐ ĨŽƌ /Ͳϭϭ ďLJ ĐƌŽǁĚƐŽƵƌĐŝŶŐ ƚŚĞ ĂůůĞƌŐŝƐƚ ĐŽŵŵƵŶŝƚLJ͘ ůůĞƌŐLJ :ƵŶ͖ϳϬ;ϲͿ͗ϲϬϵͲϭϱ͘ ĚŽŝ͗ ϭϬ͘ϭϭϭϭͬĂůů͘ϭϮϲϬϰ͘ dĂŶŶŽ><͕ĂůĚĞƌŽŶD͕ĞŵŽůLJW͖ŽŶďĞŚĂůĨƚŚĞ:ŽŝŶƚůůĞƌŐLJĐĂĚĞŵŝĞƐ͘KƉƚŝŵŝnjĂƚŝŽŶĂŶĚƐŝŵƉůŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŽĨƚŚĞĂůůĞƌŐŝĐĂŶĚŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶĨŽƌƚŚĞ/Ͳϭϭ͘ůůĞƌŐLJϮϬϭϲDĂLJ͖ϳϭ;ϱͿ͗ϲϳϭͲϲ͘ ĚŽŝ͗ϭϬ͘ϭϭϭϭͬĂůů͘ϭϮϴϯϰ͘ NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE h'd [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] ;ƵƌŽƐͿ WĞƌƐŽŶŶĞů ;ƐĂůĂŝƌĞ /d/D Ğƚ ǀĂĐĂƚŝŽŶƐ /D Ğƚ ϱϰ͕ϱϬϬнϮϰϬϬϬ ĂůůĞƌŐŽůŽŐŝĞ͕ϭĂŶͿ sŽLJĂŐĞ;ǀĞƌƐůĞƐĠƚĂďůŝƐƐĞŵĞŶƚƐͿ ϲ͕ϴϬϬ ĐĐŽŵŵŽĚĂƚŝŽŶ ϯ͕ϴϬϬ 'EZ>dKd>K^d ϴϵϭϬϬΦ DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Allergologie Domaine du rapporteur suggéré Santé publique COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 8 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard mardi 10 mai 2016 – midi, Par courriel, à l’adresse électronique suivante : [email protected] DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE ; CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : ƚƵĚĞĚĞů͛ĞĨĨŝĐĂĐŝƚĠĚ͛ƵŶƉƌŽŐƌĂŵŵĞĚ͛ĂƵƚŽͲƌĠĠĚƵĐĂƚŝŽŶăůĂŵĂƌĐŚĞƉĂƌ ƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶƌLJƚŚŵŝƋƵĞĂƵĚŝƚŝǀĞĂĚĂƉƚĠĞĚĠůŝǀƌĠĞƉĂƌĞĂƚ,ĞĂůƚŚĐŚĞnjĚĞƐƉĞƌƐŽŶŶĞƐ ĂƚƚĞŝŶƚĞƐĚĞŵĂůĂĚŝĞĚĞWĂƌŬŝŶƐŽŶ Acronyme : BeatHealth efficacité Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Valérie Cochen De Cock Fonction : PH Service : Centre d’Investigation Clinique Groupe hospitalier : CHU de Montpellier Spécialité : neurologue Adresse électronique : [email protected] Téléphone : 0609043505 x Médecin Chirurgien-Dentiste Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? X OUI NON Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Centre Administratif André Bénech 191, avenue du Doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5 Domaine de Recherche Neurologie Méthodologiste Nom : Marie Christine PICOT Téléphone : 04 67 33 89 78 Adresse électronique : [email protected] 1 Structure responsable de la gestion de projet Centre d’Investigation Clinique du CHRU de Montpellier Hôpital St Eloi, 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier Email : [email protected] Structures responsables de l’assurance qualité *Direction Recherche et Innovation Adresse : CHRU Montpellier - Hôpital La Colombière Email : [email protected] * Centre d’Investigation Clinique du CHRU de Montpellier Hôpital St Eloi, 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier Email : [email protected] Structure responsable de la gestion de données et des statistiques URCE (Direction de l’Information Médicale) Adresse : CHRU Montpellier - Hôpital La Colombière Email : [email protected] Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 12 Co-investigateurs Nom, Prénom GENY, Christian CHARIF, Mahmoud GONZALES, Victoria COCHEN DE COCK, Valérie FLAMAND-ROZE, Emmanuel AZULAY, Jean Philippe WITJAS, Tatiana Service, spécialité, Tél, e-mail Service de neurologie Neurologue 04 67 33 72 47 [email protected] Service de neurologie Neurologue 04 67 33 72 47 [email protected] Service de neurologie Neurologue 04 67 33 72 47 [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 04 67 75 98 47 [email protected] Fédération de neurologie Neurologue Tel : 01 42 17 60 60 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 04 91 38 43 33 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 04 91 38 43 33 Etablissement CHU de Montpellier Hôpital Gui De Chauliac 80 av Augustin Fliche, 34235 Montpellier Cedex, France. CHU de Montpellier Hôpital Gui De Chauliac 80 av Augustin Fliche, 34235 Montpellier Cedex, France. CHU de Montpellier Hôpital Gui De Chauliac 80 av Augustin Fliche, 34235 Montpellier Cedex, France. Clinique Beau Soleil 119 avenue de Lodève, 34070 Montpellier, France. Hôpital Pitié-Salpêtrière Bâtiment Paul Castaigne 47-83 boulevard de l'Hôpital 75013 Paris Hôpital de la Timone 13385 Marseille Cedex5 Hôpital de la Timone 13385 Marseille Cedex5 2 EUSEBIO, Alexandre RASCOL, Olivier BREFFEL, Christine ORY, Fabienne Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 04 91 38 43 33 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 05 61 77 94 91 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 05 61 77 94 91 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 05 61 77 94 91 Email : [email protected] DUPOUY, Julia Service de neurologie Neurologue Tel : 05 61 77 94 91 Email : [email protected] CASTELNOVO, Giovanni Service de neurologie Neurologue Tel : 04 66 68 33 32 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel :05 57 82 12 53 Email : [email protected] MEISNER, Wasilios Hôpital de la Timone 13385 Marseille Cedex5 Service de Neurologie B8, Hopital Pierre Paul Riquet CHU Purpan, Place du Docteur Baylac,TSA 40031 31059 Toulouse Cedex 9 Service de Neurologie B8, Hopital Pierre Paul Riquet CHU Purpan, Place du Docteur Baylac,TSA 40031 31059 Toulouse Cedex 9 Service de Neurologie B8, Hopital Pierre Paul Riquet CHU Purpan, Place du Docteur Baylac,TSA 40031 31059 Toulouse Cedex 9 Service de Neurologie B8, Hopital Pierre Paul Riquet CHU Purpan, Place du Docteur Baylac,TSA 40031 31059 Toulouse Cedex 9 CHU de Nîmes – Place du Pr R. Debré, 30029 Nîmes cedex 9CHU de bordeaux, Hôpital Pellegrin, Place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux TISON, François Service de neurologie Neurologue Tel :05 57 82 12 53 Email : [email protected] CHU de bordeaux, Hôpital Pellegrin, Place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux LANNUZEL, Annie Service de neurologie Neurologue Tel : +590 590 89-1010 Email : [email protected] Service de Médecine Physique Réadaptation Médecin de Médecine Physique Réadaptation Tel : 05 96 55 20 00 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 05 49 44 44 46 Email [email protected] Neurologue Tel : 01 46 74 37 10 Email : [email protected] Service de neurologie Neurologue Tel : 01 41 46 60 00 [email protected] CHU de la Guadeloupe, Route de Chauvel, Pointe-à-Pitre, Guadeloupe EDRAGAS, Régine HOUETO, Jean Luc TROCELLO Jean Marc DE GRESLAN Thierry (1) CHU la Meynard, Fort-deFrance, Martinique CHU de Poitiers 2 Rue de la Milétrie - CS 90577 86000 POITIERS FRANCE Hôpital privé d’ANTONY 1 rue Velpeau 92160 ANTONY Hôpital d’instruction des armées de Percy, 101 avenue Henri Barbusse 92140 CLAMART. http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) L’activité physique améliore les capacités fonctionnelles et la qualité de vie des personnes atteintes de maladie de Parkinson. La stimulation rythmique auditive améliore les paramètres spatio-temporels de la marche des patients. Cette étude d’efficacité de Beathealth en auto-rééducation à domicile représente la dernière partie d’une large étude transversale financée par la Commission Européenne, allant du développement de la technologie innovante de détection et de stimulation du pas, BeatHealth, jusqu’à une première validation (étude pilote de faisabilité et de tolérance chez le patient parkinsonien) financée par un appel d’offre européen FP7. La technologie BeatHealth est le résultat de trois années de travail d’un consortium européen regroupant le laboratoire EuroMov de l’université de Montpellier (coordination du projet), spécialisé dans le contrôle moteur et la coordination au rythme, l’Institut de psycho-acoustique et électronique de l’université de Gent (Belgique), spécialisé dans la création d’outils de synchronisation, le Groupe de Recherche en ingénierie biomédicale de l’université de Maynooth (Irlande) spécialisé dans le développement de technologies de rééducation neurologique, la division santé de la fondation Tecnalia (Espagne) spécialisée dans la recherche et l’innovation en e santé et le CHU de Montpellier via le Dr Cochen De Cock, neurologue spécialisée dans la prise en charge de la Maladie de Parkinson. Ces trois années ont permis aussi de mener différentes études chez les patients parkinsoniens afin d’identifier la meilleure stimulation rythmique auditive (musicale et adaptable) pour améliorer leur marche. Originalité et caractère innovant BeatHealth est une technologie complexe, innovante associant des capteurs de détection du pas, une application délivrant une musique choisie par les patients et synchronisée à leur pas et un site internet de suivi des résultats des patients. 1) Les capteurs de détection du pas permettent de mesurer à l’extérieur, la taille, la vitesse, la cadence et la phase du pas ce qui n’était pas possible auparavant de façon fiable en milieu écologique. 2) L’application est capable de synchroniser le rythme de la musique en la déformant sur le pas du patient détecté par les capteurs. Le patient n’a pas lui-même à se synchroniser. Enfin, 3) le site internet permet de visualiser les paramètres spatio-temporels de la marche du patient pendant sa rééducation. Objet de la Recherche Technologies de santé: médicaments x dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Si pertinent : date du marquage CE : (1) Autorisation de Mise sur le Marché : http : //htaglossary.net 4 Mots Clés (5) Maladie de Parkinson, Marche, Indiçage Auditif, Rééducation, Activité Physique Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses x Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre x Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante Evaluer l’impact d’un programme d’auto-rééducation à la marche utilisant une stimulation rythmique auditive adaptée délivrée par le dispositif BeatHealth sur la vitesse de marche de personnes atteintes de maladie de Parkinson dans le cadre d’une étude contrôlée randomisée. Ce programme sera comparé à un programme d’auto-rééducation à la marche utilisant une application mais sans musique. Objectifs Secondaires Chez les patients ayant réalisé le programme d’auto-rééducation à la marche dans les 2 groupes (avec et sans musique adaptée) : 1. Comparer l’observance par le pourcentage de temps où le programme est utilisé par rapport au temps prescrit. 2. Comparer la sécurité par la mesure du nombre de chutes (par rapport au nombre de chutes au cours du mois précédent). 3. Comparer la tolérance par la mesure de la douleur et de la fatigue. 4. Comparer les bénéfices sur les autres paramètres de la marche et la qualité de vie. 5. Comparer au cours du mois suivant le programme, le temps d’utilisation spontanée de l’application par les patients. Dans le groupe d’intervention : 6. Identifier les facteurs prédictifs associés à une réponse au programme BeatHealth 7. Evaluer la faisabilité technique du programme BeatHealth (Installation des capteurs, utilisation de l’application smartphone et connexion au WIFI pour transmission des informations vers le site sécurisé de stockage des données). Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Différence de distance parcourue au test de 6 minutes avant et après auto-rééducation à la marche. 5 Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) 1. Pourcentage de temps d’utilisation du dispositif BeatHealth par rapport au programme prescrit (i.e. 30 minutes de marche, 5 séances par semaine pendant 4 semaines soit 10 heures en tout). 2. Auto-évaluation du nombre de chutes rapportées par le patient sur son agenda au quotidien avant et pendant le programme. 3. Auto-évaluation de la douleur et de la fatigue par échelle visuelle analogique sur son agenda au quotidien avant et pendant le programme. 4. Mesure des paramètres spatio-temporels de la marche (vitesse, longueur du pas, cadence, asymétrie du pas) lors des visites mais aussi pendant les séances d’autorééducation mesurées par le système BeatHealth (dans les 2 groupes); et la qualité de vie par l’échelle EuroQol à 5 dimensions. 5. Mesure du temps d’utilisation spontané au cours du mois suivant le programme d’autorééducation; 6. Les facteurs prédictifs étudiés sont : Les caractéristiques socio-démographiques, la durée de la maladie, le traitement, la sévérité des symptômes moteurs de la maladie (Echelle MDS-UPDRS-III), l’équilibre (mini-BESTest), l’activité physique (CHAMPS Community Healthy Activities Model Program for Seniors), les fonctions exécutives par les performances aux tests exécutifs (MOCA, Mémoire des chiffres, Test de Stroop et Trail Making Test), les indices psychopathologiques (Inventaire de Dépression de Beck, Parkinson Anxiety Scale, Lille Apathy Rating Scale), les capacités de synchronisation auditivo-sensori-motrices et de timing (Performances à Battery for the Assessment of Auditory Sensorimotor and Timing Abilities, BASTAA), le sommeil (Echelle de somnolence d’Epworth, Index de Sévérité d’Insomnie et Echelle de sévérité de fatigue) et la motivation ( motivation par la Physical Activity Enjoyment Scale hebdomadaire). 7. Evaluation de la faisabilité technique : Nombre de connexions réussies par rapport au programme établi, nombre d’erreurs de manipulation détectées par le dispositif, nombre d’appels de l’opérateur de maintenance. Population d’étude Critères d’inclusion : - Répondre au diagnostic de Maladie de Parkinson idiopathique selon les critères d’inclusion et d’exclusion établis par la United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank (Gibb and Lees, 1988; Hughes et al., 1992) - Présenter un trouble de la marche objectivé par le neurologue (Item 10 de la MDSUPDRS–III 1) - Etre capable de marcher 30 minutes consécutives sans aide technique (ex. canne, déambulateur) - Recevoir un traitement pharmacologique antiparkinsonien stable depuis 1 mois (et pendant toute la période de l’étude) Critères de non inclusion : - Présence des signes en faveur d'un syndrome parkinsonien atypique (atteinte oculomotrice, chutes précoces, hallucinations, Montreal Cognitive Assessment <21/30, dysautonomie sévère et précoce). Ce projet entraine une exclusion à tout autre protocole pendant la durée totale de l’étude. 6 Plan expérimental Méta-analyse x Etude contrôlée randomisée Si oui : x Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative Programme d’auto-rééducation Ce programme consistera à marcher en extérieur, durant 5 séances de 30 minutes par semaine pendant 4 semaines consécutives avec le dispositif BeatHealth ou avec le dispositif encadrant la rééducation sans musique adaptée (bras contrôle). Le patient complètera, pendant les 4 semaines précédant le début de la rééducation et pendant les 4 semaines de rééducation, un agenda décrivant son nombre de chutes et ses douleurs de façon quotidienne. Pendant les 4 semaines qui suivront le programme les patients pourront utiliser BeatHealth ou le dispositif contrôle aussi souvent qu’ils le souhaiteront. Dispositif BeatHealth Le dispositif BeatHealth associe : 1. une application pour téléphone portable androïd (type de smartphone), - qui permet la sélection de musiques aux goûts du patient, - et qui génère une stimulation rythmique auditive musicale optimale qui s’adapte aux paramètres de marche du patient qui seront mesurés en temps réel. 2. des écouteurs 3. des capteurs des paramètres de la marche qui permettent l’adaptation de la stimulation rythmique auditive. 4. un site de stockage sécurisé des informations recueillies. Le smartphone sera relié au casque et aux capteurs fixés aux chevilles par bluetooth. Le smartphone sera porté à la taille. Nous avons choisi le Motorola XT1541® pour son prix, sa capacité de stockage nécessaire au projet (16GB) ainsi que sa compatibilité avec la plateforme Google®. La stimulation rythmique auditive optimalisée (grâce aux différentes explorations menées à EuroMov et au CHU de Montpellier lors du développement de BeatHealth) sera délivrée par le casque audio. Les paramètres de stimulation optimaux associent : - Complexité : stimulus musical - Adaptabilité : stimulation rythmique auditive qui est synchronisée au rythme de marche du patient, et qui en même temps attire le patient vers une cadence plus élevée ou plus lente (jusqu’à + ou - 10% par rapport à la cadence spontanée du patient). - Familiarité : les musiques proposées auront été sélectionnées selon les goûts du patient Les écouteurs : trois types d’écouteurs seront proposés aux participants. Cela leur permettra de choisir le modèle le plus confortable et le plus adapté à leurs attentes. 7 Bras contrôle : Le « dispositif contrôle » consistera en une application smartphone qui encadrera la marche du patient. Le patient déclenchera le début de sa séance et l’application lui indiquera la fin de la séance au bout de 30 minutes. Cette application ne délivrera pas de musique. V0 Information / Consentement Consultation médicale MDS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III Ligne de base 10 à 15 jours X X Agenda d’auto-évaluation (chute/douleur/fatigue) Agenda d’auto-évaluation (motivation) Capacités fonctionnelles de la marche Paramètres spatio-temporels de la marche V1 Intervention 4 semaines Période d’utilisation « libre » du dispositif 4 semaines V2 X X X X X X X X après chaque séance de rééducation X après chaque séance de rééducation X X hebdomadaire hebdomadaire X X X X X pendant chaque séance de rééducation X X pendant chaque séance de rééducation X Observance X Spontanée Encadrée Paramètres de SRA optimale Equilibre Psychopathologie Activité physique quotidienne et peur de la chute Fonctions exécutives Capacités de synchronisation auditivosensorti-motrices et de timing V3 X X X X X X X X X X X X pendant et après chaque séance de rééducation Faisabilité technique Si Analyse Médico-économique : NON APPLICABLE (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx 8 Si groupe comparateur : Groupe expérimental BeatHealth Groupe qui fera son programme d’auto-rééducation à la marche en utilisant BeatHealth délivrant une musique synchronisée adaptée à la marche du patient. Groupe contrôle Groupe qui fera son programme d’auto-rééducation à la marche en utilisant une application similaire délivrant des consignes de départ et de fin sans stimulation rythmique auditive. Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 0/3/0 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) 18 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) Nombre de patients : 220 Les parkinsoniens parcourent en moyenne 400±100m au test des 6 minutes (Flavo et al. 2009). Si l’amélioration de la marche attendue est de l’ordre de 10%, le nombre de sujets nécessaire est de 100 par groupe (risque de première espèce de 5% et puissance de 80% sous une hypothèse bilatérale). Compte tenu des abandons possibles, le nombre de sujets à inclure, majoré de 10% est de 110 sujets par groupe. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) 18 patients par centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Cochen De Cock Geny Breffel Meissner Azulay Lannuze Edragas Castelnovo Houeto Flamand-Roze Trocello De Greslan Valérie Christian Christine Wassilios Jean-Philippe Annie Régine Giovanni Jean-Luc Emmanuel Jean-Marc Thierry Ville Montpellier Montpellier Toulouse Bordeaux Marseille Pointe- à-Pitre Fort-de-France Nîmes Poitiers Paris Antony Clamart Pays Recrutement attendu par mois Total France France France France France France France France France France France France 1à2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 24 18 18 18 18 15 15 18 18 18 18 18 9 Participation d’un réseau de recherche Réseau NSPark : Le réseau Ns-Park est un réseau national de recherche clinique sur la maladie de Parkinson et les mouvements anormaux regroupant chercheurs et cliniciens spécialistes du domaine. http://www.fcrin.org/support-outils/ns-park-parkinson Réseau Park Sud Est : Il regroupe des professionnels de santé pour améliorer la qualité des soins dans le cadre de la prise en charge et du traitement de la maladie. http://www.reseauparkinson-sudest.org Participation de partenaires industriels Non Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Le travail déjà effectué sur BeatHealth a permis de valider la maturité du dispositif. Le fonctionnement en réseau des équipes permettra une homogénéité des pratiques de recherche. Les différents centres associés ayant une expertise dans la prise en charge de la maladie de Parkinson, leur file active de patient est grande et permettra aisément le recrutement du nombre de patients nécessaires. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Nous espérons démontrer l’efficacité de BeatHealth pour une auto-rééducation à la marche par stimulation rythmique auditive par rapport à une auto–rééducation encadrée mais sans musique. Nous espérons confirmer 1) une très bonne observance du programme d’autorééducation prescrit, 2) l’absence de risques liés à l’utilisation du dispositif, 3) mesurer l’amélioration des capacités fonctionnelles de marche, 4) identifier le profil des patients pouvant bénéficier au mieux de ce dispositif ,5) confirmer que le dispositif est adapté à la population de patients pouvant en bénéficier et 6) confirmer le caractère motivant de la musique délivrée par Beathealth pour la rééducation des patients. Nous espérons, par la large utilisation de ce dispositif en complément de la prise en charge classique de la maladie de Parkinson, permettre une amélioration de la marche et de la qualité de vie des patients et ainsi réduire leur probabilité de chute et d’institutionnalisation. 10 BIBLIOGRAPHIE *Nieuwboer, A., Kwakkel, G., Rochester, L., Jones, D., van Wegen, E., Willems, A.M., Chavret, F., Hetherington, V., Baker, K., and Lim, I. Cueing training in the home improves gait-related mobility in Parkinson’s disease: the RESCUE trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2007;78:134–140. *Dalla Bella, S., Benoit, C. E., Farrugia, N., Schwartze, M., & Kotz, S. A. Effects of musically cued gait training in Parkinson's disease: beyond a motor benefit. Annals of the New York Academy Sciences, 2015;1337:77-85. *Spaulding, S.J., Barber, B., Colby, M., Cormack, B., Mick, T., and Jenkins, M.E. Cueing and gait improvement among people with Parkinson’s disease: a meta-analysis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2013; 94: 562–570. *Studenski, S., Perera, S., Patel, K., Rosano, C., Faulkner, K., Inzitari, M., Brach, J., Chandler, J., Cawthon, P., Connor, E.B., et al. Gait speed and survival in older adults. JAMA 2011;305:50–58. *Bloem BR, Munneke M. Physical inactivity in Parkinson's disease. J Neurol. 2011;258:221421. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE Equipement Téléphone+écouteurs+ «banane de transport» en considérant que le même équipement pourra être réutilisé jusqu’à 4 fois (le nombre d’équipement sera de 220/4) 215*55 Montant : 11825€ Total équipement : 11 825€ Charges administratives : Assurance Randomisation Déplacements dans les centres Expédition du matériel dans les centres Transport des patients 100€ en moyenne*220 patients*3 visites Montant : 2 000€ 500€ 12 000€ 2 400€ 66 000€ Total fonctionnement : Frais de personnel Praticien hospitalier 82€/h*2.5h par patient*220 patients Infirmière 35€/h*2.5h par patient*220 patients Kinésithérapeute 35€/h*2.5h par patient*220 patients Psychologue 38€/h*2h par patient*220 patients Ingénieur de recherche/ Chef de projet 40€/h*3h par patient*220 patients Assistant de recherche 38€/h*3h par patient*220 patients Ingénieur bio informatique 42€/h*3h par patient*220 patients ARC monitoring 39€/h*1h par patient*220 patients Data manager 33€/h*1h par patient*220 patients Biostatisticien 41€/h*1h par patient*220 patients 82 900€ Montant : 45 100€ 19 250€ 19 250€ 16 720€ 26 400€ 25 080€ 27 720€ 8 580€ 7 260€ 9 020€ Total frais de personnel (charges comprises) : 204 380 € Montant total demandé : 299 105 € soit 300K€ (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 MOTS CLES Domaine du coordinateur : Neurologue spécialisé dans la prise en charge de la maladie de parkinson Domaine du rapporteur suggéré : Neurologue spécialisé dans la prise en charge de la maladie de parkinson COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE 8 CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Evaluation d’une stratégie combinée de séquençage haut débit d'exome total et de transcrits musculaires en pratique diagnostique pour les myopathies et dystrophies musculaires. Acronyme :MyoDystroREX (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : COSSEE Mireille Fonction : MCU-PH Spécialité : Génétique médicale Service : Laboratoire de génétique moléculaire/ EA7402 :[email protected] Groupe hospitalier : CHRU Montpellier Téléphone : 04 11 75 98 63 (à cocher) 8 Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? 8 OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) y (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHRU Montpellier Domaine de Recherche Génétique (Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Méthodologiste (joindre CV) Nom : Marie-Christine PICOT Téléphone : 04 67 33 89 78 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : MERCIER Grégoire Téléphone : 04 87 339109 Adresse électronique : [email protected] Structure responsable de la gestion de projet DRI du CHU de Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité DRI du CHU de Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie (URCE) - DIM - CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 7 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom RIVIER François Service, spécialité, Tél, e-mail Département de Neuropédiatrie, Médecin neuropédiatre. 04 67 33 72 22, [email protected] Etablissement ; ville CHRU Montpellier MORALES Raul Département de Neurologie, Médecin neurologue. 0467336733, [email protected] , CHRU Montpellier RENARD Dimitri Département de Neurologie, Médecin neurologue. 04 66 68 32 61, [email protected], CHRU Nîmes CANCES Claude Département de Neuropédiatrie, Médecin neuropédiatre. 05 34 55 87 28, [email protected] CHRU Toulouse ARNE BES MarieChristine Département de Neurologie, Médecin neurologue. 05-61-77-57-09, [email protected] CHRU Toulouse SOLE Guilhem Département de Neurologie, Médecin neurologue. 05.57.82.13.80, [email protected] CHRU Bordeaux ESPIL Caroline Département de Neuropédiatrie, Médecin neuropédiatre. 05 56 79 56 41, [email protected] CHRU Bordeaux (2) http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) Les myopathies et dystrophies musculaires (M-DM) sont phénotypiquement et génétiquement très hétérogènes, avec plus de 70 gènes identifiés. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) a révolutionné leur diagnostic en permettant de séquencer, en un seul temps, l'ensemble des séquences d'intérêt. Le NGS ciblé sur panels de gènes impliqués dans ces pathologies a constitué la technologie de choix pour la mise en place du NGS en pratique diagnostique 1. Toutefois, l'anomalie moléculaire n'est identifiée que dans environ 40% des cas (2 et données personnelles). L'absence de diagnostic moléculaire chez plus de la moitié des cas peut résulter de plusieurs hypothèses: 1) mutations affectant des gènes non analysés (gènes affectant d'autres tissus comme les neurones ou les cartilages mais entrainant des phénotypes proches, ou gènes non impliqués jusqu'à ce jour dans les pathologies neuromusculaires), 2) mutations dans des régions des gènes non analysées (introns, promoteur ...) et altérant son expression, 3) autres affections non génétiques. Le séquençage de tous les exons (et jonctions exons-introns) de tous les gènes, Whole exome sequencing (WES), a fait la preuve de son efficacité à détecter des mutations chez des patients M-MD d'âges et de phénotypes variés, non seulement dans des gènes connus, mais également dans d'autres gènes non identifiés auparavant comme responsables de M-MD (hypothèse 1) 3 4. L'analyse par RNASeq (séquençage des transcrits matures) permet de détecter, en complément du WES, des mutations introniques altérant l'épissage des gènes (hypothèse 2) 5. Nous souhaitons évaluer l'efficacité de ces technologies de plus haut débit à détecter les mutations causales chez des patients M-MD, en pratique diagnostique, en comparaison du NGS ciblé. L'amélioration du diagnostic a des conséquences indéniables pour le patient (connaissance de la cause génétique, prise en charge adaptée) et sa famille (conseil génétique, diagnostic prénatal ou préimplantatoire). La caractérisation plus précise des anomalies moléculaires permet également de participer à l'effort international pour étudier les corrélations phénotypes-génotypes de ces pathologies complexes. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Les technologies de WES et RNAseq, validées en recherche clinique, ne sont pas mises en place en routine dans les laboratoires hospitaliers qui privilégient le NGS ciblé. Les améliorations technologiques récentes (kits de capture plus efficaces, séquenceurs de plus haut débit dans les CHU, outils bioinformatiques plus performants) permettent d’envisager leur mise en place en pratique diagnostique. Toutefois, une évaluation de leur efficacité et de leur coût sur un grand nombre de patients M-MD est nécessaire au préalable. Nous souhaitons tester ces stratégies combinées chez 200 patients (WES en première intention, puis RNAseq chez les patients pour lesquels une mutation d'épissage est suspectée: mutation hétérozygote identifiée en WES et/ou données d'immunomarquage ou autres examens complémentaires), afin de comparer leur efficacité et leur coût à ceux du NGS ciblé (200 patients préalablement testés par NGS ciblé). Cette évaluation permettra de justifier ou non la mise en place de ces technologies pour le diagnostic des M-MD dans les laboratoires hospitaliers. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments 8 dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). (2) http : //htaglossary.net 4 Î préciser : Nouvelle stratégie de diagnostic génétique par Séquençage haut débit (WES , combiné au RNAseq chez les patients pour lesquels une mutation d'épissage est suspectée) et comparaison au NGS ciblé (stratégie actuelle) Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : Mots Clés (5) Myopathies. Dystrophies musculaires. WES. RNAseq. Diagnostic. Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses 8 Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) 8 Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Comparaison de la capacité à détecter l'anomalie génétique en cause chez les patients M-MD par cette nouvelle stratégie diagnostique (WES éventuellement complétée de RNAseq), comparée à la stratégie actuelle (NGS ciblé) Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) - Evaluation médico-économique de cette nouvelle stratégie diagnostique (WES éventuellement complétée de RNAseq), comparée à la stratégie actuelle (NGS ciblé) - Evaluation de l’acceptabilité du prélèvement musculaire (nécessaire pour le RNAseq) Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Pourcentage de patients M-DM avec un diagnostic génétique positif après réalisation de cette nouvelle stratégie diagnostique (WES éventuellement complétée de RNAseq). Nous comparerons ce pourcentage au pourcentage de diagnostics positifs chez des patients que nous aurons au préalable testés en NGS ciblé (diagnostic par NGS ciblé en cours). (2) http : //htaglossary.net 5 Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) - Critères médico-économiques : Evaluation du ratio cout /efficacité de cette nouvelle stratégie diagnostique (WES éventuellement complété de RNAseq) comparée à la stratégie de NGS ciblé - Taux de refus du prélèvement musculaire Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : - Enfants ou adultes atteints M-MD mais sans étiologie génétique identifiée - Recueil du consentement éclairé signé par le patient (ou un de ses représentants légaux si mineur) pour participer à la présente étude et pour le recueil du matériel biologique nécessaire (sang pour le WES et muscle si RNAseq) - Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiant d'un tel régime Critères de non inclusion : Refus de prélèvement adéquat du patient Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) 9 Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale 9 Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) 1) Le groupe de référence sera constitué de 200 patients M-MD préalablement testés par NGS ciblé. Ces patients sont adressés, depuis 2014, par les cliniciens des centres investigateurs (Centre de Référence de maladies neuromusculaires du Grand Sud-Ouest). L'analyse par NGS ciblé est en cours. 2) Analyse WES sur ADN génomique (prélèvement sanguin) sur 200 patients M-MD. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Ces prélèvements nous seront adressés par les différents centres investigateurs à l’issu de la visite d’inclusion. Les données cliniques et des examens complémentaires seront envoyés avec les prélèvements et le consentement éclairé signé. Compte tenu de la taille des échantillons, la répartition des différents phénotypes devrait être comparable entre le groupe de patients de l’étude et ceux du groupe contrôle. Nous respecterons un ratio équivalent de patients enfants / adultes entre les deux groupes. Les analyses seront réalisées sur des trios patient-parents si possible, ou à défaut patientfratrie (adultes dont les parents ne peuvent être prélevés). 3) RNAseq sur ARN (biopsie musculaire). Chez les patients pour lesquels le WES et/ou des analyses complémentaires réalisées dans le cadre de l’enquête diagnostique feront suspecter une mutation affectant l’épissage d’un gène particulier, une analyse de RNAseq des transcrits matures sera réalisée à partir d’une biopsie musculaire. 4) Réunion pluridisciplinaire d’un groupe d’experts impliquant les cliniciens du centre de référence et les autres acteurs du diagnostic pour discuter des variants candidats identifiés à l’issue de ces analyses. 5) Suivi des patients : La fréquence des visites correspond au suivi habituel. - Visite de suivi à 6 mois (± 1 mois) afin d’informer les patients des variants candidats et de la nécessité d’examens complémentaires chez eux ou chez des apparentés (ségrégation de la variation) pour interpréter le caractère pathogène des variants candidats. - Visite de suivi à 12 mois (± 1 mois) : Rendu de résultat final. Si Analyse Médico-économique : (A cocher) : Analyse coût-utilité _ Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Une évaluation coût-efficacité différentielle sera réalisée en analyse secondaire par le calcul d’un ratio coût-efficacité incrémental (ICER) : cout incrémental de la stratégie de WES éventuellement complétée de RNAseq, comparée au NGS ciblé, pour un diagnostic génétique positif supplémentaire. 1) Coûts Les coûts seront obtenus par micro-costing. Les ressources suivantes seront valorisées : - temps passé pour la réalisation technique et pour l’analyse des données de séquençage - coût des kits de capture - coût du séquençage NGS. Le temps passé pour les prélèvements sera identique, puisque ces prélèvements sont déjà réalisés pour le diagnostic incluant le NGS ciblé. 2) Efficacité : Comparaison du pourcentage de patients M-DM avec un diagnostic génétique positif après réalisation de cette stratégie Une analyse de sensibilité déterministe sera réalisée sur les principaux paramètres, notamment les coûts unitaires intervenant dans le micro-costing. Les résultats de cette analyse seront visualisés sous la forme d’un graphique de Tornado. 7 Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) T 8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II X III (DM) IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) 200 patients, environ 140 adultes et 60 enfants, atteints de M-NM de divers phénotypes, sans diagnostic génétique pour lesquels sera réalisé un séquençage haut débit (WES, combiné au RNAseq chez les patients pour lesquels une mutation d'épissage est suspectée) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] 200 patients (environ 140 adultes, 60 enfants) atteints de M-NM de divers phénotypes et qui auront été étudiés par NGS ciblé. Nos premiers résultats sur 40 patients montrent une efficacité diagnostique d'environ 40%. Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 1 an Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 24 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 200 Le nombre de sujets nécessaire est estimé à 194 en prenant un risque de première espèce de 5% et une puissance de 80% dans le cas d’une hypothèse alternative bilatérale. Cette estimation, effectuée à partir des résultats en NGS ciblé issus du laboratoire sur 40 patients et de la littérature (Ghaoui et al, 2015 pour WES), est basée sur un taux d’efficacité de l’ordre de 40% pour le NGS ciblé et de 60% pour la stratégie de WES éventuellement complété de RNAseq. 8 Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1,2 patients/mois/centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom RIVIER MORALES RENARD CANCES ARNE BES SOLE ESPIL Prénom François Raul Dimitri Claude Marie-Christine Guilhem Caroline Ville Montpellier Montpellier Nîmes Toulouse Toulouse Bordeaux Bordeaux Pays France France France France France France France Recrutement attendu par mois 1.5 2 0,5 1,5 0,5 2 0,5 Total 36 48 12 36 12 48 12 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Université de Montpellier: EA 7402 Centre de Référence des Maladies neuromusculaires du Grand Sud Ouest (MontpellierNîmes, Toulouse, Bordeaux), Participation du réseau pédiatrique des CIC Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) - Collaborations effectives avec les cliniciens - Recrutement de l’échantillon garanti par le recrutement actuel pour NGS ciblé. - Expertise NGS et interprétation des données acquise grâce au NGS ciblé. - Environnement EA7402 :bioinformaticiens et chercheurs impliqués dans RNAseq - Acquisition au CHRU de Montpellier d'un séquenceur et d'un serveur adaptés (juin 2016). - Collaboration des CIC pour la méthodologie et la phase d’investigation Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) L’amélioration de l’efficacité du diagnostic génétique chez les patients atteints de M-MD est essentielle : -pour le patient lui-même, car elle permet de diminuer l'angoisse et l'isolement ressentis en absence de diagnostic (enquête AFM 2016), de bénéficier d'un suivi et d'une prise en charge adaptés (ex. surveillance cardiaque en cas de mutations entrainant un risque de mort subite comme les mutations de LMNA, précautions anesthésiques en cas de mutations de RYR1risque d'hyperthermie maligne avec certains produits anesthésique), d'un traitement ciblé sur la pathologie dans l'immédiat (ex. myasthénie congénitale) ou potentiellement dans le futur (thérapie génique), de décisions personnelles professionnelles. - pour le patient et sa famille: possibilité d'informer le patient adulte et ses apparentés ayant un projet parental du risque de transmettre l'affection et des moyens de prévenir les récurrences, dans le cadre d’un conseil génétique (diagnostic prénatal, diagnostic préimplantatoire) 9 - pour la santé publique: diminution du coût des tests diagnostiques itératifs chez les patients en errance diagnostique (études génétiques, examens biochimiques, anatomopathologiques, radiologiques, etc...). - pour la connaissance de ces pathologies, grâce à des études de corrélation phénotypegénotype sur de grandes cohortes. C'est pourquoi il est essentiel d'évaluer de nouvelles technologies afin d'augmenter le nombre de patients pour lesquels l'anomalie génétique sera identifiée. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. 1. 2. 3. 4. 5. Weiss MM, Van der Zwaag B, Jongbloed JDH, et al. Best practice guidelines for the use of next-generation sequencing applications in genome diagnostics: A national collaborative study of dutch genome diagnostic laboratories. Hum Mutat. 2013;34(10):1313–1321. doi:10.1002/humu.22368. Vasli N, Böhm J, Le Gras S, et al. Next generation sequencing for molecular diagnosis of neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 2012;124(2):273–83. doi:10.1007/s00401-012-0982-8. Ghaoui R, Cooper ST, Lek M, et al. Use of Whole-Exome Sequencing for Diagnosis of Limb-Girdle Muscular Dystrophy. JAMA Neurol. 2015;2145:1. doi:10.1001/jamaneurol.2015.2274. Hunter JM, Ellen Ahearn M, Balak CD, et al. Novel pathogenic variants and genes for myopathies identified by whole exome sequencing. Mol Genet Genomic Med. 2015;3(4):283–301. doi:10.1002/mgg3.142. Gonorazky H, Liang M, Cummings B, et al. RNAseq analysis for the diagnosis of muscular dystrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2015:n/a–n/a. doi:10.1002/acn3.267. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 300 k€ Ce financement inclut principalement : - Le recrutement d’un Ingénieur de Recherche (poste de haute spécificité pour mettre en place cette stratégie) - Le coût des réactifs. Une partie du budget sera allouée pour : - Temps d’attachés de recherche clinique dans les centres de référence pour le recueil et la saisie des données (TEC ou ARC CIC) - Temps de data management et de statisticien pour la création d’un eCRF (Clinsight) et l’analyse statistique. - Temps de recueil et analyse de données pour le micro-costing - Valorisation: frais de congrès et de publication DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Génétique moléculaire, pathologies neuromusculaires Domaine du rapporteur suggéré Génétique, neurologie, neuropédiatrie COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 &LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE 7 CHU MONTPELLIER CHU POINTE-A-PITRE CHU NIMES CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Impact d'une admission directe en réanimation (via le SAMU ou les urgences) versus une admission secondaire (après prise en charge dans un autre service) sur la qualité de l'information des familles Acronyme : FAMIREA 26 (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Audrey, De Jong Fonction : Chef de clinique/Assistant des hôpitaux Service : DAR Saint-Eloi montpellier.fr Groupe hospitalier : CHU Montpellier Spécialité : Anesthésie-Réanimation Adresse électronique : a-de_jong@chuTéléphone : 0626784706 (à cocher) Biologiste Infirmière 7 Médecin Chirurgien-Dentiste Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? 7 OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Aucun Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Domaine de Recherche Anesthésie-Réanimation (Si oncologie, organe, localisation tumorale) : NA Méthodologiste (joindre CV) Nom : MOLINARI Téléphone : 0603072877 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) NA Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Département de l'Information Médicale CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 10 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom 1. S. Jaber 2. E. Azoulay 3. L. Papazian 4. D. Mokart 5. K. Klouche Service, spécialité, Tél, e-mail Département d'Anesthésie-Réanimation 0467337271 [email protected] Service de Réanimation médicale 01 42 49 94 21 [email protected] Service de réanimation, détresses respiratoires et infections sévères 04 91 96 58 38 [email protected] Service de réanimation médicale 04 91 22 33 33 [email protected] Service de réanimation médicale 04 67 33 06 42 [email protected] Etablissement ; ville CHU Saint Eloi Av Bertin Sans 34295 Montpellier Cedex 05 Hôpital Saint-Louis 1 avenue Claude Vellefaux 75010 Paris Hôpital Nord Chemin des Bourrely 13915 Marseille Cedex 02 Institut Paoli-Calmettes 232 boulevard SainteMarguerite BP-156 13273 Marseille Cedex 9 CHU Lapeyronie 371 avenue du doyen gaston giraud 2 34295 Montpellier Cedex 5 6. L. Muller 7. B. Riu 8. K. Asehnoune 9. C. Paugam 10. T. Lescot (2) Division Anesthésie Réanimation Douleur Urgences. 04 66 68 30 50 [email protected] Réanimation polyvalente 0561779792 [email protected] Service d'anesthésie-réanimation chirurgicale 02 40 08 30 05 [email protected] Service d'Anesthésie-réanimation 01 40 87 56 10 [email protected] Réanimation Chirurgicale Digestive Département d’Anesthésie-Réanimation 01 49 28 23 62 [email protected] Groupe hospitalo universitaire Carémeau. Place du Pr R Debré. 30029 Nîmes Cedex 9. CHU Purpan_ Place du Docteur Baylac - TSA 40031 31059 Toulouse cedex 9 Hôtel Dieu C.H.U. Nantes, 44035 Nantes cedex 1 AP-HP Hôpital Beaujon Hôpitaux Universitaires Paris Nord-Val de Seine 100, Bd du Général Leclerc 92110 Clichy Hôpital Saint-Antoine 184, rue du Faubourg SaintAntoine 75012 Paris http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) La prise en charge adéquate des familles en réanimation est essentielle afin d'améliorer leur satisfaction et d'éviter la survenue d'un syndrome de stress post-traumatique. Les familles des patients peuvent être séparées en deux groupes, selon les modalités d'admission de leur proche. Les proches du premier groupe sont admis en réanimation directement de chez eux via le SAMU ou les urgences (admission directe en réanimation). Dans ce cadre, l'interlocuteur médical assurant l'information des familles tout au long de la prise en charge du patient, de son admission à sa sortie de réanimation, est le médecin réanimateur. Les proches du second groupe sont eux admis en provenance d'un autre service, tel un service de chirurgie, d'hématologie ou de gastro-entérologie, après une prise en charge première par un chirurgien, un hématologue ou un gastro-entérologue. La famille est alors informée par des interlocuteurs médicaux de multiples spécialités, avec des informations parfois contradictoires, voire absentes de la part des autres médecins spécialistes lors du séjour en réanimation. Les informations contradictoires sont associés à une diminution de la satisfaction des familles. L'impact de l'information issue de multiples spécialités dans le cas d'une admission secondaire par rapport à une information unique par le médecin réanimateur dans le cas d'une admission directe en réanimation n'a jamais été étudié. Cela soulève la question de la satisfaction des familles selon que leur proche est admis directement en réanimation ou secondairement via un autre service. L’hypothèse de l’étude est que la satisfaction des familles est altérée en cas de prise en charge secondaire en réanimation par rapport à une prise en charge directe. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) L'impact d'une information plurielle en cas de prise en charge secondaire du patient en réanimation par rapport à une information unique par le médecin réanimateur en cas de prise en charge directe n'a jamais été étudié. La satisfaction, la compréhension ou les symptômes d'anxiété et de dépression des familles n'ont de même jamais été comparées selon le type d'admission en réanimation, directe ou secondaire. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux actes; 7 organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Communication avec les familles en réanimation Si pertinent : date du marquage CE : NA Autorisation de Mise sur le Marché : NA Mots Clés (5) familles, anesthésie, réanimation, satisfaction, syndrome de stress post-traumatique (2) http : //htaglossary.net 4 Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses 7 Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic 7 Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Mesurer l’impact d'une prise en charge secondaire en réanimation par rapport à une prise en charge directe sur la satisfaction des familles d'un patient admis en réanimation. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Mesurer la compréhension, le risque de présenter un état de stress post traumatique et les symptômes d'anxiété et de dépression des familles; évaluer la satisfaction du médecin réanimateur. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Le critère de jugement principal sera la satisfaction des familles mesurée à J5 (±1) par la version française modifiée du Critical Care Family Needs Inventory (CCFNI). Tous les questionnaires seront donnés à la famille entre le quatrième et le sixième jour suivant l'admission et recueillis immédiatement après le remplissage, aucun questionnaire ne sera emporté à la maison par les proches. Le questionnaire inclue des items sur le temps pendant lequel les membres de la famille auraient aimé recevoir l'information de la part du médecin et le temps finalement alloué, leur satisfaction sur l'information fournie par les médecins junior, si elles ont reçu des informations contradictoires, si on leur a parlé d'un rôle spécifique de chaque soignant, si elles ont reçu du soutien de leur médecin habituel (médecin traitant ou médecin qui s'est occupé du patient avant son admission en réanimation), si elles avaient besoin de plus d'informations sur le diagnostic, pronostic ou traitement chez le patient, et si elles voulaient de l'aide d'un psychologue. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) - Compréhension de l’information mesurée à J5 (±1) par la méthode de reformulation préalablement validée par le groupe FAMIREA. Pour cela, l’investigateur en aveugle du groupe demande au proche inclus, en préambule de l’entretien d’information à J5, quel est le diagnostic retenu (connaissance de l'organe mis en jeu principalement dans la maladie), quel est le pronostic (patient à risque de mourir ou non) et quelles sont les thérapeutiques utilisées (connaissance d'au moins un des traitements majeurs utilisés parmi une liste de 10 traitements fournis). Ces informations sont simples mais essentielles et le fait de ne pas les (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 5 maîtriser reflète une mauvaise compréhension de la situation du patient. Cette méthode de reformulation est applicable à tous les patients. Le clinicien en charge du patient notera au préalable sur le cahier de recueil des données le diagnostic retenu par l’équipe soignante, l’évaluation du pronostic et les thérapeutiques utilisées puis notera les réponses données par le proche. Dans un dernier temps, l’investigateur indiquera si les réponses du proche sont concordantes ou non concordantes. Cette donnée pourra être monitorée grâce à la retranscription des réponses. Une mauvaise compréhension est définie comme l'échec de la compréhension des trois composants (diagnostique, pronostique ou thérapeutique) et la bonne compréhension comme la compréhension d'un seul de ces composants. La réponse "je ne sais pas" est considérée comme une absence de compréhension. - Satisfaction de la personne référente et du médecin mesurée à J5 (±1) (notée sur une échelle visuelle numérique (EVN) de 0 à 10) - Satisfaction de la personne référente mesurée par l'échelle CCFNI et EVN à la sortie de la réanimation - Symptômes d’anxiété et de dépression (échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), validée chez les familles de patients en réanimation), - Symptômes de stress (Impact of Event Scale-Revised (IES-R)) Ces critères secondaires (anxiété, dépression et stress) seront évalués à la sortie de réanimation, à trois mois et à un an. L’évaluation à la sortie de réanimation sera effectuée par l’investigateur local. Les mesures à trois mois et à un an seront réalisées par une psychologue au cours d’un entretien téléphonique. Seront aussi mesurés le nombre et la durée des entretiens avec médecins et infirmier(ères), le nombre de questions posées au cours des entretiens (appartenant ou non à la liste), ainsi que trois questions posées aux équipes médicales et paramédicales sur le ressenti, la lourdeur des entretiens et leur perception de la compréhension des familles. Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : Les sujets inclus seront des patients 1) adultes 2) soumis à une ventilation invasive, 3) ayant été intubés dans les 48 premières heures suivant l’admission en réanimation, 4) pour une durée prévisible de ventilation de plus de 48h, 5) ayant une espérance de vie d’au moins 5 jours avec un SAPS 2 à l’inclusion < 75 et 6) ayant reçu une visite dans les 24 heures suivant l’intubation ainsi que leur proche. Un seul proche par patient sera inclus. Si plusieurs proches sont présents, seule la personne référente (personne de confiance préalablement désignée ou plus proche parent selon l’ordre conjoint / parent / enfant / autre) sera incluse. Critères de non inclusion : Les patients dont les proches ne lisent pas le français ne seront pas inclus. Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) 7 Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative Etude prospective observationnelle multicentrique (10 centres français participant à l'étude). Les proches seront inclus le jour de l'intubation du patient (recueil consentement). Les proches seront suivis pendant un an après la sortie de réanimation pour compléter les questionnaires et les échelles d’évaluation (3 mois et un an). Si Analyse Médico-économique : NA (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : NA (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) NA Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] NA Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 0/0/1 7 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 18 Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 350 Une étude publiée en 2001 par le groupe FAMIREA (Azoulay et al., AJRCCM 2001) a permis de montrer que la satisfaction suite à des informations contradictoires pouvait être réduite de 20%. Pour la présente étude, nous souhaitons démontrer que la prise en charge secondaire du patient en réanimation est associée à une diminution de la satisfaction de 20% par rapport à une prise en charge directe En supposant une telle différence (20%) avec un écart type commun égal à la moitié de la moyenne du groupe de référence, un risque de première espèce de 5% et une puissance de 90%, 264 familles sont nécessaires. En supposant un taux de patients décédés avant l’évaluation d'environ 25% au maximum, nous proposons de majorer la taille de l’échantillon à 350 familles. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 2 /mois/centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays JABER AZOULAY PAPAZIAN MOKART KLOUCHE MULLER RIU ASEHNOUNE PAUGAM LESCOT Samir Elie Laurent Djamel Kada Laurent Béatrice Karim Catherine Thomas Montpellier Paris Marseille Marseille Montpellier Nîmes Toulouse Nantes Paris Paris France France France France France France France France France France Recrutement attendu par mois 4 4 2 1 2 2 1 2 1 1 Total 70 70 35 18 35 35 17 35 18 17 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Cette étude sera réalisée dans le cadre du groupe FAMIREA qui a déjà mené à bien plus de 10 études sur cette thématique, observationnelles et contrôlées. Il s'agit d'un réseau de recherche français comprenant plus de 20 centres, ayant l'habitude d'inclure dans des essais cliniques. Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Aucun 8 Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Une attachée de recherche clinique coordonnera les inclusions et assurera le monitoring des données. Les vacations de data management permettront de réaliser la saisie, l’audit et l’exploitation des données. Une psychologue formera les cliniciens à la réalisation des entretiens et au recueil des données, donnera les appels à J90 et J365, et transcrira les grilles d’appel sur un logiciel de saisie. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Nous attendons une satisfaction plus importante des familles dans le groupe "admission directe". Cette étude permettra également d'évaluer les symptômes d'anxiété et de dépression et les symptômes de stress post traumatique selon le groupe d'admission. L'identification des difficultés relationnelles en cas d'interlocuteurs médicaux issus de multiples spécialités permettra de mettre en place des stratégies pour réduire ces difficultés et ainsi améliorer la satisfaction des familles. Cette étude permettra la mise en place d'un PHRC randomisé comparant une stratégie standard de prise en charge des familles à une stratégie améliorée avec optimisation de la communication entre la famille et les différents interlocuteurs rencontrés, dans les deux groupes de patients. Si le résultat est positif, il sera possible de mettre en place cette pratique dans tous les services de réanimation de France afin d’aider les familles dans ce processus parfois complexe et douloureux. Il s’agit d’une pratique courante qui n’a aucun coût. L'amélioration de la satisfaction des familles et la diminution du syndrome de stress post traumatique est important sur un plan plus général, de santé publique : les personnes souffrant de syndrome de stress post-traumatique requièrent consultations, suivi et traitements. Réduire le taux de syndrome de stress post-traumatique après la réanimation permettrait ainsi de réduire le recours aux consultations et aux traitements. La réflexion engendrée par les résultats de cette étude permettra de réfléchir à la mise en place d’une telle stratégie dans d’autres spécialités que la réanimation. 9 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. 1. Azoulay E, Pochard F, Chevret S, Lemaire F, Mokhtari M, Le Gall JR et al. Meeting the needs of intensive care unit patient families: a multicenter study. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(1):135-9. doi:10.1164/ajrccm.163.1.2005117. 2. Azoulay E, Pochard F, Chevret S, Jourdain M, Bornstain C, Wernet A et al. Impact of a Family Information Leaflet on Effectiveness of Information Provided to Family Members of Intensive Care Unit Patients. A multicenter, prospective, randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(4):438-42. 3. Moreau D, Goldgran-Toledano D, Alberti C, Jourdain M, Adrie C, Annane D et al. Junior versus senior physicians for informing families of intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169(4):512-7. doi:10.1164/rccm.200305-645OC. 4. Azoulay E, Pochard F, Kentish-Barnes N, Chevret S, Aboab J, Adrie C et al. Risk of posttraumatic stress symptoms in family members of intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):987-94. doi:10.1164/rccm.200409-1295OC. 5. Lautrette A, Darmon M, Megarbane B, Joly LM, Chevret S, Adrie C et al. A communication strategy and brochure for relatives of patients dying in the ICU. N Engl J Med. 2007;356(5):469-78. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 150 k euros DONT CO-FINANCEMENT : Demande prévue à la Société Française d'Anesthésie-Réanimation (SFAR) Demande prévue à la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF) MOTS CLES Domaine du coordinateur : anesthésie, réanimation, éthique, psychologie, psychiatrie Domaine du rapporteur suggéré: anesthésie, réanimation, éthique, psychologie, psychiatrie COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) NA ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) NA (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le 10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE _ CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Sensitivity to Acute Middle cerebral or intracranial Carotid Artery Occlusion in MIGraineurs Acronyme : SAMCO-MIG Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Anne, DUCROS Fonction : PU-PH, Responsable Equipe Migraine et Céphalées Spécialité : Neurologie Service : Neurologie Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU Montpellier Téléphone : 04 67 33 09 64 (à cocher) _ Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? _ OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS - Pas de financement antérieur pour Anne Ducros en tant qu'investigateur coordonnateur. Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Domaine de Recherche Neurologie, AVC, migraine et ischémie cérébrale 1 Méthodologiste (joindre CV) Nom : Nagot Nicolas Téléphone : 04 67 33 89 70 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la recherche et de l’Innovation, CHU de Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Département de l'Information Médicale, CHU de Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) NC= 6 1. CHU de Montpellier 2. CHU de Toulouse 3. Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Lyon 4. Hôpital Lariboisière, APHP, Paris 5. Hôpital du Kremlin-Bicêtre, APHP, Paris 6. Hôpital St-Antoine, APHP, Paris Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Service, spécialité, Tél, e-mail Etablissement ; ville Arquizan, Caroline Neurologie, neurologue 04 67 33 74 13 [email protected] Hôpital Gui de Chauliac CHU de Montpellier Ayrignac, Xavier Neurologie, neurologue 04 67 3372 02 [email protected] Hôpital Gui de Chauliac CHU de Montpellier Gaillard, Nicolas Neurologie, neurologue 04 67 33 74 13 [email protected] Hôpital Gui de Chauliac CHU de Montpellier Mourand, Isabelle Neurologie, neurologue 04 67 33 79 44 [email protected] Hôpital Gui de Chauliac CHU de Montpellier 2 Menjot de Champfleur, Nicolas Neuroradiologie, radiologue 04 67 33 78 87 [email protected] Olivot, Jean-Marc Neurologie, neurologue 05 61 77 76 40 [email protected] Hôpital Pierre-Paul Riquet CHU de Toulouse Viguier, Alain Neurologie, neurologue 05 61 77 76 40 [email protected] Hôpital Pierre-Paul Riquet CHU de Toulouse Fabre, Nelly Neurologie, neurologue 05 61 77 75 16 [email protected] Hôpital Pierre-Paul Riquet CHU de Toulouse Bonneville, Fabrice Neuroradiologie, radiologue 05 61 77 23 39 [email protected] Hôpital Pierre-Paul Riquet CHU de Toulouse Chabriat, Hugues Neurologie, neurologue 01 49 95 [email protected] Hôpital Lariboisière APHP, Paris Mawet, Jérôme Neurologie, neurologue 01 49 95 65 37 [email protected] Hôpital Lariboisière APHP, Paris Guichard, Jean-Pierre Neuroradiologie, radiologue [email protected] Hôpital Lariboisière APHP, Paris Franc, Julie Neuroradiologie, radiologue [email protected] Hôpital Lariboisière APHP, Paris Denier, Christian Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital Kremlin Bicêtre APHP Sarov, Mariana Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital Kremlin Bicêtre APHP Taifas, Irina Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital Kremlin Bicêtre APHP Alamowitch, Sonia Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital St-Antoine APHP, Paris Iger, Marion Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital St-Antoine APHP, Paris Derex, Laurent Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer Lyon 1 Nighoghossian, Norbert Neurologie, neurologue Tel: [email protected] Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer Lyon 1 Berthezène, Yves Neuroradiologie, radiologue Tel: yves.berthezè[email protected] Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer Lyon 1 Hôpital Gui de Chauliac, CHU de Montpellier Institut d'Imagerie Fonctionnelle Humaine (I2FH), Montpellier (1) http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) Contexte L’infarctus cérébral résulte de l’occlusion d’une artère cérébrale. C’est la première cause de handicap acquis. La revascularisation précoce par thrombolyse et thrombectomie favorise la récupération du déficit neurologique. Elle reperfuse la zone de pénombre ischémique (ou zone de mismatch) dont l’étendue peut être estimée en IRM cérébrale par la différence entre les volumes hypoperfusés et nécrosés. Dans les essais randomisés sur la thrombectomie, les taux les plus élevés de récupération neurologique ont été observés dans les études ayant sélectionné des patients qui avaient une pénombre ischémique récupérable (Olivot 2015). La migraine affecte 12% de la population, altère la qualité de vie, mais est considérée comme bénigne. Pourtant, la migraine, particulièrement avec aura, est un facteur de risque avéré d’infarctus cérébral (Kurth 2012). Chez la souris, des données expérimentales suggèrent qu'une susceptibilité génétique à la migraine avec aura pourrait accroitre la vulnérabilité à l'ischémie cérébrale (Ferrari, 2015). Les souris exprimant les mutations de la migraine hémiplégique familiale ont une croissance accélérée de l'infarctus cérébral après occlusion de l'artère cérébrale moyenne et développent des infarctus plus étendus que les souris non mutées (Eikermann-Haerter, 2012). Chez l'humain, une étude suggère une association entre migraine et progression accélérée vers l'infarctus constitué, défini par l'absence de mismatch sur l’IRM initiale (22% des 45 migraineux versus 4% des 27 non-migraineux; p = 0.044) (Mawet, 2015). Cette étude rétrospective sur dossiers présente de nombreuses limites : faibles effectifs, choix des contrôles et évaluation non standardisée ni documentée du statut migraineux. Hypothèses - Les patients migraineux, particulièrement avec aura, présentent non seulement un risque accru d’AVC mais également une vulnérabilité à l'ischémie cérébrale et progressent plus rapidement vers l'infarctus cérébral constitué lors d'une occlusion de l'artère cérébrale moyenne ou de l'artère carotide interne intracrânienne. - Chez ces patients, cette vulnérabilité réduit l'impact thérapeutique des traitements de revascularisation, entrainant une augmentation du volume de l'infarctus mesuré à 24 heures et un pronostic fonctionnel altéré à 3 mois. Originalité et caractère innovant L’association entre un antécédent de migraine, ses sous-types (avec ou sans aura), et la vulnérabilité à l’ischémie cérébrale en phase aigüe d’une occlusion artérielle intracrânienne n’a jamais été évaluée dans une étude dédiée, avec recrutement prospectif de patients et prise en compte des facteurs de confusion potentiels de sévérité. L’évaluation de cette progression rapide vers la nécrose ischémique sera complète, comprenant la différence entre les volumes lésionnels en perfusion et en diffusion à l’IRM initiale, mais également l’efficacité des traitements de revascularisation ainsi que le volume de l’infarctus à 24h et in fine, le pronostic fonctionnel à 3 mois. Les données IRM feront l’objet d’une analyse centralisée a posteriori et en aveugle du statut migraineux. Enfin, le statut migraineux sera évalué spécifiquement lors d’une consultation spécialisée par un expert. Objet de la Recherche Etude observationnelle d’identification d’un facteur pronostique Mots Clés (5) AVC, migraine, migraine avec aura, ischémie, infarctus cérébral (1) http : //htaglossary.net 4 Objectif Principal (A cocher) _ Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic _ Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante Déterminer si le volume de pénombre ischémique (mismatch) mesuré sur l'IRM initiale lors d'une ischémie aiguë par occlusion de l'artère cérébrale moyenne ou de la carotide interne intracrânienne, varie selon le statut migraineux. Objectifs Secondaires 1- Déterminer le volume de pénombre ischémique chez les migraineux avec aura comparé aux non-migraineux. 2- Déterminer la proportion de patients ayant une absence de mismatch, selon le statut migraineux. 3- Déterminer la proportion de patients ayant une absence de mismatch chez les migraineux avec aura comparé aux non-migraineux. 4- Déterminer la proportion de patients traités par une procédure de recanalisation (thrombolyse et/ou thrombectomie) selon le statut migraineux. 5- Déterminer le volume de l'infarctus cérébral à 24 heures, selon le statut migraineux. 6- Déterminer le volume de l'infarctus cérébral à 24 heures d'une procédure de recanalisation, selon le statut migraineux. 7- Déterminer la qualité de la revascularisation après traitement endovasculaire, selon le statut migraineux. 8- Evaluer le pronostic fonctionnel à 3 mois selon le statut migraineux. 9- Evaluer le pronostic fonctionnel à 3 mois chez les patients traité par une procédure de recanalisation, selon le statut migraineux. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Volume de pénombre ischémique sur l'IRM initiale lors d'une ischémie aiguë par occlusion de l'artère cérébrale moyenne ou de la carotide interne intracrânienne. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) 1- Volume de la pénombre ischémique sur l'IRM initiale, chez les migraineux avec aura comparé aux non-migraineux. 2- Nombre de sujets ayant un volume lésionnel en diffusion > 83% de la lésion en perfusion sur l'IRM à la phase aiguë selon le statut migraineux. 3- Nombre de sujets ayant un volume lésionnel en diffusion > 83% de la lésion en perfusion sur l'IRM à la phase aiguë de l'infarctus chez les migraineux avec aura comparés aux non-migraineux. 4- Nombre de sujets traités par thrombolyse et/ou thrombectomie selon le statut migraineux. 5- Volume de l'infarctus cérébral à 24 heures, selon le statut migraineux. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 5 6- Volume de l'infarctus cérébral à 24 heures d'une procédure de recanalisation, selon le statut migraineux. 7- Score TICI (Thrombolysis In Cerebral Infarction) et volume hypoperfusé en IRM à 24 heures. 8- Pronostic fonctionnel (modified Rankin Score) à 3 mois selon le statut migraineux. 9- Pronostic fonctionnel (modified Rankin Score) à 3 mois après recanalisation (thrombolyse et/ou thrombectomie) selon le statut migraineux. Population d’étude Critères d’inclusion : - Hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans Admis pour un infarctus cérébral aigu (< 12 heures) dans une Unité Neuro-Vasculaire Imagerie artérielle montrant une occlusion de l'artère cérébrale moyenne en M1 ou M2 et/ou de l'artère carotide interne intracrânienne IRM cérébrale permettant le calcul de la pénombre ischémique (mismatch) Critères de non inclusion : - Coma, démence ou aphasie sévère empêchant de répondre au questionnaire Suivi impossible à 3 mois Refus de consentement éclairé Patient non affilié à un régime de sécurité sociale (bénéficiaire ou ayant droit) Plan expérimental _ Etude de cohorte prospective Etude observationnelle pronostique multicentrique en soin courant avec évaluation du volume de pénombre ischémique sur l’IRM initiale, du volume de l’infarctus cérébral à 24h et du pronostic fonctionnel lors du suivi à 3 mois. Mode de recrutement et inclusion: Tous les patients consécutifs et éligibles pour l’étude seront inclus dans les 7 jours de leur hospitalisation initiale et interrogés par un questionnaire simple les classant en : - "migraineux" (10-12%) qui auront tous une revalidation détaillée du statut migraineux à 3 mois, - "non-migraineux" (88-90%) dont le statut sera revalidé par questionnaire court lors de la consultation de suivi systématique à 3 mois. V1 (hospitalisation initiale, <7j post-AVC): Recueil lors de la visite d'inclusion du consentement, et de données : - cliniques : - statut migraineux - facteurs de risque vasculaire: âge, sexe, tabagisme actif, hypertension artérielle, diabète type 2, fibrillation atriale, coronaropathie, hypercholestérolémie - antécédents médicaux, traitements d'entrée - caractéristiques cliniques et étiologie de l'infarctus cérébral: athérome carotidien, cardio-embolique, dissection carotidienne, autre, indéterminé - traitements de recanalisation - transformation hémorragique <7j - neuroradiologiques: - protocole harmonisé d'acquisition des IRM, transfert des données brutes pour analyse centralisée (Institut d'Imagerie Fonctionnelle Humaine, CHU de Montpellier) - IRM initiale de routine: volume en ADC, volume hypoperfusé, évaluation de la pénombre ischémique, score ASPECT, occlusion artérielle - score TICI (thrombolysis in cerebral infarction) en fin de procédure endovasculaire - Imagerie IRM ou scanner à H24±3 de routine: volume de l'infarctus, hémorragie et imagerie de perfusion (optionnelle) pour caractériser la revascularisation V2 (90 ± 7 jours, présentiel ou téléphonique): Recueil du score de Rankin modifié et revalidation du statut: (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 - pour les "migraineux" identifiés à V1: interrogatoire détaillé (30 minutes) selon les critères de la classification internationale des céphalées (ICHD-3). Classement en : migraine sans aura, migraine avec et sans aura, migraine avec aura pure (aura à chaque crise). - pour les "non-migraineux" identifiés à V1: questionnaire court validant l'absence de migraine Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : Non applicable (A cocher) I II I/II III IV Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 0 jours/3 mois/0 années Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) DUR 11 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) NP 600 La différence de volume perfusion et diffusion n’étant pas distribuée de façon gaussienne dans la littérature, nous dichotomiserons cette variable selon la médiane pour le calcul du NSN. Sur la base d’un taux de migraineux de 10%, le recrutement de 600 patients nous permettra de mettre en évidence un OR=3,5 de volume lésionnel perfusion-diffusion inférieur à la médiane, avec une puissance de 80%. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 600 patients sur 11 mois avec 6 centres = 9 patients / mois / centre Les 6 sites de l’étude sont des centres de référence pour la prise en charge des AVC à la phase aiguë. En 2015, nos 6 centres ont effectué 520 thrombectomies pour un infarctus par occlusion de l'artère cérébrale moyenne et/ou de l'artère carotide interne intracrânienne. 30% de patients supplémentaires sont inclus dans la procédure de phase aiguë mais non traités par thrombectomie après l'IRM initiale en raison de contre-indications ou d'une absence de mismatch. Le potentiel de recrutement est d'environ 700 patients par an, dont 10-12% de migraineux. S’agissant d’une étude en soins courant, nous attendons très peu de patients non-inclus dans l’étude (env. 10% répondant aux critères de non-inclusion). 7 Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Arquizan Caroline Montpellier France 10 110 Olivot Derex Chabriat Denier Jean-Marc Laurent Hugues Christian France France France France 15 15 5 8 165 165 55 88 Alamowitch Sonia Toulouse Lyon Lariboisière KremlinBicêtre Saint-Antoine France 5 55 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Non Participation de partenaires industriels Non Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) - 6 centres de référence dans la prise en charge des AVC H24/J7, avec experts neurologues et radiologues rôdés au recueil de données standardisées - analyse centralisée et a posteriori des données d’imagerie acquise en routine selon protocole harmonisé, en aveugle du statut clinique - statut migraineux revalidé par un expert à 3 mois, par interrogatoire détaillé de 30 minutes Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Bénéfices attendus pour le patient : Les patients ayant des migraines actives 3 mois après l'infarctus cérébral se verront proposer une prise en charge spécialisée, avec optimisation des traitements antimigraineux de crise et des traitements prophylactiques. Bénéfices attendus pour la santé publique : La démonstration d'une progression rapide de l'ischémie cérébrale chez les migraineux (10-12% de la population française) et d'une potentielle réduction de la fenêtre thérapeutique pour les traitements de revascularisation à la phase aiguë de l'infarctus aurait des conséquences pratiques potentielles importantes, à tester dans de futures études. - Premièrement, les migraineux pourraient nécessiter un suivi médical plus étroit, avec un dépistage systématique des autres facteurs de risque vasculaire, et un éventuel traitement antithrombotique en prévention primaire des infarctus cérébraux. - Deuxièmement, les traitements prophylactiques de la migraine pourraient potentiellement réduire la sensibilité à l'ischémie cérébrale en abaissant la susceptibilité à la dépression corticale envahissante. 8 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. - Olivot JM*, Mazighi M. Welcome to the thrombectomy era. Revue Neurologique 2015;171:404406. - Mawet J*, Eikermann-Haerter K, Park KY, Helenius J, Daneshmand A, Pearlman L, Avery R, Negro A, Velioglu M, Arsava EM, Ay H, Ayata C. Sensitivity to acute cerebral ischemic injury in migraineurs: A retrospective case-control study. Neurology 2015;85:1945-9 - Ferrari MD, Klever RR, Terwindt GM, Ayata C, van den Maagdenberg AM. Migraine pathophysiology: lessons from mouse models and human genetics. Lancet Neurol 2015; 14:6580. - Eikermann-Haerter K, Lee JH, Yuzawa I, et al. Migraine mutations increase stroke vulnerability by facilitating ischemic depolarizations. Circulation 2012;125:335-345. - Kurth T, Chabriat H*, Bousser MG. Migraine and stroke: A complex association with clinical implications. Lancet Neurol 2012; 11: 92-100. *Investigateurs de l’étude SAMCO-MIG NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 220 k€ - ARC pour les 600 patients : 25% ETP dans 6 centres : 5 104 €/mois ETP soit 1 022 €/mois à 25%ETP x 12 mois = 12 255 €/ an et par centre = 61 275 € pour les 5 centres associés - CEC (coordonnateur d’étude clinique) pour le centre coordonnateur Montpellier : 30% pendant 18 mois : 1 300 € / mois à 30% ETP soit 23 400 € - Manipulateur radio: 15% ETP dans 6 centres soit 7 425 € à 10% pendant 1 an par centre, soit 44 550 € pour les 6 centres - Temps médical neurologue: 45 heures de consultation téléphonique x 52€/H (Praticien non contractuel)= 2340 € - Temps radiologue (analyse données 600 patients, 1200 imageries): 100% ETP 8 mois, Praticien non contractuel – 6 250€ x 8 mois = 50 000 € - DIM - Statistiques et data management = 20 000 € - DRI - montage et suivi règlementaire du projet = 10 000 € - Frais de mission, réunions, congrès…= 4 000 € - Frais de publication = 2 000 € - Divers (papèterie…) = 200€/centre soit 1 200€ DONT CO-FINANCEMENT : - MOTS CLES Domaine du coordinateur : Neurologie Domaine du rapporteur suggéré COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 9 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE X CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : ŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐĚĞů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝůĚĂŶƐůĂŵĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞ͗ZƀůĞƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞĚĂŶƐůĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͍ Acronyme : >ͲKZy Investigateur coordonnateur (joindre CV) WƌĠŶŽŵ͕EŽŵ͗ƵĚƌĞLJ'>> &ŽŶĐƚŝŽŶ͗DhͲW,ĚĞEĞƵƌŽůŽŐŝĞ͕ZĞƐƉŽŶƐĂďůĞĚƵĞŶƚƌĞDĠŵŽŝƌĞĚĞZĞƐƐŽƵƌĐĞƐĞƚĚĞZĞĐŚĞƌĐŚĞ ĞƚĚĞů͛hŶŝƚĠĚĞEĞƵƌŽůŽŐŝĞŽŵƉŽƌƚĞŵĞŶƚĂůĞĚƵĚĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞEĞƵƌŽůŽŐŝĞ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗EĞƵƌŽůŽŐŝĞ͕EĞƵƌŽƐĐŝĞŶĐĞƐ ^ĞƌǀŝĐĞ͗ĞŶƚƌĞDĠŵŽŝƌĞĚĞZĞƐƐŽƵƌĐĞƐĞƚĚĞZĞĐŚĞƌĐŚĞ͕ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞEĞƵƌŽůŽŐŝĞ ĚƌĞƐƐĞĠůĞĐƚƌŽŶŝƋƵĞ͗ĂͲŐĂďĞůůĞΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ͖ĂƵĚƌĞLJŐĂďĞůůĞΛŚŽƚŵĂŝů͘ĐŽŵ 'ƌŽƵƉĞŚŽƐƉŝƚĂůŝĞƌ͗,ZhĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕,ƀƉŝƚĂů'ƵŝĚĞŚĂƵůŝĂĐ͕ϴϬĂǀĞŶƵĞƵŐƵƐƚŝŶ&ůŝĐŚĞ͕ϯϰϮϵϱ DŽŶƚƉĞůůŝĞƌĞĚĞdžϱ dĠůĠƉŚŽŶĞ͗ϬϰϲϳϯϯϲϬϮϵ͖ϬϲϮϮϱϬϳϲϯϬ X Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? OUI X NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) : en 2015 pour le PHRC-IR avec le centre de Nice dans l’ancienne inter-région Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS Non Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHRU de Montpellier Centre Administratif André Bénech 191, avenue du Doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5 (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Domaine de Recherche ĠƚĞƌŵŝŶĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚĞƐ ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐ ŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝǀĞƐ ĞŶ ƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌ ĚĞ ůĂ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ĂƵ ƐƚĂĚĞ ƉƌĠĐŽĐĞ ĚĞ ů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ ƉĂƌ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ ĚĞ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐŝŶǀŝǀŽ͘ Méthodologiste (joindre CV) EŽŵ͕WƌĠŶŽŵ͗:h^^Ed/ƐĂďĞůůĞ dĠůĠƉŚŽŶĞ͗ϬϰϵϵϲϭϰϱϲϬ ĚƌĞƐƐĞĠůĞĐƚƌŽŶŝƋƵĞ͗ŝƐĂďĞůůĞ͘ũĂƵƐƐĞŶƚΛŝŶƐĞƌŵ͘Ĩƌ Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier Centre Administratif André Bénech 191, avenue du Doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5 Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier Centre Administratif André Bénech 191, avenue du Doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5 Structure responsable de la gestion de données et des statistiques INSERM U1061 Hôpital La Colombière, Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 3 (Montpellier, Toulouse, Poitiers) Co-investigateurs Nom, Prénom hs/>>/Z^zǀĞƐ >,DEE^LJůǀĂŝŶ Service, spécialité, Tél, e-mail ^ĞƌǀŝĐĞ͗>ĂďŽƌĂƚŽŝƌĞĚĞ^ŽŵŵĞŝů͕ĞŶƚƌĞ ĚĞZĠĨĠƌĞŶĐĞEĂƚŝŽŶĂůEĂƌĐŽůĞƉƐŝĞ͖ /E^ZDhϭϬϲϭ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗EĞƵƌŽůŽŐŝĞ͕WŚLJƐŝŽůŽŐŝĞ dĠů͗Ϭϰϲϳϯϯϲϯϲϭ ĞͲŵĂŝů͗LJͲĚĂƵǀŝůůŝĞƌƐΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ >ĂďŽƌĂƚŽŝƌĞĚĞWƌŽƚĠŽŵŝƋƵĞůŝŶŝƋƵĞ͕ Etablissement ; ville ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ ,ƀƉŝƚĂů'ƵŝĚĞĐŚĂƵůŝĂĐ ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ 2 DZ/EKͲ'Kh>Z ĞŶŝƐ s>>^ƌƵŶŽ >Z/h:ƵůŝĞŶ d/Z'DŝĐŚĞů ^ZĂĐŚĞů WzKhyWŝĞƌƌĞ W>/EDĂƌĐ EEz^<Ăƌŝŵ DZ>>/ĠĐŝůŝĂ Z>EZĞƌƚƌĂŶĚ (2) /E^ZDhϭϭϴϯ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗ŝŽůŽŐŝĞ͕ŝŽĐŚŝŵŝĞ dĠů͗ϬϰϲϲϯϯϳϭϮϯ ĞͲŵĂŝů͗ƐͲůĞŚŵĂŶŶΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞDĠĚĞĐŝŶĞEƵĐůĠĂŝƌĞ 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dĠů͗Ϭϰϲϳϯϯϲϳϯϯ ĞͲŵĂŝů͗ƌͲůŽƉĞnjΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ >ĂďŽƌĂƚŽŝƌĞĚĞWƌŽƚĠŽŵŝƋƵĞůŝŶŝƋƵĞ͕ WůĂƚĞĨŽƌŵĞĚĞWƌŽƚĠŽŵŝƋƵĞůŝŶŝƋƵĞ͕ /E^ZDhϭϭϴϯ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗ŝŽůŽŐŝĞ dĠů͗ϬϰϲϲϯϯϳϭϮϰ ĞͲŵĂŝů͗ĐͲŚŝƌƚnjΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ >ĂďŽƌĂƚŽŝƌĞĚĞWƌŽƚĠŽŵŝƋƵĞůŝŶŝƋƵĞ͕ /E^ZDhϭϭϴϯ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗ŝŽůŽŐŝĞ dĠů͗ϬϰϲϲϯϯϳϭϮϰ ĞͲŵĂŝů͗ĐͲĚĞůĂďLJΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞDĠĚĞĐŝŶĞEƵĐůĠĂŝƌĞ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗ŵĠĚĞĐŝŶĞŶƵĐůĠĂŝƌĞ dĠů͗Ϭϰϲϳϯϯϲϳϯϯ ŵĂŝů͗ĚͲĚĞͺǀĞƌďŝnjŝĞƌΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ /E^ZDhϭϬϲϭ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗^ĂŶƚĠƉƵďůŝƋƵĞ͕ĠƉŝĚĠŵŝŽůŽŐŝĞ dĠů͗ϬϰϵϵϲϭϰϱϲϬ ŵĂŝů͗ĐůĂƵĚŝŶĞ͘ďĞƌƌΛŝŶƐĞƌŵ͘Ĩƌ 'ĠƌŽŶƚŽƉƀůĞĚĞdŽƵůŽƵƐĞ 'ĠƌŽŶƚŽůŽŐŝĞĐůŝŶŝƋƵĞĞƚŵĠĚĞĐŝŶĞŝŶƚĞƌŶĞ͕ WƀůĞŐĠƌŝĂƚƌŝĞ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗'ĠƌŝĂƚƌŝĞ dĠů͗ϬϱϲϭϳϳϲϰϮϱ ĞͲŵĂŝů͗ŽƵƐƐĞƚ͘ƉũΛĐŚƵͲƚŽƵůŽƵƐĞ͘Ĩƌ 'ĠƌŽŶƚŽƉƀůĞĚĞdŽƵůŽƵƐĞ 'ĠƌŽŶƚŽůŽŐŝĞĐůŝŶŝƋƵĞĞƚŵĠĚĞĐŝŶĞŝŶƚĞƌŶĞ͕ WƀůĞŐĠƌŝĂƚƌŝĞ ^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗'ĠƌŝĂƚƌŝĞ dĠů͗ϬϱϲϭϳϳϲϰϮϱ ĞͲŵĂŝů͗ƐŽƚŽͲŵĂƌƚŝŶ͘ŵĞΛĐŚƵͲƚŽƵůŽƵƐĞ͘Ĩƌ ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ ,ƀƉŝƚĂů'ƵŝĚĞĐŚĂƵůŝĂĐ ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ ,ƀƉŝƚĂů^ĂŝŶƚůŽŝ ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ ,ƀƉŝƚĂů^ĂŝŶƚůŽŝ ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ ,ƀƉŝƚĂů'ƵŝĚĞĐŚĂƵůŝĂĐ ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ ,ƀƉŝƚĂů>ĂŽůŽŵďŝğƌĞ ,hĚĞdŽƵůŽƵƐĞ ĂƐƐĞůĂƌĚŝƚͬ:ƵŶŽĚ ϭϳϬ͕ĂǀĞŶƵĞĚĞĂƐƐĞůĂƌĚŝƚ Ͳd^ϰϬϬϯϭͲϯϭϬϱϵ dŽƵůŽƵƐĞĐĞĚĞdžϵ ,hĚĞdŽƵůŽƵƐĞ ĂƐƐĞůĂƌĚŝƚͬ:ƵŶŽĚ ϭϳϬ͕ĂǀĞŶƵĞĚĞĂƐƐĞůĂƌĚŝƚ Ͳd^ϰϬϬϯϭͲϯϭϬϱϵ dŽƵůŽƵƐĞĐĞĚĞdžϵ http : //htaglossary.net 4 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) >͛ĂďƐĞŶĐĞ ĚĞ ƚŚĠƌĂƉŝĞ ŝŶŶŽǀĂŶƚĞ ĚĂŶƐ ůĂ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ;DͿ ĞƐƚ ƐŽƵƐ ƚĞŶĚƵĞ ƉĂƌ ůĂ ŶŽŶͲĐŽŵƉƌĠŚĞŶƐŝŽŶĚĞƐĂ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĞ͘ >ĂƉŽƐƐŝďŝůŝƚĠ Ě͛ĂĐĐĠĚĞƌ ĂƵdž ůĠƐŝŽŶƐ ĐĠƌĠďƌĂůĞƐ ;ĂŵLJůŽŢĚĞƐ ɴ Ğƚ dĂƵͿ ŝŶ ǀŝǀŽ ŐƌąĐĞ ĂƵdž ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ͕ ů͛ĂƉƉĂƌŝƚŝŽŶ ĚĞƐ ůĠƐŝŽŶƐ ɴ ĚĞ ŶŽŵďƌĞƵƐĞƐ ĂŶŶĠĞƐ ĂǀĂŶƚ ůĞƐ ƉƌĞŵŝĞƌƐ ƐLJŵƉƚƀŵĞƐ ĐůŝŶŝƋƵĞƐϭ͕ Ϯ Ğƚ ůĞƐ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐ ĚĞ ůĂ ĚLJŶĂŵŝƋƵĞ Ě͛ɴ ĞŶ ĨŽŶĐƚŝŽŶ ĚƵ ƌLJƚŚŵĞ ŶLJĐƚŚĠŵĠƌĂůϯͲϲ ŽƵǀƌĞŶƚ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐ ǀŽŝĞƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐŝŶŶŽǀĂŶƚĞƐ͘ĞƐǀĂƌŝĂƚŝŽŶƐĚĞĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐĚ͛ɴĚĂŶƐůĞ>ŝƋƵŝĚĞĠƌĠďƌŽͲ ^ƉŝŶĂů;>^ͿĞŶĨŽŶĐƚŝŽŶĚƵƌLJƚŚŵĞŶLJĐƚŚĠŵĠƌĂůĐŚĞnjůĞƐƐƵũĞƚƐDŽŶƚĠƚĠŽďũĞĐƚŝǀĠĞƐĂǀĞĐ ƵŶĞƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶĞƚĐůĂŝƌĂŶĐĞĚ͛ɴŵŽĚŝĨŝĠĞƐĞŶƉŚĂƐĞĞƚĞŶĂŵƉůŝƚƵĚĞ͘hŶĞĠƚƵĚĞƉƌĠĐůŝŶŝƋƵĞ ĚĠĐƌŝƚƵŶĞĂŵĠůŝŽƌĂƚŝŽŶĚĞůĂĐůĂŝƌĂŶĐĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƉĞŶĚĂŶƚůĞƐŽŵŵĞŝůƉĂƌŽƵǀĞƌƚƵƌĞĚĞƐ ĐĂŶĂƵdžŐůŝĂƵdž;ƐLJƐƚğŵĞŐůLJŵƉŚĂƚŝƋƵĞͿĞƚƉƌŽƉŽƐĞƵŶĞŶŽƵǀĞůůĞƚŚĠŽƌŝĞĚĞͨŶĞƚƚŽLJĂŐĞͩĚĞƐ ƉƌŽƚĠŝŶĞƐ ƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ƉĞŶĚĂŶƚ ůĞ ƐŽŵŵĞŝůϳ͕ ϴ͘ ĂŶƐ ůĂ D͕ ůĞƐ ůĠƐŝŽŶƐ ĚƵ ŶŽLJĂƵ ƐƵƉƌĂĐŚŝĂƐŵĂƚŝƋƵĞ ƉĞƵǀĞŶƚ ĐŽŶƚƌŝďƵĞƌ ă ƵŶ ƚƌŽƵďůĞ ĚĞ ůĂ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶŶĞϵ͕ ϭϬ Ğƚ ƉĂƌ ǀŽŝĞ ĚĞ ĐŽŶƐĠƋƵĞŶĐĞ ĂƵdž ƚƌŽƵďůĞƐ ĚĞ ů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝůϭϭ͕ ϭϮ͘ ĂŶƐ ůĞƐ ŵŽĚğůĞƐ ƉƌĠĐůŝŶŝƋƵĞƐ͕ ů͛ĂĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ Ě͛ɴ ƐĞƌĂŝƚ ĨĂǀŽƌŝƐĠĞ ƉĂƌ ůĂ ĚƵƌĠĞ ĚĞ ůĂ ǀĞŝůůĞ ǀŝĂ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞϲ͘ >ĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ D ĂƵ ƐƚĂĚĞ ŵŽĚĠƌĠ ă ƐĠǀğƌĞ ƉƌĠƐĞŶƚĞŶƚ ƵŶĞ ĂƵŐŵĞŶƚĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ Ě͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ ĐŽƌƌĠůĠĞ ă ůĂ ĚĠƚĠƌŝŽƌĂƚŝŽŶĚƵƐŽŵŵĞŝůϭϯ͘EŽƵƐĂǀŽŶƐŽďũĞĐƚŝǀĠƵŶĞĐŽƌƌĠůĂƚŝŽŶŝŶĚŝƌĞĐƚĞĞŶƚƌĞů͛ɴϰϮĞƚ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ>^ĚĞƉĂƚŝĞŶƚƐDĂƵƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞϭϰ͘ĞƉůƵƐ͕ĂůŽƌƐƋƵ͛ĂƵĐƵŶ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌ Ŷ͛ĞƐƚ ǀĂůŝĚĠ ĐŽŵŵĞ ŵĂƌƋƵĞƵƌ ƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞ ĚĞ ůĂ D͕ ŽŶ ƉĞƵƚ ƉĞŶƐĞƌ ƋƵ͛ƵŶ ƚĂƵdžĠůĞǀĠĚ͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ>^ƉŽƵƌƌĂŝƚƌĞĨůĠƚĞƌƵŶĚĠĐůŝŶƉůƵƐƌĂƉŝĚĞ͘ EŽƚƌĞŚLJƉŽƚŚğƐĞĞƐƚƋƵ͛ŝůĞdžŝƐƚĞƵŶĞĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶĞŶƚƌĞůĞƐƚƌŽƵďůĞƐĚƵƐŽŵŵĞŝůƋƵŝŵŽĚŝĨŝĞŶƚ ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů Ğƚ ĚƵ ƌLJƚŚŵĞ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶ ĞŶƚƌĂŠŶĂŶƚ ĚĞƐ ĚLJƐƌĠŐƵůĂƚŝŽŶƐĚĞůĂĚLJŶĂŵŝƋƵĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞƐŝŵƉůŝƋƵĠĞƐĚĂŶƐůĞƐƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝĨƐ͘ ĞƐ ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐ͕ ĚğƐ ůĞ ƐƚĂĚĞ ƉƌĠĐŽĐĞ͕ ƐƵƌ ĐĞƐ ŵŽůĠĐƵůĞƐ ĚĞ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ƉŽƵƌƌĂŝĞŶƚŵŽĚŝĨŝĞƌůĂĐŚĂƌŐĞůĠƐŝŽŶŶĞůůĞĂŵLJůŽŢĚĞĞƚůĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨĚĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ Originalité et caractère innovant ĞĐŚĂŵƉĚĞƌĞĐŚĞƌĐŚĞ͕Ě͛ŝŶƚĠƌġƚŵĂũĞƵƌ͕ĞƐƚŚĂƵƚĞŵĞŶƚĐŽŵƉĠƚŝƚŝĨĂƵŶŝǀĞĂƵŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů͘ >͛ŚLJƉŽƚŚğƐĞƌĠĐĞŶƚĞĚĞƐŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐĐŚƌŽŶŝƋƵĞƐĚĞůĂĚLJŶĂŵŝƋƵĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐĚƵ>^ǀŝĂ ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ůĂ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ƌLJƚŚŵĞƐ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů͕ ĐŽŵŵĞ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞ ĚĞ ů͛ĂŵLJůŽŢĚĞ ŽƵǀƌĞ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐ ĚŝŵĞŶƐŝŽŶƐ ŵĠĐĂŶŝƐƚŝƋƵĞƐ Ğƚ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ͘ Ƶ ǀƵ ĚĞƐ ǀĂƌŝĂƚŝŽŶƐ ŶLJĐƚŚĠŵĠƌĂůĞƐ ĚĞ ů͛ĂŵLJůŽŢĚĞ ŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞ͕ ů͛ŝŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞĚĞƐŵĂƌƋƵĞƵƌƐĚĞůĂƌĠŐƵůĂƚŝŽŶĚĞƐƌLJƚŚŵĞƐǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů ƉĂƌĂŝƚ ƐĠĚƵŝƐĂŶƚĞ͘ Ğ ƌĂƌĞƐ ĠƚƵĚĞƐ ŽŶƚ ĂŶĂůLJƐĠ ůĞƐ ůŝĞŶƐ ĞŶƚƌĞ ĂŵLJůŽŢĚĞ Ğƚ ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ ĚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ĚĞƐ ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝǀĞƐ ĂǀĞĐ ĚĞƐ ĚŽŶŶĠĞƐ ĐŽŶĨůŝĐƚƵĞůůĞƐ͘ ƵĐƵŶĞ ĠƚƵĚĞ Ŷ͛Ă ĚĠƚĞƌŵŝŶĠ ů͛ŝŶƚĠƌġƚ ĚĞ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĐŽŵŵĞ ŵĂƌƋƵĞƵƌ ƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞ ĚĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͘ EŽƐ ĚŽŶŶĠĞƐ ƉƌĠůŝŵŝŶĂŝƌĞƐƐŽƵůŝŐŶĞŶƚƵŶĞƌĞůĂƚŝŽŶŝŶĚŝƌĞĐƚĞĞŶƚƌĞů͛ɴϰϮĞƚů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ >^ ĐŚĞnj ĚĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐD ĂƵ ƐƚĂĚĞ ƉƌŽĚƌŽŵĂůϭϰŵĂŝƐ ůĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ƐŽƵƐͲũĂĐĞŶƚƐ ƌĞƐƚĞŶƚ ŝŶĐŽŶŶƵƐ Ğƚ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ Ě͛ĂƵƚƌĞƐ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞ ǀĞŝůůĞͲ ƐŽŵŵĞŝů ĞƚĚĞ ůĂ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶĚĞƐ ƌLJƚŚŵĞƐ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶƐ Ŷ͛Ă ũĂŵĂŝƐ ĠƚĠƌĠĂůŝƐĠĞ͘ >͛ĞdžƉĞƌƚŝƐĞ ĚĞƐ ĠƋƵŝƉĞƐŝŵƉůŝƋƵĠĞƐƉĞƌŵĞƚĚ͛ĠůĂďŽƌĞƌĐĞƉƌŽũĞƚŽƌŝŐŝŶĂůĞƚŶŽǀĂƚĞƵƌ͘ (2) http : //htaglossary.net 5 Objet de la Recherche >͛ŽďũĞƚĚĞůĂƌĞĐŚĞƌĐŚĞĞƐƚĚĞĚĠƚĞƌŵŝŶĞƌůĞƐĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶƐĞŶƚƌĞůĞƐƚƌŽƵďůĞƐĚƵƐŽŵŵĞŝů͕ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů Ğƚ ĚƵ ƌLJƚŚŵĞ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶ Ğƚ ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚĞ ůĂ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ă ƵŶ ƐƚĂĚĞ ƉƌĠĐŽĐĞ ĚĞ ů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ͘ hŶĞŵĞŝůůĞƵƌĞĐŽŵƉƌĠŚĞŶƐŝŽŶĚĞĐĞƐĂĐƚĞƵƌƐĚĂŶƐůĞƐŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐĚĞ ůĂŵĂůĂĚŝĞƉĞƌŵĞƚƚƌĂĚ͛ĞŶĚĠĨŝŶŝƌůĞƵƌǀĂůĞƵƌĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞĞƚƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞĞƚĚĞƉƌŽƉŽƐĞƌĚĞƐ ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐƉŽƵƌƌĂůĞŶƚŝƌǀŽŝƌĞƐƚŽƉƉĞƌůĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͘ Mots Clés (5) DĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌ͕ŵLJůŽŢĚĞ͕KƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞϭ͕DĠůĂƚŽŶŝŶĞ͕ŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐďŝŽůŽŐŝƋƵĞƐ͘ Objectif Principal (A cocher) X Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins X Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic x Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante >͛ŽďũĞĐƚŝĨ ƉƌŝŶĐŝƉĂů ĞƐƚ Ě͛ĠǀĂůƵĞƌ ůĂ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĞŶƚƌĞ ůĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ě͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ Ğƚ ůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ ;ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚĠĐůŝŶĞƵƌƐ ĞŶ ŵĠŵŽŝƌĞ ĠƉŝƐŽĚŝƋƵĞ ǀƐ ŶŽŶ ĚĠĐůŝŶĞƵƌƐͿ ƐƵƌƵŶĞƉĠƌŝŽĚĞĚĞ ϭϴ ŵŽŝƐ͕ ĐŚĞnjĚĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ƵŶĞ D ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞ ƐĞůŽŶůĞƐŶŽƵǀĞĂƵdžĐƌŝƚğƌĞƐŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂƵdžϭϱ͘ Objectifs Secondaires >ĞƐŽďũĞĐƚŝĨƐƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐƐŽŶƚĚĞĚĠƚĞƌŵŝŶĞƌ͗ ;ĞĨĂĕŽŶůŽŶŐŝƚƵĚŝŶĂůĞƐŝ͗ 9ŝůĞdžŝƐƚĞƵŶůŝĞŶĞŶƚƌĞůĂĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶĚ͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ>^ĞƚůĞƌŝƐƋƵĞĚĞ ƐƵƌǀĞŶƵĞĚ͛ƵŶĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨƐƵƌůĞƐĂƵƚƌĞƐĨŽŶĐƚŝŽŶƐĐŽŐŶŝƚŝǀĞƐ͖ 9 ůĞƐ ƚƌŽƵďůĞƐ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ŵĞƐƵƌĠƐ ƉĂƌ ƉŽůLJƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ ;DϬ Ğƚ DϭϴͿ͕ ĞƚͬŽƵ ĚĞ ůĂ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ĚĞ ů͛ĂĐƚŝǀŝƚĠ ĚŝƵƌŶĞ ŵĞƐƵƌĠĞ ƉĂƌ ĂĐƚŝŵğƚƌŝĞ ;DϬ Ğƚ DϭϴͿ ƐŽŶƚ ĚĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞƐĚĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͖ 9ůĞƐĂŶŽŵĂůŝĞƐĚƵWdͲĂŵLJůŽŢĚĞăDϬƐŽŶƚƉƌĠĚŝĐƚŝǀĞƐĚƵĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͖ 9ůĞƐďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐĚĞů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů;DĠůĂŶŽͲŽƌƚŝŶĞ,ŽƌŵŽŶĞ͕ŚŝƐƚĂŵŝŶĞͿ ĞƚĚĞƐƌLJƚŚŵĞƐĐŝƌĐĂĚŝĞŶƐ;ŵĠůĂƚŽŶŝŶĞ͕ƚĞŵƉĠƌĂƚƵƌĞŝŶƚĞƌŶĞĞŶĐŽŶƚŝŶƵĞƐƵƌϮϰŚͿƐŽŶƚĚĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞƐĚĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͘ ;ĞĨĂĕŽŶƚƌĂŶƐǀĞƌƐĂůĞƐŝ͗ (2) http : //htaglossary.net 6 9 ŝů ĞdžŝƐƚĞ ƵŶĞ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĞŶƚƌĞůĂ ƋƵĂŶƚŝƚĠͬƋƵĂůŝƚĠ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ŵĞƐƵƌĠĞ ƉĂƌ ƉŽůLJƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ ĞƚͬŽƵ ĂĐƚŝŵğƚƌŝĞ͕ ůĞƐ ƚĂƵdž ĚĞ ŶĞƵƌŽŵĠĚŝĂƚĞƵƌƐ ĚĞ ů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞ ǀĞŝůůĞͲ ƐŽŵŵĞŝůĚĂŶƐ ůĞ >^ Ğƚ ůĂ ĐŚĂƌŐĞůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵLJůŽŢĚĞ ŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞ ŵĞƐƵƌĠĞ ĂƵWdͲƐĐĂŶ ĂŵLJůŽŢĚĞ͕ăƵŶƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ͘ Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) >ĞĐƌŝƚğƌĞĚĞũƵŐĞŵĞŶƚƉƌŝŶĐŝƉĂůƉŽƌƚĞƌĂƐƵƌůĞĚĠĐůŝŶĚĞƉůƵƐĚĞϮƉŽŝŶƚƐĂƵƐĐŽƌĞĚƵ'ƌƂďĞƌ ĞƚƵƐĐŚŬĞ;&ƌĞĞĂŶĚƵĞĚ^ĞůĞĐƚŝǀĞZĞŵŝŶĚŝŶŐdĞƐƚ͕&^ZdƐĐŽƌĞĚĞƌĂƉƉĞůĚŝĨĨĠƌĠƚŽƚĂůͬϭϲͿ ĂƵĐŽƵƌƐĚĞƐϭϴŵŽŝƐĚĞƐƵŝǀŝ͘ ŶĐĞƋƵŝĐŽŶĐĞƌŶĞů͛ĂŶĂůLJƐĞĚĞů͛ŽďũĞĐƚŝĨƉƌŝŶĐŝƉĂůƋƵŝĞƐƚĚ͛ĠǀĂůƵĞƌ͕ƐƵƌƵŶĞƉĠƌŝŽĚĞĚĞϭϴ ŵŽŝƐ͕ ůĞƐ ƌĞůĂƚŝŽŶƐ ĞŶƚƌĞ ůĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ě͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ Ğƚ ůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͕ ĚĞƐ ŵŽĚğůĞƐ ĚĞ ƌĠŐƌĞƐƐŝŽŶƐ ůŽŐŝƐƚŝƋƵĞƐ ƉŽƵƌƌŽŶƚ ġƚƌĞ ƌĠĂůŝƐĠƐ ĂĨŝŶ Ě͛ŝĚĞŶƚŝĨŝĞƌ ůĞƐ ĐĂƌĂĐƚĠƌŝƐƚŝƋƵĞƐ ƐŽĐŝŽͲĚĠŵŽŐƌĂƉŚŝƋƵĞƐ Ğƚ ĐůŝŶŝƋƵĞƐ ĂƐƐŽĐŝĠƐ ĂƵ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͘ >ĞƐĨĂĐƚĞƵƌƐ ĂƐƐŽĐŝĠƐ ĂǀĞĐ ƵŶ ƉфϬ͕ϭϬ ƐĞƌŽŶƚ ƌĞƚĞŶƵƐ ĐŽŵŵĞ ĨĂĐƚĞƵƌƐ Ě͛ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚ ŽƵ ĨĂĐƚĞƵƌƐ ĚĞ ĐŽŶĨƵƐŝŽŶ ƉŽƚĞŶƚŝĞůƐ͘ ĞƐ ŵŽĚğůĞƐ ŵƵůƚŝǀĂƌŝĠƐ ĚĞ ƌĠŐƌĞƐƐŝŽŶ ůŽŐŝƐƚŝƋƵĞ ƐĞƌŽŶƚ ĞŶƐƵŝƚĞ ŝŵƉůĠŵĞŶƚĠƐƉŽƵƌ ĠƚƵĚŝĞƌ ůĂ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĞŶƚƌĞ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞ ĞƚůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ ĞŶ ĂũƵƐƚĂŶƚ ƐƵƌ ůĞ ĐĞŶƚƌĞĚ͛ĠƚƵĚĞĞƚůĞƐĐŽƌĞĂƵ&^Zdăů͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĞƚůĞƐĨĂĐƚĞƵƌƐĚ͛ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚŽƵĚĞĐŽŶĨƵƐŝŽŶ ƉŽƚĞŶƚŝĞůƐ͘ >ĞƐ ƌĠƐƵůƚĂƚƐ ƐĞƌŽŶƚ ĞdžƉƌŝŵĠƐ ĞŶ KĚĚƐͲZĂƚŝŽ ĂǀĞĐ ƐŽŶ ŝŶƚĞƌǀĂůůĞ ĚĞ ĐŽŶĨŝĂŶĐĞ ă ϵϱй͘>ĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨƐĞƌĂĚĠĨŝŶŝƐƵƌƵŶƐƵŝǀŝĚĞϭϴŵŽŝƐĐŽŵŵĞƵŶĞďĂŝƐƐĞĚ͛ĂƵŵŽŝŶƐĚĞƵdž ƉŽŝŶƚƐ ĂƵ ƐĐŽƌĞ ƌĂƉƉĞů ĚŝĨĨĠƌĠ ƚŽƚĂů ĚƵ &^Zd͘ WŽƵƌ ů͛ĠƚƵĚĞ ĚĞ ůĂ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ Ě͛ĞdžƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽƵ Ě͛ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚ ĚĞ ŶĂƚƵƌĞ ĐŽŶƚŝŶƵĞ ĂǀĞĐ ůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͕ ů͛ŚLJƉŽƚŚğƐĞ ĚĞ ůŝŶĠĂƌŝƚĠĚƵůŽŐŝƚƐĞƌĂǀĠƌŝĨŝĠĞ͘>ĞŶŝǀĞĂƵĚĞƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐĞƌĂĨŝdžĠăƉфϬ͕Ϭϱ͘ Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) >ĞƐĐƌŝƚğƌĞƐĚĞũƵŐĞŵĞŶƚƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐƉŽƌƚĞƌŽŶƚƐƵƌ͗ ŽŐŶŝƚŝĨ͗ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶăDϬĞƚDϭϴ ĠĐůŝŶĂƵdžĂƵƚƌĞƐƐŽƵƐͲƐĐŽƌĞƐĚƵ&^Zd ĠĐůŝŶĂƵDD^;ƉĞƌƚĞфŽƵхсϮƉƚƐͿ ĠĐůŝŶĂƵdžĂƵƚƌĞƐƚĞƐƚƐĚĞŵĠŵŽŝƌĞ͕ƐLJƐƚğŵĞĞdžĠĐƵƚŝĨ͕ůĂŶŐĂŐĞĞƚƐĐŽƌĞĐŽŵƉŽƐŝƚĞ WŽůLJƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ͗ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶăDϬĞƚDϭϴ /ŶĚŝĐĂƚĞƵƌĚĞƋƵĂŶƚŝƚĠͬƋƵĂůŝƚĠĚƵƐŽŵŵĞŝů͕йĞĨĨŝĐĂĐŝƚĠĚĞƐŽŵŵĞŝů dWͲĂŵLJůŽŢĚĞ͗ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶăDϬ WŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ŐůŽďĂůĞ ĚĞ ůĂ ĐŚĂƌŐĞ ůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵLJůŽŢĚĞ ;ƐĞƵŝů ĚĞ ƉŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ĚĞ ůĂ ŵŽLJĞŶŶĞ ĚƵ ^ƵsƌͿ WŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ƉĂƌ ƌĠŐŝŽŶ Ě͛ŝŶƚĠƌġƚ ;ĐŝŶŐƵůƵŵ͕ ƚĞŵƉŽƌĂů͕ ƚŚĂůĂŵƵƐ͙Ϳ ĚĞ ůĂ ĐŚĂƌŐĞ ůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵLJůŽŢĚĞ >Ă ŵġŵĞ ŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝĞ ƐĞƌĂ ƵƚŝůŝƐĠĞ ƉŽƵƌ ůĞƐ ĐƌŝƚğƌĞƐ ĚĞ ũƵŐĞŵĞŶƚ ƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐ ϭͿ ůŝĠƐ ĂƵ ĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨƐƵƌůĞƐĂƵƚƌĞƐĨŽŶĐƚŝŽŶƐĐŽŐŶŝƚŝǀĞƐ;ŵŶĠƐŝƋƵĞƐ͕ĞdžĠĐƵƚŝǀĞƐĞƚůĂŶŐĂŐŝğƌĞƐͿ͖ϮͿ ůŝĠƐ ă ůĂ ƋƵĂůŝƚĠͬƋƵĂŶƚŝƚĠ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ĠǀĂůƵĠĞ ƉĂƌ ƉŽůLJƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ Ğƚ ͬŽƵ ŵĞƐƵƌĞ ĚĞ ů͛ĂĐƚŝǀŝƚĠ ĚŝƵƌŶĞ ƉĂƌ ĂĐƚŝŵĠƚƌŝĞ͖ ϯͿ ůŝĠƐ ă ůĂ ƉŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ĚĞ ůĂ ĐŚĂƌŐĞ ůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵLJůŽŢĚĞ ŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞŵĞƐƵƌĠĞĂƵWdͲƐĐĂŶĠǀĂůƵĠĞăDϬ͘ (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infarctus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 7 hŶĞ ĠƚƵĚĞ ĚĞƐ ĐŽƌƌĠůĂƚŝŽŶƐ ĞŶƚƌĞ ůĞƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ ƋƵĂŶƚŝƚĂƚŝǀĞƐ͕ ĞŶ ƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌ ĞŶƚƌĞ ůĞƐ ƚĂƵdž Ě͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^͕ ĚĞ ŵĠůĂƚŽŶŝŶĞ ƐĂůŝǀĂŝƌĞƐ Ğƚ ƵƌŝŶĂŝƌĞƐ͕ ĚĞ D,͕ Ě͛ŚŝƐƚĂŵŝŶĞ Ğƚ ĚĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ɴϰϮ͕ dĂƵ͕ WͲdĂƵ ĚĂŶƐ ůĞ >^ ƐĞƌĂ ĨĂŝƚĞ ƉĂƌ ĚĞƐ ƚĞƐƚƐ ĚĞ ĐŽƌƌĠůĂƚŝŽŶƐĚĞ^ƉĞĂƌŵĂŶ͘ >ĞƐĂŶĂůLJƐĞƐƐĞƌŽŶƚĞĨĨĞĐƚƵĠĞƐăůΖĂŝĚĞĚƵůŽŐŝĐŝĞůƐƚĂƚŝƐƚŝƋƵĞ^^;ǀĞƌƐŝŽŶϵ͘ϰ͖^^/ŶĐ͕ĂƌLJ͕ ĂƌŽůŝŶĞĚƵEŽƌĚͿ͘ Population d’étude >Ă ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ Ě͛ĠƚƵĚĞ ĐŝďůĞ ůĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ƵŶĞ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ă ƵŶ ƐƚĂĚĞ ƉƌĠĐŽĐĞĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ;DD^ƐƵƉĠƌŝĞƵƌŽƵĠŐĂůăϮϲͬϯϬͿƐĂŶƐƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚŝŶƚĞƌĨĠƌĂŶƚĂǀĞĐůĞƐ ĞdžƉůŽƌĂƚŝŽŶƐ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů Ŷŝ ĐŽŶƚƌĞͲŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ă ůĂ ƉŽŶĐƚŝŽŶ ůŽŵďĂŝƌĞ ƉŽƵƌ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ ĚĞƐ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚƵ >^ ă ǀŝƐĠĞ ĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞ ŝŶŝƚŝĂůĞ Ŷŝ ĂƵdž ŝŵĂŐĞƌŝĞƐ ŵŽƌƉŚŽůŽŐŝƋƵĞ ŽƵ ĨŽŶĐƚŝŽŶŶĞůůĞ͘ >ĞƐƉƌŝŶĐŝƉĂƵdžĐƌŝƚğƌĞƐĚ͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶƐŽŶƚ͗ ,ŽŵŵĞĞƚͬŽƵ&ĞŵŵĞ͖ąŐĠƐϱϱͲϴϱĂŶƐ͖ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƵŶĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐĚĞDĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ĂƵƐƚĂĚĞƉƌŽĚƌŽŵĂůĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐĞůŽŶůĞƐŶŽƵǀĞĂƵdžĐƌŝƚğƌĞƐĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞƐŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂƵdž Ě͛ůďĞƌƚ Ğƚ Ăů͕͘ϮϬϭϭϭϱ͖ DD^ ϮϲͲϯϬ͖ ĂǀĞĐ ƵŶ ƉƌĠůğǀĞŵĞŶƚ ƐĂŶŐƵŝŶ Ğƚ ĚƵ >^ ă ƚŝƚƌĞ ĚĞ ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐĂǀĞĐĚŽƐĂŐĞĚĞƐďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ͖ĂLJĂŶƚĚŽŶŶĠůĞƵƌĐŽŶƐĞŶƚĞŵĞŶƚĠĐƌŝƚĞƚĠĐůĂŝƌĠ ƉŽƵƌĐĞƚƚĞĠƚƵĚĞ͖ĂĨĨŝůŝĠƐăƵŶƌĠŐŝŵĞĚĞ^ĠĐƵƌŝƚĠ^ŽĐŝĂůĞŽƵďĠŶĠĨŝĐŝĂŝƌĞĚ͛ƵŶƚĞůƌĠŐŝŵĞ͘ >ĞƐƉƌŝŶĐŝƉĂƵdžĐƌŝƚğƌĞƐĚĞŶŽŶŝŶĐůƵƐŝŽŶƐŽŶƚ͗ ZĞŶƐĞŝŐŶĞŵĞŶƚƐ ĐůŝŶŝƋƵĞƐ Ğƚ ƉĂƌĂĐůŝŶŝƋƵĞƐ ŝŶƐƵĨĨŝƐĂŶƚƐ 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ƌĂƉƉŽƌƚăƵŶĂƵƚƌĞƉƌŽƚŽĐŽůĞŽƵƉŽƵƌůĞƋƵĞůůĞŵŽŶƚĂŶƚĂŶŶƵĞůĚĞƐŝŶĚĞŵŶŝƚĠƐŵĂdžŝŵƵŵĚĞ ϰϱϬϬΦĂĠƚĠĂƚƚĞŝŶƚ͘ Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) X Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infarctus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 8 dLJƉĞ Ě͛ĠƚƵĚĞ͗ ZĞĐŚĞƌĐŚĞ ŝŽŵĠĚŝĐĂůĞ ǀŝƐĂŶƚ ă ŵŝĞƵdž ĐŽŵƉƌĞŶĚƌĞ ůĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚƵ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ĂŵLJůŽŢĚĞ ƉĂƌ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ ĚĞƐ ůŝĞŶƐ ĞŶƚƌĞ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ͕ ů͛ĂŵLJůŽŢĚĞ Ğƚ ůĞ ƐŽŵŵĞŝů͘ ĞƚƚĞ ĠƚƵĚĞ ƉĞƌŵĞƚƚƌĂ ĚĞ ƉƌŽƉŽƐĞƌ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐƉŝƐƚĞƐƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐƉůƵƐƉĞƌƐŽŶŶĂůŝƐĠĞƐĂƵdžƉĂƚŝĞŶƚƐĂƚƚĞŝŶƚƐƉĂƌĚĞƐĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐ ŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝǀĞƐ͘ ĞƐŝŐŶĚ͛ĠƚƵĚĞ͗ƚƵĚĞĚĞĐŽŚŽƌƚĞƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞŵƵůƚŝĐĞŶƚƌŝƋƵĞ͗>ĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƵŶĞ ŵĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌăƵŶƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐĞƌŽŶƚŝŶĐůƵƐĚĂŶƐůĞƐϯƐŝƚĞƐĞƚƐƵŝǀŝƐ ƉĞŶĚĂŶƚϭϴŵŽŝƐ͘ Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : Non applicable (A cocher) I II I/II III IV Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 548/18/1,5 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 18 9 Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 108 >ĞŶŽŵďƌĞĚĞƉĞƌƐŽŶŶĞƐăŝŶĐůƵƌĞĚĂŶƐů͛ĠƚƵĚĞ;E^EͿĞƐƚĚĞϭϬϴ͘^ĞůŽŶůĞƐĚŽŶŶĠĞƐĚ͛ƵŶĞ ĠƚƵĚĞ ĂŶĐŝůůĂŝƌĞ ă ů͛ĠƚƵĚĞ ĚĞƐ ϯ ;K'/ZͿϮϵ͕ ƵŶ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ ĚĞ Ϯ ƉŽŝŶƚƐ ĂƵ ƚĞƐƚ ĚƵ 'ƌƂďĞƌ Ğƚ ƵƐĐŚŬĞ ĞƐƚ ŽďƐĞƌǀĠ ĐŚĞnj Ϯϱй ĚĞƐ ƉĞƌƐŽŶŶĞƐ ĂƚƚĞŝŶƚĞƐ ĚĞ ƚƌŽƵďůĞƐ ĐŽŐŶŝƚŝĨƐ ŵŽĚĠƌĠƐăƐĠǀğƌĞƐăϭϴŵŽŝƐĚĞƐƵŝǀŝ͘WŽƵƌĐĂůĐƵůĞƌůĞE^E͕ŶŽƵƐŶŽƵƐďĂƐŽŶƐĚŽŶĐƐƵƌƵŶ ƚĂƵdž ĚĞ ĚĠĐůŝŶ ĚĞ Ϯϱй Ğƚ ƵŶ ƐĞƵŝů Ě͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚĂŶƚ ă ůĂ ŵĠĚŝĂŶĞ ŽďƐĞƌǀĠĞĚĂŶƐůĂƉŽƉƵůĂƚŝŽŶĚĞů͛ĠƚƵĚĞ͘ĂŶƐů͛ŚLJƉŽƚŚğƐĞƋƵĞůĞƌŝƐƋƵĞαƐŽŝƚĚĞϬ͕ϬϱĞƚůĞ ƌŝƐƋƵĞβƐŽŝƚĚĞϬ͕ϮϬ͕ĂǀĞĐϰϵƉĂƚŝĞŶƚƐĚĂŶƐĐŚĂƋƵĞŐƌŽƵƉĞ;ƉĂƚŝĞŶƚƐĂǀĞĐƵŶƐĞƵŝůĚ͛ŽƌĞdžŝŶĞ ŝŶĨĞƌŝĞƵƌ ă ůĂ ŵĠĚŝĂŶĞ ǀĞƌƐƵƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂǀĞĐ ƵŶ ƐĞƵŝů Ě͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ƐƵƉĠƌŝĞƵƌ ă ůĂ ŵĠĚŝĂŶĞͿ͕ŶŽƵƐƉŽƵƌƌŽŶƐŵĞƚƚƌĞĞŶĠǀŝĚĞŶĐĞƵŶĚĠĐůŝŶĚĞϰϬйĚĂŶƐůĞŐƌŽƵƉĞăƌŝƐƋƵĞ;ŚĂƵƚ ƚĂƵdžĚ͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞͿĐŽŵƉĂƌĂƚŝǀĞŵĞŶƚăƵŶƚĂƵdžĚ͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĞϭϱйĚĂŶƐ ůĞ ŐƌŽƵƉĞ ĚĞ ƌĠĨĠƌĞŶĐĞ͘ ǀĞĐ ƵŶ ƚĂƵdž ĚĞ ƉĞƌĚƵƐ ĚĞ ǀƵĞ ĠǀĂůƵĠ ă ϭϬ й͕ ŝů ŶŽƵƐ ĨĂƵĚƌĂ ϱϰ ƉĂƚŝĞŶƚƐƉĂƌŐƌŽƵƉĞƐŽŝĞŶƚϭϬϴƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) ϮͬŵŽŝƐͬĐĞŶƚƌĞ Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom 'ĂďĞůůĞ ƵĚƌĞLJ sĞůůĂƐ ƌƵŶŽ WĂĐĐĂůŝŶ DĂƌĐ Ville Pays DŽŶƚƉĞůůŝĞƌ &ƌĂŶĐĞ dŽƵůŽƵƐĞ &ƌĂŶĐĞ WŽŝƚŝĞƌƐ &ƌĂŶĐĞ Recrutement attendu par mois ϮͬŵŽŝƐ ϮͬŵŽŝƐ ϮͬŵŽŝƐ Total ϯϲ ϯϲ ϯϲ Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) >ĞƐϯƐŝƚĞƐĐůŝŶŝƋƵĞƐƌĞĐƌƵƚĞƵƌƐĨŽŶƚƉĂƌƚŝƐĚƵƌĠƐĞĂƵĚĞƌĞĐŚĞƌĐŚĞĞŶ'ĞƉƐ͕ĚĞůĂĨĠĚĠƌĂƚŝŽŶ ŶĂƚŝŽŶĂůĞĚĞƐDZZĞƚƚƌĂǀĂŝůůĞŶƚĚĠũăĐŽŶũŽŝŶƚĞŵĞŶƚĚĂŶƐĚĞƐW,ZƐ͘ Participation de partenaires industriels EŽŶ ůĞ ƉƌŽũĞƚ Ŷ͛ŝŶĐůƵƚ ƉĂƐ ĚĞ ƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐ ŝŶĚƵƐƚƌŝĞůƐ͕ ƚŽƵƚĞĨŽŝƐ ůĞƐ ƌĠƐƵůƚĂƚƐ ĚĞ ĐĞ ƚLJƉĞ Ě͛ĠƚƵĚĞ ƉĞƌŵĞƚƚƌŽŶƚ Ě͛ĞŶǀŝƐĂŐĞƌ ĚĞƐ ĠƚƵĚĞƐ Ě͛ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ ĞŶ ƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌ ĂǀĞĐ ĚĞƐ ŵĠĚŝĐĂŵĞŶƚƐ ĚĠũă ĐŽŵŵĞƌĐŝĂůŝƐĠƐ ƉŽƵƌ Ě͛ĂƵƚƌĞƐ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶƐ͕ ĚŽŶƚ ů͛ĂĐƚŝŽŶ ĞƐƚ ĚĞ ŵŽĚƵůĞƌ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ͘ EŽƵƐ ƐŽŵŵĞƐ ĞŶ ůŝĞŶ ĂǀĞĐ ĚĞƵdž ůĂďŽƌĂƚŽŝƌĞƐ ƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞƐĚĂŶƐĐĞĚŽŵĂŝŶĞ͘ 10 Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) >ĞƐĐĞŶƚƌĞƐƚƌĂǀĂŝůůĞŶƚĐŽŶũŽŝŶƚĞŵĞŶƚĚĂŶƐĚ͛ĂƵƚƌĞƐƉƌŽƚŽĐŽůĞƐŝŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶŶĞůƐ͖ůĂĨŝůĞĂĐƚŝǀĞ ĞƐƚƐƵĨĨŝƐĂŶƚĞƉŽƵƌŐĂƌĂŶƚŝƌůĞƌĞĐƌƵƚĞŵĞŶƚ͖ůĞƐƉůĂƚĞĂƵdžƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐƐŽŶƚƌĞĐŽŶŶƵƐĚĂŶƐůĞ ĚŽŵĂŝŶĞ ĚĞƐ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ >^͕ ƉůĂƐŵĂƚŝƋƵĞƐ͖ ůĞƐ ůĂďŽƌĂƚŽŝƌĞƐ ĚĞ ƐŽŵŵĞŝů ƐŽŶƚ ĞdžƉĞƌƚƐ ƉŽƵƌ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ ĐůŝŶŝƋƵĞ ĚĞƐ ƚƌŽƵďůĞƐ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů Ğƚ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ ĠůĞĐƚƌŽƉŚLJƐŝŽůŽŐŝƋƵĞ ĚĞƐ ƉŽůLJƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞƐ Ğƚ ĚĞƐ ĂĐƚŝŵğƚƌŝĞƐ͘ >ĞƐ ƉƵďůŝĐĂƚŝŽŶƐ ĚĞƐ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞƵƌƐ ŐĂƌĂŶƚŝƐƐĞŶƚ ů͛ĞdžƉĞƌƚŝƐĞŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝƋƵĞĞƚƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞĚƵƉƌŽũĞƚ͘ Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) >Ğ ďĠŶĠĨŝĐĞ ƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞ ĂƚƚĞŶĚƵ ĞƐƚ Ě͛ŽƉƚŝŵŝƐĞƌ ůĂ ĐŽŵƉƌĠŚĞŶƐŝŽŶ ĚĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ ƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚƵ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ĂŵLJůŽŢĚĞ͕ ŝĚĞŶƚŝĨŝĠ ĐŽŵŵĞ ů͛ĂůƚĠƌĂƚŝŽŶ ƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞ ƉƌĠĐŽĐĞ ĚĂŶƐ ůĞ ŵŽĚğůĞ ĚLJŶĂŵŝƋƵĞ ĚĞ ůĂ D͕ ƉĂƌ ů͛ĂŶĂůLJƐĞ ĚĞƐ ůŝĞŶƐ ĞŶƚƌĞ ů͛ŽƌĞdžŝŶĞͬŚLJƉŽĐƌĠƚŝŶĞ Ğƚ ů͛ĂŵLJůŽŢĚĞ ƉŽƵƌ ƉƌŽƉŽƐĞƌ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐ ƉŝƐƚĞƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ ƉůƵƐ ƉĞƌƐŽŶŶĂůŝƐĠĞƐĂƵƉĂƚŝĞŶƚ͘ Ƶ ŶŝǀĞĂƵ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞ͕ ƵŶ 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ZĠĨĠƌĞŶĐĞWD/͗ϮϱϯϮϮϮϬϲ>ŝŐƵŽƌŝ͕ZŽŵŝŐŝ͕EƵĐĐĞƚĞůůŝDĞƚĂů͕͘KƌĞdžŝŶĞƌŐŝĐƐLJƐƚĞŵĚLJƐƌĞŐƵůĂƚŝŽŶ͕ ƐůĞĞƉ ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͕ ĂŶĚ ĐŽŐŶŝƚŝǀĞ ĚĞĐůŝŶĞ ŝŶ ůnjŚĞŝŵĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ :D EĞƵƌŽů͘ ϮϬϭϰ ĞĐ͖ϳϭ;ϭϮͿ͗ϭϰϵϴͲ ϱϬϱ͘ ZĠĨĠƌĞŶĐĞ WD/͗ ϮϰϵϭϬϯϵϯ >ƵĐĞLJ W͕ ĂƚĞŵĂŶ Z:͘ ŵLJůŽŝĚͲďĞƚĂ ĚŝƵƌŶĂů ƉĂƚƚĞƌŶ͗ ƉŽƐƐŝďůĞ ƌŽůĞ ŽĨ ƐůĞĞƉŝŶůnjŚĞŝŵĞƌ͛ƐĚŝƐĞĂƐĞƉĂƚŚŽŐĞŶĞƐŝƐ͘EĞƵƌŽďŝŽůŐŝŶŐ͘ϮϬϭϰ^ĞƉ͗ϯϱ^ƵƉƉůϮ͗^ϮϵͲϯϰ͘ ZĠĨĠƌĞŶĐĞ WD/ ͗ Ϯϭϭϰϴϯϰϰ DĂǁƵĞŶLJĞŐĂ <'͕ ^ŝŐƵƌĚƐŽŶ t͕ KǀŽĚ s͕ Ğƚ Ăů͘ ĞĐƌĞĂƐĞĚ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ ŽĨ E^ďĞƚĂͲĂŵLJůŽŝĚŝŶůnjŚĞŝŵĞƌΖƐĚŝƐĞĂƐĞ͘^ĐŝĞŶĐĞϮϬϭϬ͖ϯϯϬ͗ϭϳϳϰ͘ ZĠĨĠƌĞŶĐĞ WD/ ͗ ϭϵϳϳϵϭϰϴ <ĂŶŐ :͕ >ŝŵ DD͕ ĂƚĞŵĂŶ Z:͕ Ğƚ Ăů͘ ŵLJůŽŝĚͲďĞƚĂ ĚLJŶĂŵŝĐƐ ĂƌĞ ƌĞŐƵůĂƚĞĚďLJŽƌĞdžŝŶĂŶĚƚŚĞƐůĞĞƉǁĂŬĞĐLJĐůĞ͘^ĐŝĞŶĐĞϮϬϬϵ͖ϯϮϲ͗ϭϬϬϱͲϳ͘ ZĠĨĠƌĞŶĐĞWD/͗ϭϲϳϵϵϱϱϱĂƚĞŵĂŶZ:͕DƵŶƐĞůů>z͕DŽƌƌŝƐ:͕^ǁĂƌŵZ͕zĂƌĂƐŚĞƐŬŝ<͕,ŽůƚnjŵĂŶ D͘ ,ƵŵĂŶ ĂŵLJůŽŝĚͲďĞƚĂ ƐLJŶƚŚĞƐŝƐ ĂŶĚ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ ƌĂƚĞƐ ĂƐ ŵĞĂƐƵƌĞĚ ŝŶ ĐĞƌĞďƌŽƐƉŝŶĂů ĨůƵŝĚ ŝŶ ǀŝǀŽ͘ EĂƚƵƌĞŵĞĚŝĐŝŶĞϮϬϬϲ͖ϭϮ͗ϴϱϲͲϲϭ NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 300 K euros DONT CO-FINANCEMENT : 0 K euros MOTS CLES Domaine du coordinateur DĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌ͕ĐŽŐŶŝƚŝŽŶ͕ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐďŝŽůŽŐŝƋƵĞƐ͕ƉƌŽƚĠŽŵŝƋƵĞ Domaine du rapporteur suggéré DĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌ͕ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ͕ƐŽŵŵĞŝů COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) :ĞƐƵŝƐĞŶĂĐĐŽƌĚĂǀĞĐůĞƐϯĞdžƉĞƌƚŝƐĞƐƌĠĂůŝƐĠĞƐĚŽŶƚůĞƐĐŽŵŵĞŶƚĂŝƌĞƐƐŽŶƚĐŽŶǀĞƌŐĞŶƚƐ͘/ů ƐΖĂŐŝƚĚΖƵŶƉƌŽũĞƚƐĠƌŝĞƵdžƐŽƵƚĞŶƵƉĂƌĚĞƐĠƋƵŝƉĞƐĚŽŶƚůΖĞdžƉĞƌƚŝƐĞĞƐƚƌĞĐŽŶŶƵĞĞƚƋƵŝƌĠƉŽŶĚ ĂƵdžĐƌŝƚğƌĞƐĚΖĠůŝŐŝďŝůŝƚĠĚĞůΖĂƉƉĞůĚΖŽĨĨƌĞ͘ ĞƐƌĞŵĂƌƋƵĞƐŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝƋƵĞƐůĠŐŝƚŝŵĞƐǀŝĞŶŶĞŶƚĂůƚĠƌĞƌůĂŶŽƚĞŐůŽďĂůĞĚƵƉƌŽũĞƚ ŶŽƚĂŵŵĞŶƚƐƵƌƉŽƌƚĂŶƚĚĞƐƉŽŝŶƚƐĐůĠƚĞůƐƋƵĞůĞĐŚŽŝdžĚƵĐƌŝƚğƌĞĚĞũƵŐĞŵĞŶƚƉƌŝŶĐŝƉĂůĞƚĚĞ ƉůƵƐŝĞƵƌƐĐƌŝƚğƌĞƐĚΖŝŶĐůƵƐŝŽŶͬĞdžĐůƵƐŝŽŶ;WŽŶĐƚŝŽŶůŽŵďĂŝƌĞ͕DD^͕ƉƌŝƐĞĚĞƉƐLJĐŚŽƚƌŽƉĞƐͿ͘ (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 >ĂĐĂƉĂĐŝƚĠƌĠĞůůĞĚΖŝŶĐůƵƐŝŽŶĚĞϭϬϴƉĂƚŝĞŶƚƐĞƐƚƋƵĞƐƚŝŽŶŶĠĞăũƵƐƚĞƚŝƚƌĞƉĂƌůΖƵŶĚĞƐ ƌĂƉƉŽƌƚĞƵƌƐĐŽŵƉƚĞƚĞŶƵĚƵĨĂŝƚƋƵΖŝůƐ͛ĂŐŝƚĚĞƉĂƚŝĞŶƚƐĂƚƚĞŝŶƚƐĚΖƵŶĞŵĂůĂĚŝĞĚ͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ĚĠďƵƚĂŶƚĞ͕ĂǀĞĐĚĞƐĐƌŝƚğƌĞƐĚ͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĞƚĚ͛ĞdžĐůƵƐŝŽŶŶŽŵďƌĞƵdž͘ >ĂŶŽƚĞϭϱͬϮϬŵĞƐĞŵďůĞďŽŶŶĞƉŽƵƌĐĞƉƌŽũĞƚăŵŝͲĐŚĞŵŝŶĞŶƚƌĞĠƚƵĚĞƉŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞ ĞƚƌĞĐŚĞƌĐŚĞĐůŝŶŝƋƵĞ͘ ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV EŽƵƐĂǀŽŶƐƉƌĠĐŝƐĠĞŶĂĐĐŽƌĚĂǀĞĐůĞƐĚĞŵĂŶĚĞƐĚĞƐĞdžƉĞƌƚƐĐĞƌƚĂŝŶƐĐƌŝƚğƌĞƐĚ͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĞƚ Ě͛ĞdžĐůƵƐŝŽŶĚĂŶƐĐĞƉƌŽƚŽĐŽůĞ͘ŝŶƐŝůĂW>ĨĂŝƚĞĚĂŶƐůĞĐĂĚƌĞĚƵƐŽŝŶĐŽƵƌĂŶƚƐĞƌĂƵŶĐƌŝƚğƌĞ Ě͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĚĂŶƐů͛ĠƚƵĚĞ͕ĞŶĐĂƐĚĞƌĞĨƵƐĚĞůĂW>͕ůĞƉĂƚŝĞŶƚŶĞƉŽƵƌƌĂġƚƌĞŝŶĐůƵƐĚĂŶƐĐĞƚƚĞ ĂŶĂůLJƐĞ͕ ůĞ ƐĐŽƌĞ ŵŝŶŝŵĂů ĚƵ DD^ Ă ĠƚĠ ƌĞƉƌĠĐŝƐĠ ă ϮϲͬϯϬ ƉŽƵƌ ġƚƌĞ ĞŶ ĂĐĐŽƌĚ ĂǀĞĐ ůĂ ĚĠĨŝŶŝƚŝŽŶ ŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞ ĚĞ ůĂ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůnjŚĞŝŵĞƌ ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞ͕ ůĂ ƉƌŝƐĞ ĚĞ ƉƐLJĐŚŽƚƌŽƉĞ Ŷ͛ĞƐƚƉĂƐƵŶĐƌŝƚğƌĞĚ͛ĞdžĐůƵƐŝŽŶŵĂŝƐŝůƐĞƌĂƉƌŝǀŝůĠŐŝĠůĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐƐĂŶƐƉƐLJĐŚŽƚƌŽƉĞĞƚĞŶĐĂƐ ĚĞƉƌŝƐĞƵŶĞďĂŝƐƐĞƉƌŽŐƌĞƐƐŝǀĞĚĞĐĞƵdžͲĐŝƐĞƌĂƌĠĂůŝƐĠĞϭϱũŽƵƌƐĂǀĂŶƚůĂƉŽůLJƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ ĂĨŝŶĚ͛ĠǀŝƚĞƌů͛ĞĨĨĞƚƌĞďŽŶĚ͘>͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĚĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐƐĞĨĞƌĂĚĠƐŽƌŵĂŝƐĚĂŶƐϯĐĞŶƚƌĞƐĚŽŶƚůĞƐ ĐĂƉĂĐŝƚĠƐ ĚĞ ƌĞĐƌƵƚĞŵĞŶƚ ƐŽŶƚ ƐƵĨĨŝƐĂŶƚĞƐ ƉŽƵƌ ŝŶĐůƵƌĞ ϭϬϴ ƐƵũĞƚƐ ŵĂůŐƌĠ ůĞƐ ĐƌŝƚğƌĞƐ Ě͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĞƚĚ͛ĞdžĐůƵƐŝŽŶƐĠůĞĐƚŝĨƐ͘ (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 13 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : q CHU BORDEAUX q INSTITUT BERGONIE q CHU MARTINIQUE x CHU MONTPELLIER q CHU POINTE-A-PITRE q CHU NIMES q CENTRE C. REGAUD q CHU LA REUNION q CHU LIMOGES q ICM q CHU POITIERS q CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Evaluation du traitement percutané par Radiofréquence des nodules thyroïdiens bénins et des dystrophies symptomatiques. Etude contrôlée randomisée Acronyme : RADIOTHYROIDE (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Renaud Garrel Fonction : PU-PH Spécialité : Chirurgie O.R.L Service : Service ORL A Pole Neurosciences tête et cou Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU de Montpellier Hôpital Gui de Chauliac Téléphone : 04 67 33 68 97 (à cocher) x Médecin q Chirurgien-Dentiste q Biologiste q Infirmière q Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? x OUI q NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS - STIC/PRME 2007 « SENTI MER ORL » : Patients ayant terminés l’étude qui est actuellement en cours d’analyses statistiques. (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Domaine de Recherche (Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Thyroïdologie hors cancérologie Méthodologiste (joindre CV) Nom : Dr. Marie-Christine PICOT Téléphone : 04 67 33 89 78 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Dr Grégoire MERCIER Téléphone : 04 67 33 57 88 Adresse électronique : [email protected] Structure responsable de la gestion de projet DRI, CHU de Montpellier Hôpital La Colombière Direction Recherche et Innovation Structure responsable de l’assurance qualité DRI, CHU de Montpellier Hôpital La Colombière Direction Recherche et Innovation Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie – DIMCHU Montpellier Hôpital La Colombière Département de l’Information Médicale Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 3 Centres : CHU Montpellier / CHU Nîmes / CHU Toulouse Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Service, spécialité, Tél, e-mail Etablissement ; ville Dr César CARTIER Département ORL Pole NSTC Chirurgien ORL [email protected] Tél : 04 67 33 68 97 Département ORL Pole NSTC Chirurgien ORL [email protected] Tél : 04 67 33 63 95 Hôpital Gui de Chauliac 80 avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex 5 Dr Guillemette PIERRE Hôpital Gui de Chauliac 80 avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex 5 2 Dr Isabelle RAINGEARD Dr Grégory GASCOU Dr Virginie LE GAL Pr LALLEMANT Benjamin Dr Haitham SHARARA Dr RODIER Michel Dr GUEDJ Anne-Marie Dr Claire RENAUD Dr Anne DECOTTE Pr Philippe CARON Département EndocrinologieDiabétologie-Nutrition Endocrinologue [email protected] Tél : 04 67 33 83 89 Département Neuroradiologie Pole NSTC Radiologue [email protected] Tél : 04 67 66 84 92 Département Neuroradiologie Pole NSTC Radiologue [email protected] Tél : 04 67 66 84 92 Service ORL Pôle Chirurgies Chirurgien ORL [email protected] Tél : 04 66 68 32 73 Hôpital Lapeyronie 191 Av. du Doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER Cedex 5 Service Imagerie Médicale Radiologue [email protected] Tél : 04 66 68 40 04 Service Maladies Métaboliques et Endocriniennes Pôle NACRE Endocrinologue [email protected] Tél : 04 66 68 33 21 Service Maladies Métaboliques et Endocriniennes Pôle NACRE Endocrinologue [email protected] Tél : 04 66 68 33 21 Service Chirurgie Thoracique Pôle Voies Respiratoires Chirurgien Thoracique [email protected] Tél : 05 67 77 18 04 Service ORL et Chirurgie cervicofaciale Pôle Voies Respiratoires Chirurgien ORL [email protected] Tél : 05 67 77 17 32 Service Endocrinologie, maladies métaboliques et nutrition Pôle cardiovasculaire et métabolique Endocrinologue Hôpital Carémeau 4 Rue du Pr Robert Debré 30029 NÎMES Hôpital Gui de Chauliac 80 avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex 5 Hôpital Gui de Chauliac 80 avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex 5 Hôpital Carémeau 4 Rue du Pr Robert Debré 30029 NÎMES Hôpital Carémeau 4 Rue du Pr Robert Debré 30029 NÎMES Hôpital Carémeau 4 Rue du Pr Robert Debré 30029 NÎMES Hôpital Larrey 24, chemin de Pouvourville TSA 30030 31059 Toulouse cedex 9 Hôpital Larrey 24, chemin de Pouvourville TSA 30030 31059 Toulouse cedex 9 Hôpital Larrey 24, chemin de Pouvourville TSA 30030 31059 Toulouse cedex 9 [email protected] Tél : 05 67 77 17 01 (2) http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) En France, la prévalence des nodules thyroïdiens est de 50% dans la population de plus de 40 ans*. Si 95% de ces nodules thyroïdiens sont bénins, ils peuvent être symptomatiques (gêne esthétique, sensation de « boule dans la gorge », oppression en décubitus) et nécessiter une opération chirurgicale. Bien que l’efficacité soit complète, la chirurgie entraîne une cicatrice cervicale, une opothérapie substitutive en cas de thyroïdectomie totale et des complications telles une paralysie récurentielle (1%), une hypothyroïdie (5%), et occasionne un coût pour la société. Parmi les solutions alternatives, le traitement percutané par radiofréquence (RF) est une technique récente4,5 qui vise à réduire le volume de nodules thyroïdiens bénins et des dystrophies symptomatiques sans opération chirurgicale. Le principe repose sur l’insertion échoguidée d’une électrode dans le nodule cible, pour véhiculer un courant alternatif qui échauffe et dénature les tissus, et diminue le volume nodulaire sans léser les organes critiques avoisinants. De récentes études ont rapporté l’efficacité et la sécurité de ce traitement, avec une réduction du volume des nodules traités entre 84%et 90% à 1 an de suivi5. Des complications telles que douleur, changements de voix, paralysie laryngée, rupture nodulaire, brulure cutanée, hématome, hypothyroïdie, hémorragie ou encore lésion trachéale et œsophagienne, ont également été observées sur un faible nombre de patients allant de 1%1 à 3,3%3 selon les études. Néanmoins, le taux d’échec ou de récurrence précoce (< 2 ans) des nodules traités par RF serait d’environ 20%1, alors qu’il est nul sur un lobe après chirurgie totale. Actuellement, seules deux études1,2 ont comparé rétrospectivement l’efficacité, la sécurité et le coût du traitement par radiofréquence versus chirurgie, avec effectifs faibles et un suivi à court terme (1 an). Afin d’étudier et de valider la radiofréquence dans le cadre de traitement standard des nodules thyroïdiens bénins, il est nécessaire de comparer cette méthode en terme d’efficacité, de tolérance et de coût par rapport à la chirurgie de manière prospective sur une population plus importante et avec un suivi à plus long terme. * Recommandations de la Société française d’endocrinologie pour la prise en charge des nodules thyroïdiens-sep 2011 Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Il n’y a pas de données comparatives prospectives publiées dans cette indication. Les données étudiées seront le résultat à long terme (2 an de suivi) : diminution du volume des nodules cibles, reprise de la croissance (récurrence), augmentation du risque chirurgical si une intervention est prévue, altération de l’analyse anatomopathologique du nodule. Autant de questions qui font que cette technique doit être évaluée à travers une recherche scientifique médicale contrôlée et ne doit pas être appliquée de manière isolée. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : q médicaments q dispositifs médicaux x actes; q organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). (2) http : //htaglossary.net 4 è préciser : Technique de Radiofréquence sur nodules thyroïdiens bénins et dystrophies symptomatiques Si pertinent : - Générateur VIVA multi RF et RF - Dispositif de radiofréquence contenant l’Électrode date du marquage CE : Marquage CE selon les directives 93/42/EEC Annexe II (excluant section 4) certifié depuis le 16/10/2009. Dernière certification CE valable du 14/07/2014 au 16/10/2017 Autorisation de Mise sur le Marché : 2009 (ANSM en fin 2015) Mots Clés (5) Nodule thyroïdien bénin Dystrophie thyroïdienne Radiofréquence Echographie Etude prospective Objectif Principal (A cocher) q Description d’hypothèses x Efficacité q Organisation des soins q Faisabilité q Sécurité Efficience q Tolérance q Impact budgétaire (A cocher) q Etiologie q Causalité (3) q Diagnostic q Pronostic q Recherche sur les méthodes q Recherche qualitative q Autre x Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) q Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) q Observance q Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité du traitement percutané par Radiofréquence (traitement expérimental) des nodules thyroïdiens bénins et des dystrophies symptomatiques, basée sur la réduction du volume. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) 1. Evaluer le pourcentage de patients nodulaires dans le bras expérimental dans le temps pour estimer le taux de résidu et récurrence 2. Evaluer et comparer le taux de complications telles que paralysie récurentielle et paralysie du nerf vague, brûlures de la peau, fièvre, hématome, inflammation locale, lésion trachéale, lésion œsophagienne et hémorragie entre les 2 groupes 3. Evaluer et comparer la fonction thyroïdienne à 1 an et 2 ans post-traitement entre les 2 groupes 4. Evaluer et comparer la douleur locale au cours du temps avant et après l’intervention jusqu’aux 2 ans de suivi entre les 2 groupes 5. Evaluer et comparer les suites fonctionnelles vocales sur auto-questionnaire (VHI-10) et à l’examen clinique avant et après l’intervention jusqu’aux 2 ans de suivi entre les 2 groupes (2) http : //htaglossary.net 5 6. Evaluer et comparer la satisfaction du patient liée aux symptômes cliniques au cours du temps entre les 2 groupes 7. Evaluer et comparer la qualité de vie du patient à l’aide du SF-36 entre les 2 groupes 8. Déterminer le nombre de séances de radiofréquence par patient en cas de ré-intervention nécessaire (diminution du volume < 50% à 6 mois post-traitement) au cours des 2 ans de suivi. 9. Evaluer le taux d’intervention chirurgicale suite au traitement par radiofréquence (diminution du volume < 50% au terme des 2 ans de suivi). 10. Estimer le risque de nodule faux-négatif lors du bilan pré-thérapeutique selon une analyse cytologique du nodule après radiofréquence via une cytoponction à 1 an posttraitement, 11. Estimer et comparer le ratio coût-utilité de la technique de radiofréquence versus chirurgie au cours du temps Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Pourcentage de réduction du volume du nodule cible pour chaque lobe thyroïdien traité qui sera mesurée sur 3 dimensions par échographie en relecture centralisée après 2 ans de suivi. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Objectifs Critères d’évaluation Unités Horizon Temporel 1 Evaluer le pourcentage de patients nodulaires dans le bras expérimental : résidu et récurrence Pourcentage 2 Déterminer le taux de paralysies récurentielle et du nerf vague, brûlure cutanée, hématome, inflammation locale, lésion trachéale, lésion œsophagienne et hémorragie Perturbation de la fonction thyroïdienne basée sur le taux sanguin de la Thyréostimuline (TSH) Evaluation de la douleur locale via une Echelle Verbale Numérique de 0 (absence de douleur) à 10 (douleur la plus intense imaginable). Présence /Absence Screening - J0 – 1 mois - 3 mois – 6 mois – 12 mois – 24 mois J0 – 1 mois - 3 mois – 6 mois 12 mois – 24 mois 5 Evaluation des suites fonctionnelles vocales sur 10 questions de l’auto-questionnaire VHI-10 ainsi que par l’examen clinique du médecin Score 6 La satisfaction liée aux symptômes cliniques de Score chaque patient sera évaluée sur auto-questionnaire avec résultat mauvais=0, acceptable =1, bon =2 et excellent=3 La qualité de vie de chaque patient de la population Score d’étude sera évaluée sur auto-questionnaire SF-36. 3 4 7 8 9 Le nombre de séances de radiofréquence par patient en cas de ré-intervention nécessaire (diminution du volume < 50% à 6 mois posttraitement). Le taux d’intervention chirurgicale suite au traitement par radiofréquence (diminution du volume < 50% au terme des 2 ans de suivi). Oui/Non 12 mois - 24 mois Score Screening - J0 – 1 mois - 3 mois – 6 mois – 12 mois – 24 mois Screening - J0 – 1 mois - 3 mois– 6 mois – 12 mois – 24 mois J0 – 1 mois - 3 mois – 6 mois 12 mois – 24 mois Screening - J0 – 1 mois - 3 mois – 6 mois -12 mois – 24 mois Pourcentage 24 mois Pourcentage 24 mois (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 10 11 Estimation du risque de nodule faux-négatif selon une analyse cytologique du noule après radiofréquence via une cytoponction Le coût-utilité de la technique versus chirurgie sera déterminé par le ratio incrémental coût-utilité Pourcentage 12 mois Coût par QALY 24 mois Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : 1 2) Patient disponible pour un suivi post-opératoire de 2 ans 3) Age ≥ 18 ans 4) Nodule ou dystrophie > 2 cm de diamètre le plus long mesuré par une échographie 5) Nodule ou dystrophie responsable de symptômes cliniques (douleur cervicale, changement de voix, sensation de corps étranger ou d’inconfort, toux et/ou gêne esthétique) 6) Cytoponction classant le nodule bénin (Classe II de la classification de Bethesda) réalisée par les investigateurs de l’étude Critères de non inclusion : 1) période d’exclusion déterminée par une étude précédente 2) Patient sous tutelle, curatelle ou sous sauvegarde de justice 3) Patient ayant déjà eu une intervention chirurgicale thyroïdienne 4) Suspicion ou confirmation de la malignité du nodule ou de la dystrophie. Les atypies de signification indéterminée seront également exclues. 5) Calcitoninémie > 10 pg/ml 6) clairées 7) Femme enceinte, parturiente ou allaitante 8) 9) Situations d’urgence Plan expérimental (A cocher) : q Méta-analyse x Etude contrôlée randomisée Si oui : x Ouvert q Simple Aveugle q Double Aveugle q Revue systématique q Etude pragmatique q Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) q Etude de cohorte prospective q Etude cas-contrôle q Etude transversale q Etude de cohorte rétrospective q Recherche dans les bases de données médico-administratives q Modélisation q Série de cas q Autre q Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 7 Étude contrôlée randomisée selon la méthode de Zelen : En cas d’éligibilité, le patient est randomisé dans l’un des 2 groupes (randomisation centralisée, informatisée). Dans le groupe de référence (chirurgie), le consentement n’est demandé que pour les examens réalisés ou questionnaires en dehors du suivi habituel. Dans le groupe expérimental (RF), le consentement est demandé pour le traitement ainsi que les examens et questionnaires hors du suivi habituel. Si les patients du groupe RF donnent leur accord, ils recevront le nouveau traitement. Dans le cas contraire, ils bénéficieront du traitement chirurgical. L’analyse du critère de jugement principal sera réalisée en intention de traiter. Pour les critères de jugements secondaires, l’analyse sera réalisée en per protocole. Pour l’analyse de l’évolution au cours du temps, un modèle mixte sera utilisé. Déroulement pratique de l’essai : L’information et le consentement des patients seront effectués par le chirurgien investigateur. Lors de la visite d’inclusion : L’investigateur effectuera un examen clinique et le patient complètera les autoquestionnaires VHI-10, l’échelle de la douleur, l’échelle de la qualité de vie SF 36 J0 (opération) et Visites de suivi à 1, 3, 6 (±1 mois), 12 (±1 mois), et 24 mois (±1 mois) : Après l’intervention (RF ou chirurgie) à J0 et à chaque visite de suivi, l’investigateur évaluera les évènements indésirables au cours de l’examen clinique. Une échographie sera réalisée et le patient complètera également les autoquestionnaires VHI-10, l’échelle de la douleur, l’échelle de la qualité de vie SF 36. Il évaluera également sa satisfaction vis à vis des symptômes cliniques. Une prise de sang ainsi qu’une cytoponction seront effectuées à 12 mois post-traitement Si Analyse Médico-économique : (A cocher) : x Analyse coût-utilité q Analyse coût-efficacité q Analyse coût-bénéfices q Analyse d’impact budgétaire q Analyse de minimisation de coûts q Analyse coût-conséquence q Analyse coût de la maladie q Autre (préciser 320 mots) Une analyse coût-utilité sera conduite selon les recommandations méthodologiques de la HAS. Les coûts médicaux seront estimés selon une perspective sociétale et sur 24 mois comme suit : -coûts hospitaliers (prise en charge initiale et réhospitalisations éventuelles pour suivi ou complications : données issues des bases PMSI des établissements participants et valorisées selon l’ENC. -coûts ambulatoires (consultations et visites, pharmacie, transport, examens complémentaires) : données recueillies dans le CRF et valorisées aux tarifs en vigueur. Les conséquences seront mesurées en durée de vie pondérée par des valeurs de préférence (QALYs). Ces dernières seront issues de l’EQ5D-3L et recueillies à chaque visite de suivi. Les coûts et les conséquences seront actualisés au taux recommandé. Une analyse différentielle sera effectuée en calculant un ratio coût-utilité incrémental moyen. L’incertitude sera prise en compte par une analyse de sensibilité déterministe et probabiliste. Une courbe d’acceptabilité sera construite. Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx 8 En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) qI q II q I/II x III (Actes) q IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Patients présentant un nodule thyroïdien ou une dystrophie thyroïdienne dont le caractère bénin a été confirmé par échographie et cytoponction, selon une mesure de plus de 2 cm de diamètre maximal, et suffisamment symptomatique pour nécessiter une proposition de traitement percutané par radiofréquence. Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Patients présentant un nodule thyroïdien ou une dystrophie thyroïdienne à caractère bénin prévu pour le traitement chirurgical (une hémithyroïdectomie ou une thyroïdectomie totale). Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 2 ans Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 12 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 200 D’après l’étude de Che et al. (2015), le pourcentage de réduction du volume nodulaire est de l’ordre de 85% à 12 mois avec une déviation standard qui varie au cours du suivi entre 17 et 43% dans le groupe RF (distribution non gaussienne). Le pourcentage de réduction étant de 100% dans le groupe chirurgical, en prenant une réduction moyenne de 85% à 24 mois (DS=40 ; effect size = 0,375), une puissance de 90%, un risque d’erreur de 5% et sous une hypothèse unilatérale, le nombre de sujet à inclure est de 83 au total. Le taux de perdus de vue au cours du suivi étant de l’ordre de 20%, 100 sujets devront être inclus pour répondre à l’objectif principal. Afin d’étudier, avec une précision suffisante (d’environ 4%), le taux de complications compris entre 1% et 6% dans le groupe RF et chirurgie respectivement, le nombre de patients à inclure serait d’environ 100 par groupe. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 4-6 patients à recruter/mois/centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Garrel Renaud Lallemant Benjamin Renaud Claire Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Montpellier France 6 72 Nîmes Toulouse 4-5 6 56 72 France France Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) 9 Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Deux laboratoires*/** commercialisent le dispositif complet à usage unique contenant l’électrode utilisée pour la radiofréquence. Le générateur sur lequel est relié le kit sera à disposition dans le cadre du projet. Le laboratoire Starmed représentant le leader mondial du matériel de Radiofréquence accepte de diminuer le coût d’un kit de 750 euros Hors Taxe (HT) à 560 euros HT pour le projet. *Starmed commercialisé par Com&Consulting HealthCare SARL Marseille France ** Ablatech Toulouse France Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Les CHU de Toulouse, Montpellier et Nîmes regroupent respectivement une équipe experte dans la cytoponction dont la technique d’approche est similaire à la technique de la Radiofréquence. Le CHU de Toulouse mène actuellement une étude de faisabilité sur la technique de la Radiofréquence ce qui permettra d’accélérer la formation des équipes de Montpellier et Nîmes pour la réalisation de ce projet. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) La validation de la technique de Radiofréquence pour le traitement des nodules thyroïdiens symptomatiques bénins permettrait : - pour le patient, d’éviter une chirurgie conventionnelle avec les conséquences habituelles qui sont l’accès au bloc opératoire, l’anesthésie générale, l’hospitalisation, la cicatrice cervicale, et les complications inhérentes à l’opération : paralysie laryngée, hypothyroïdie, - En cas de pathologie nodulaire bilatérale : traitement conservateur avec préservation de la fonction thyroïdienne, probable diminution de la nécessité d’opothérapie substitutive à vie. - pour le système de santé, de proposer un traitement à moindre coût : en ambulatoire de type acte externe, durée de l’arrêt de travail, et coût lié à la prise en charge des complications, coût d’un traitement médical substitutif à vie. 10 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. 1. Y. Che, S. Jin, C. Shi, L. Wang, et al. Treatment of Benign Thyroid Nodules: Comparison of Surgery with Radiofrequency Ablation 2. Bernardi S, Dobrinja C, Fabris B, et al. Radiofrequency ablation compared to surgery for the treatment of benign thyroid nodules. Int J Endocrinol 2014; 2014:934595 3. Baek JH, Lee JH, Sung JY, et al. Complications encountered in the treatment of benign thyroid nodules with US-guided radiofrequency ablation: a multicenter study. Radiology 2012; 262:335–42 4. Gaurav Agarwal Æ Vivek Aggarwal. Is Total Thyroidectomy the Surgical Procedure of Choice for Benign Multinodular Goiter? An Evidence-Based Review World J Surg (2008) 32:1313–1324 5. Lim HK, Lee JH, Ha EJ, et al. Radiofrequency ablation of benign non-functioning thyroid nodules: 4-year follow-up results for 111 patients. Eur Radiol 2013;23:1044–49 NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 300 000 euros DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Endocrinologie thyroïdienne et radiologie Domaine du rapporteur suggéré Endocrinologie thyroïdienne et radiologie COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE CHU MONTPELLIER CHU POINTE-A-PITRE CHU NIMES CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Efficacité d’un protocole d'antibiothérapie courte dans la prise en charge des infections ostéo-articulaires aiguës communautaires de l'enfant. Acronyme : INFOSTARE TCC (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Eric, Jeziorski Fonction : MCU-PH Spécialité : Pédiatrie Service : Pédiatrie générale, infectiologie et immunologie clinique Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU Montpellier Téléphone : 04 67 33 66 03 (à cocher) Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Non applicable Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Domaine de Recherche Maladie infectieuse, chirurgie infantile, thérapeutique Méthodologiste (joindre CV) Nom : Nagot Nicolas Téléphone : 04.67.33.89.70 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la recherche et innovation, CHU Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité Direction de la recherche et innovation, CHU Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche Clinique et épidémiologie, CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 9 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom J Cottalorda JL Jouve P Minodier JL Clément H Hass TA Tran B Dohin Service Chirurgie orthopédique infantile Chirurgie orthopédique infantile Urgences pédiatriques Chirurgie orthopédique infantile Urgences pédiatriques Chirurgie orthopédique infantile Chirurgie orthopédique infantile Urgences pédiatriques e-mail Ville MONTPELLIER j-cottalordachu-montpellier.fr [email protected] MARSEILLE [email protected] MARSEILLE [email protected] [email protected] [email protected] NICE NICE NIMES [email protected] [email protected] ST ETIENNE [email protected] BORDEAUX BORDEAUX J Chirurgie orthopédique Salesdegauzy infantile C Debuisson Urgences pédiatriques [email protected] [email protected] [email protected] TOULOUSE R Vialle [email protected] TROUSSEAU M Lorrot Chirurgie orthopédique infantile Pédiatrie générale [email protected] TROUSSEAU J Le Chevallier Chirurgie orthopédique infantile [email protected] ROUEN O Mory Y Lefèvre J Sarlangue (2) Chirurgie orthopédique infantile Infectiologie Pédiatrique ST ETIENNE TOULOUSE http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) Les infections ostéo-articulaires (IOA) de l’enfant regroupent les ostéomyélites (OM), arthrites et ostéo-arthrites septiques (AS). Classiquement ces pathologies, rares, nécessitent une prise en charge médico-chirurgicale comprenant une hospitalisation, une antibiothérapie intraveineuse puis per os, dont la durée (4 à 8 semaines) repose sur peu d’évidence. A l’instar d’autres pathologies infectieuses de l’enfant, quelques études préliminaires suggèrent qu’un raccourcissement de l’antibiothérapie, en l’ajustant à la réponse clinique, permettrait d’alléger la prise en charge sans réduire l’efficacité clinique. Ainsi, Peltola et al. en Finlande, suggèrent qu’en l’absence de circulation de souches de Staphylocccus aureus meticillino-résistantes, une durée d’antibiothérapie intraveineuse ramenée à 2 jours minimum avec une durée totale d’antibiothérapie de 10 jours minimum pour les AS et de 20 jours pour les OM auraient une efficacité équivalente à une durée d’antibiothérapie classique1, 2. Toutefois, cette étude présente quelques limites : - une inclusion sur plus de 20 ans avec une épidémiologie et des protocoles thérapeutiques qui ont varié ; - l’absence de Kingella Kingae comme agent étiologique, première cause d’IOA chez les moins de 3 ans. Une autre étude3 a conforté l’intérêt potentielle de cette stratégie en évaluant une antibiothérapie intraveineuse courte de 3 jours minimum, mais avec un relai per os de 21 jours. Ils ont inclus indifféremment AS et OM, sans nécessaire identification d’agent infectieux (32% d’identification). Au CHU de Montpellier, suite aux résultats ci-dessus, les IOA de l’enfant sont traitées en routine depuis 2009 par une antibiothérapie minimale de 10-15 jours. L’évaluation rétrospective récente a montré que seul 1/191 enfants traités était en échec reprise de l’infection après l’arrêt du traitement) à un an (publication en cours). De nombreux centres ont également raccourci empiriquement la durée d’antibiothérapie pour les IOA, sans preuve scientifique convaincante qui émanerait d’une étude prospective multicentrique. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Une étude prospective d’évaluation de l’efficacité de cette antibiothérapie courte, jamais réalisée de façon standardisée en multicentrique, est nécessaire avant de recommander ce type de protocole pour la prise en charge des IOA en routine. L’unification des protocoles de prise en charge des OM et AS simplifiera la prise en charge clinique et sera plus en cohérence avec la physiopathologie, ces deux atteintes étant le plus souvent associées.4 Inclure les IOA sans agent bactérien causal identifié sera plus proche de la réalité des prises en charge clinique, un agent causal n’étant retrouvé que dans un tiers des IOA.3 Cette étude précisera également l’épidémiologie des infections ostéo-articulaires, notamment bactériologique, jamais documentée en France. La constitution d’une biothèque permettra de tester et valider à posteriori différentes techniques de biologie moléculaire pour identifier les germes responsables n’ayant pas été retrouvés à la culture, en déterminant leur sensibilité et leur rapidité. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Si pertinent : date du marquage CE : (2) Autorisation de Mise sur le Marché : http : //htaglossary.net 4 Mots Clés (5) Ostéomyélites, ostéo-arthrite, arthrites septiques, antibiothérapie, traitement court Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) L'objectif principal est d’évaluer l’efficacité à 12 mois d'un protocole d’antibiothérapie courte chez des enfants âgés de 3 mois à 15 ans atteints d'un premier épisode d’infection ostéoarticulaire aiguë communautaire. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ ͻ Evaluer l’efficacité d’une antibiothérapie courte à 3 mois d'un premier épisode d'IOA aiguë. Décrire la tolérance à 12 mois d’une antibiothérapie courte d'un premier épisode d'IOA aiguë Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie du protocole dans le sous-groupe AS Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie du protocole dans le sous-groupe OM Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie dans le sous-groupe ‘IOA certaine’ défini par la mise en évidence d’un agent bactérien responsable associé à la présence de critères d’inclusion Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie dans le sous groupe infection probable défini la présence de critères d’inclusion en l’absence de mise en évidence d’agent bactérien responsable. Décrire l’observance aux antibiotiques oraux Décrire l’épidémiologie bactérienne des IOA aiguës de l'enfant et la prévalence de souches résistantes dans ces infections, en lien ou non avec un échec de l’intervention Estimer les causes potentielles de l’échec de l’intervention autre que la durée du traitement (mauvaise observance, résistance à l’antibiotique, etc…) Constituer une biothèque de prélèvements profonds de patients présentant une IOA aiguë pour identification bactérienne ultérieure par technique moléculaire. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) L’échec de l’intervention sera défini par : l’existence d’un second épisode d’IOA sur la même articulation pendant les 12 mois post-IOA ou l’existence de séquelles à 12 mois définies par une limitation fonctionnelle de l’articulation atteinte, et/ ou d’une douleur résiduelle de l’articulation atteinte et/ou une différence de longueur de membre significative. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 5 Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) ͻ Succès de l’intervention à 3 mois, en utilisant la même définition de l’échec que ci-dessus ͻ Type, fréquence et gravité des événements indésirables survenus au cours du traitement antibiotique. ͻ Observance du traitement antibiotique (pourcentage de comprimés-gélules pris / théorique) ͻ Fréquence des différentes souches bactériennes identifiées en fonction de l’âge, du type d’atteinte et de la localisation de l’IOA Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : - Age > 3 mois et 15 ans. - Enfant hospitalisé dans un service d'orthopédie infantile ou pédiatrie des centres participants - Enfant présentant une douleur osseuse ou articulaire associée à une impotence fonctionnelle aiguë ou subaiguë, compatibles avec une IOA et évoluant depuis moins de 14 jours. associé à : - Au moins un examen d’imagerie en faveur d'une IOA selon les critères suivants : - Radiographie : degré d'ostéolyse centrant le foyer infectieux ostéo-articulaire et/ou une apposition périostée réactionnelle +/- étendue. - Échographie : - Ostéo-arthrite : épanchement souvent échogène de l'articulation concernée. Souvent peu d'épaississement synovial. Epaississement hyperéchogène et hyperhémique autour de l'articulation concernée. - Ostéomyélite : aspect flou de la corticale osseuse avec anomalie à type de décollement périosté. Infiltration hyperéchogène et hyperhémique des tissus mous en périphérie. Un abcès sous-périosté ou un foyer d'ostéolyse peuvent être notés. - Scintigraphie osseuse : hyperfixation diffuse du radio-traceur en regard d'une articulation infectée ou foyer d'hyperfixation localisé au niveau de l'atteinte osseuse d'ostéomyélite - IRM : anomalies de signal osseux et des parties molles de type hyper T2, hypo T1 et rehaussement après injection de gadolinium centré sur le foyer infectieux osseux ou articulaire. - Dans l'ostéo-arthrite, épanchement articulaire liquidien. - Dans l'ostéomyélite, un abcès osseux ou sous-périosté peut être observé. et/ou un marqueur biologique de l’inflammation : - CRP>20mg/L - fibrinogène>4g/L - GB et PNN augmenté par rapport aux normes Critères de non inclusion : IOA associée aux soins, ostéite, spondylodiscite, infections sur matériel. Terrain immuno-déficitaire (infection VIH, leucémie) ou traitement immuno-suppresseur en cours (corticothérapie au long cours, biothérapies). Forme délabrante d’IOA type Panton et Valentine ou autres signes associés de maladie toxinique. Antécédent personnel d’IOA. Enfant en cours de traitement antibiotique pour une autre indication ou sous antibiothérapie dans les 30 jours précédents le début des signes. Enfant atteint d’un rhumatisme inflammatoire de l’enfant. Enfant susceptible de déménager dans l'année qui suit l'inclusion. Enfant dont les parents refusent de signer le consentement. Enfant dont les parents ne lisent pas couramment la langue française. Mise en évidence d’une bactérie résistante au traitement protocolaire, notamment un Staphylocccus aureus meticillino-résistant. - Absence de consentement libre et éclairé des deux parents. - Absence de l'accord de l'enfant lorsque l’âge le permet. - Parents de l'enfant non-affiliés ou non-bénéficiaires d'un régime d’assurance maladie (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Il s’agit d’une cohorte quasi expérimentale évaluant un protocole d’antibiothérapie courte dans prise en charge des IOA aiguës de l'enfant. Etant donnée la faible fréquence de ces infections ainsi que la faible prévalence des séquelles, il n’est pas envisageable de réaliser une étude contrôlée randomisée de non-infériorité qui nécessiterait un recrutement trop important. L’efficacité clinique de la prise en charge classique des IOA de l’enfant étant bien documentée, avec un taux de succès global de 95%,1, 2, 3 nous réaliserons une étude quasiexpérimentale sous forme de cohorte thérapeutique pour laquelle tous les enfants seront traités avec la nouvelle approche. Cette dernière sera jugée satisfaisante si le taux de succès est supérieur à 95%. La durée des inclusions sera de 24 mois. La durée de participation des enfants sera de 12 mois. Protocole de prise en charge - Les enfants bénéficieront d’un traitement chirurgical adapté, le protocole portera sur la durée de l’antibiothérapie et non sur le choix des molécules qui respectera les protocoles locaux et les recommandations nationales.5 - L’antibiothérapie initiale sera intraveineuse avec une durée minimale de 48h. A 48h, le relai par voie orale sera effectué ; les molécules seront choisies en fonction des recommandations5 et de l’antibiogramme le cas échéant, si les signes cliniques s’améliorent (apyrexie de plus de 24h bonne évolution des signes systémiques et locaux) et si la CRP < 20mg/L. Si ces critères ne sont pas remplis le traitement intraveineux sera reconduit et une réévaluation aura lieu toutes les 48h jusqu’à ce qu’ils soient remplis. - L’arrêt du traitement antibiotique sera possible à partir de 10 jours d’antibiothérapie totale si une CRP<20mg/L et l’apyrexie sont obtenues tous deux depuis au moins 5 jours et si l’évolution locale est favorable. Sinon le traitement et le monitorage seront poursuivis quotidiennement jusqu’à l’obtention des critères d’arrêt. Déroulement des visites : Le processus de recrutement et d’inclusion des patients aura lieu au début de l’hospitalisation, dans les 72h suivant l’initiation du traitement. Le suivi comprendra 3 visites : une visite à l’arrêt prévu de l’antibiothérapie selon protocole, à 3 mois et une évaluation finale à 1 an. Ces visites seront réalisées dans les services de pédiatrie ou d’orthopédie infantile pour évaluation des critères de jugement principaux et secondaires, et de l’observance. La douleur articulaire, la mobilité fonctionnelle et la longueur des membres inférieurs seront évaluées par des kinésithérapeutes de façon standardisée. Les données des enfants en échec du traitement à 12 mois seront revues par un groupe de spécialistes comprenant un pédiatre, un chirurgien orthopédiste et un radiologue. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 7 Si Analyse Médico-économique : non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : Non applicable Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 0 / 12 / 0 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 24 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) NP = 450 / Nb observations = 1000 Le recrutement de 450 patients nous permettra d’affirmer à 95% que l’efficacité de l’intervention (attendue à 97% dans notre échantillon) en population est supérieure à une valeur théorique d’efficacité de 95%. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 8 2 patients à inclure/ mois/centre (en réalité 2,1) Il faut inclure 450 patients pour obtenir une réponse significative, en moyenne les centre prennent en charge 4 IOA/ mois. 2 inclusions par mois semblent réalisables, ne représentant pas de surcharge importante pour les cliniciens tout en permettant une familiarisation avec le protocole. Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Jeziorski Minodier Haas Tran Dohin Lefèvre Salesdegauzy Vialle LE Chevallier TOTAL Prénom Ville Pays Eric Philippe Hervé Tu-Ahn Bruno Yan Jerome Raphael Joel MONTPELLIER MARSEILLE NICE NIMES ST ETIENNE BORDEAUX TOULOUSE TROUSSEAU ROUEN FRANCE FRANCE FRANCE FRANCE FRANCE FRANCE FRANCE FRANCE FRANCE X patients attendus / an 30 30 30 5 30 30 30 30 30 245 patients éligibles/an Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Non applicable Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Non applicable Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Ce projet s’appuie sur deux réseaux de cliniciens : les chirurgiens sont tous membres de la SOFCOT (Société Française de Chirurgie Orthopédique et Traumatologique), et les référents médicaux sont affiliés au GPIP (Groupe des Pathologie Infectieuse Pediatrique). Ces sociétés savantes sont en attente de validation du traitement court de l’infection ostéoarticulaire. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Les enfants bénéficieront d'une diminution de la pression antibiotique et du risque d’effet indésirable, ils bénéficieront également d’un traitement intraveineux potentiellement plus court permettant de réduire d’au moins 48h la durée d’hospitalisation par rapport aux recommandations actuelles. Si une approche avec traitement antibiotique raccourci permet d’obtenir un taux de succès similaire à celui rapporté dans la littérature sur des enfants présentant des IOA, les bénéfices attendus en terme de santé publique seront la diminution de la durée du traitement et par conséquent des coûts médicamenteux, de la pression antibiotique sur la population bactérienne et de la morbidité due aux traitements au long cours. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 9 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. (1) Peltola H, Pääkkönen M, Kallio P, Kallio MJ. Prospective, randomized trial of 10 days versus 30 days of antimicrobial treatment, including a short-term course of parenteral therapy, for childhood septic arthritis. Clin Infect Dis. 2009 May 1;48(9):1201-10. (2) Peltola H, Pääkkönen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Pediatr Infect Dis J. 2010 Dec;29(12):1123-8. (3) Jagodzinski NA, Kanwar R, Graham K, Bache CE. Prospective evaluation of a shortened regimen of treatment for acute osteomyelitis and septic arthritis in children. J Pediatr Orthop. 2009 JulAug;29(5):518-25. (4) Chen WL, Chang WN, Chen YS, Hsieh KS, Chen CK, Peng NJ, Wu KS, Cheng MF. Acute community-acquired osteoarticular infections in children: high incidence of concomitant bone and joint involvement. J Microbiol Immunol Infect. 2010 Aug;43(4):332-8. (5) Lorrot M, Doit C, Ilharreborde B, Vitoux C, Le Henaff L, Sebag G, Pennecot G, Grimprel E, Bingen É. [Antibiotic therapy of bone and joint infections in children: recent changes]. Arch Pediatr. 2011 Sep;18(9):1016-8. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 300k DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Pédiatries, maladie infectieuses Domaine du rapporteur suggéré Chirurgie orthopédique infantile, infectiologue COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) Expert n°1 : « Le principal probleme de cette etude est le nombre de sujets necessaire au regard des capacites de recrutement. La faisabilite avec un effectif de 348 patients repose sur un taux de participation extremement optimiste de 68% des patients cibles. Ceci a partir des donnees PMSI et sans prise en compte fine des criteres d’inclusions et de non inclusions et bien sur des aspects terrains pouvant conduire au dela du refus des parents et de l’enfant a une impossibilite d’inclusion. On notera que l’etude retrospective ne porte que sur 68 patients en 3 ans a Montpellier alors que le recrutement theorique annonce est de 60 par an pour ce site. De plus le nombre de sujet est calcule avec une perte de chance 8% qui n’est pas justifiee dans le projet. Elle semble relativement importante par rapport a la gravite de la pathologie. Si on raisonne en echec cela revient a considerer comme cliniquement non important un taux d’echec quasiment du double (9% ds le groupe reference 15% dans le groupe a l’etude). La perte de chance consentie ne semble donc pas raisonnable, en tout cas mal justifiee. Une simulation avec un seuil de non inferiorite a 5% au lieu de 8 % montre qu’il faudrait inclure plus de 400 patients par groupe ce qui est infaisable a l’echelle regionale (850 patients avec les perdus de vue). L’ensemble de ces deux points amenent a avoir des doutes sur la capacite de cette etude a aller au bout avec des resultats convainquants. Par ailleurs, contrairement a la regle des essais de non inferiorite, il n’y a pas de critere secondaire de superiorite sur un element qui permettrais de justifier l’usage du schema court et la perte d’efficacite consentie par un gain quantifie et prouve sur ce critere secondaire. Cette absence est d’autant plus prejudiciable, que conformement aux recommandations, l’arret reel des ATB depend de criteres cliniques et biologiques. Il serait facheux d’arriver a conclure a la non inferiorite du bras TTT minimum 10 j, si en pratique dans ce (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 groupe les patients ont majoritairement eu une prolongation importante de la duree d’ATB in fine comparable a la duree d’ATB du groupe TTT long. La definition du per protocole n’est pas precise en particulier sur l’observance medicamenteuse hors dans un essai de non inferiorite la conclusion doit porter sur le perprotocole hypothese plus conservatrice et moins susceptible de biais. Enfin, l’etude ancillaire n’est pas du tout detaillee ni justifiee, les examens lies a cette etude ne sont pas budgetes et aucun raisonnement statistique ne permet de laisser penser qu’elle peut apporter qq choses. » Expert n°2 : « Ce projet est intéressant et relevant. L’objectif est clairement presente. La methodologie est claire et rigoureuse. Je comprends bien que le bras traitement long n’est pas exactement le referentiel national (4-7 jours IV puis 21 jours per os) afin de bien maintenir l’ insu Sur ce point de l’insu, comment les auteurs comptent-ils maintenir l’aveugle vis-a-vis des soignants qui reverront l’enfant (visite medicale de controle, evaluation kine) ? Car les parents pourraient mentionner la duree de traitement recu par leur enfant... » « Le calcul du nombre de sujets n’est pas clairement reference. Je suppose que le 91% de succes therapeutique a 1 an est extrapole du 9% de reprise chirurgicale de l’etude preliminaire. Succes et reprise sont deux notions non equivalentes. De plus le 9% est evalue sur un suivi median de 105 jours (extremes : 10-730) alors que l’objectif est un suivi sur 12 mois. Mais je concois bien que les donnees de la litterature sont pauvres sur le sujet. De plus, la perte d’efficacite de 8% dans le groupe traitement court n’est pas justifiee. 8%, cela revient a dire qu’on accepterait jusqu’a pres de deux fois moins de succes therapeutique dans ce groupe que dans le groupe traitement long, ce qui me semble beaucoup. Les donnees DIM pour l’estimation du recrutement des patients ont-elles pris en compte les criteres de non inclusion a savoir l’absence d’enfants <3 mois, la non inclusion en cas de pathogenes inhabituels, en cas de traitement antibiotique prealable, en cas de demenagement… ? Sachant que les donnees DIM pour les infections osteo-articulaires sont inexactes dans 20 des cas minimum (Grammatico-Guillon L, et al. Acta Paediatr 2013;102:120–5) et que certains sujets risquent de refuser de participer, je pense que la participation de plus de centres pourrait etre necessaire » La definition de l’infection osteo-articulaire (IOA) n’est pas referencee et on ne sait pas si la procedure est standardisee pour mener au diagnostic et si elle est la meme dans tous les centres. Si une procedure diagnostique est imposee et inhabituelle dans certains centres (ex : scintigraphie ou IRM habituellement non faits), les surcouts de ces procedures ne sont pas mentionnes. Concernant les risques, le risque lie a la microchirurgie systematique n’est pas mentionne. » « Remarques mineures : La justification du traitement court basee entre autre sur une reference de 1941 n’est pas juste car seuls 2 patients de la cohorte ont eu une antibiotherapie de 4 jours et la prise en charge medicale et chirurgicale n’a actuellement plus rien a voir. Des erreurs sur les unites concernant la CRP apparaissent plusieurs fois dans le document (20 mg/dL au lieu de mg/L). Au final : Projet interessant, necessaire et bien elabore, avec quelques points methodologiques a eclaircir » Expert n°3 : « Il s’agit d’un protocole bien construit avec des objectifs clairs et precis. Un essai de non inferiorite randomise est adapte a la question et probablement la seule methodologie pertinente dans ce contexte. L’experience de l’equipe principale investigatrice est limitee en termes de publication sur ces thematiques (infections osteo articulaires de l’enfant, duree de traitement antibiotique- une publication en attente). Les travaux de Peltola H et al publies en 2009 et 2010 ont concernes d’une part l’etude d’une duree courte lors des arthrites et d’autre part une duree courte lors des osteomyelites et dans les deux cas ont demontre l’interet d’une duree raccourcie d’antibiotherapie. Ces travaux ont ete publies dans d’excellentes revues (Clin Inf Dis, Ped Inf Dis).L’originalite de l’etude proposee repose surtout sur l’etude ancillaire (biomarqueurs pronostic de l’infection osteoarticulaire). Il est necessaire de confirmer ou infirmer les resultats deja publies. Je pense que l’analyse devrait cependant separer les arthrites des osteomyelites car la prise en charge chirurgicale de ces deux pathologies est differentes ce qui peut impacter sur les resultats. » ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) Design et faisabilité Le design de l’étude a été totalement modifié pour tenir compte des difficultés de recrutement et du seuil de non-infériorité trop large dans l’étude proposée initialement. Ainsi, malgré les limites de ce type d’étude, nous avons opté pour une étude quasi-expérimentale, proche d’en essai de phase 2 avec un seuil d’efficacité à atteindre (fixé selon la littérature) qui permettrait de valider un schéma court d’antibiothérapie. L’étude ancillaire a été supprimée (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 Définition de l’IOA (expert n°2) Il n’y a pas en dehors de la mise en évidence de l’agent infectieux au niveau ostéoarticulaire de critères diagnostiques prédéfinis. Les études de Peltola et al.1,2 n’incluent d’ailleurs que les IOA avec germe mis en évidence. L’identification d’un agent causal n’étant effectué que dans un tiers des infections ostéoarticulaires il nous a semblé plus pertinent d’inclure l’ensemble des diagnostics d’IOA dans notre étude. Les outils radiologiques seront ceux utilisé lors des soins courant et le protocole n’exigera pas d’examen en plus. Nous fixerons néanmoins des critères bien précis de diagnostique radiologique. Pour tenir compte de la mise en évidence ou non d’un agent infectieux nous avons introduit dans les objectif secondaire l’analyse distincte des IOA certaines définie comme les IOA remplissant les critères d’inclusion associées à la mise en évidence d’un agent bactérien causal ; et les IOA probables définies par la présence de critère d’inclusion en l’absence d’agent pathogène décelé. Séparation arthrite et ostéomyélites dans l’analyse D’un point de vu physiopathologique contrairement à l’adulte, chez l’enfant la vascularisation de l’os et de l’articulation est importante chez l’enfant d’une part et les axes vasculaires sont commun pour la capsule articulaire et les épiphyses d’autre part. Il nous paraît ainsi cohérent de traiter de la même manière les OM et AS chez l’enfant. D’un point de vu clinique des études radiologiques montrent que les OM et AS sont associées dans 50% des cas. Enfin des études prospectives ont déjà évalué des protocoles de traitement commun sans retrouver de différence, comme Jagodzinski et al.3 qui avaient évalué de manière prospective 7à patients (33 AS et 37 OM). Tous ces éléments nous amènent à inclure OM et AS au sein d’un même protocole d’antibiothérapie. Nous avons inclus en analyse secondaire l’étude de ces sous populations. Risque lié à la microchirurgie systématique. Cette chirurgie sera réalisé dans le cadre de la prise en charge habituelle, si les chirurgiens considère qu’elle n’est pas nécessaire elle ne sera pas réalisée (épanchement trop peu important, ostéomyélite sans collection). Il n’y a donc pas dans ce protocole de sur-risque surajouté. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE X CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : &RPSDUDLVRQGHODFLQpWLTXHG¶pSXUDWLRQGHV$QWLFRUSV$1&$HWDQWL 0%*VHORQGHX[WHFKQLTXHVLPPXQRDGVRUSWLRQYVpFKDQJHVSODVPDWLTXHVGDQVOHV YDVFXODULWHVj$1&$HWDQWLFRUSVDQWL0%*DYHFDWWHLQWHUpQDOH Acronyme : ADSORB-ANCA (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Moglie LE QUINTREC Fonction : MCU-PH Service : Néphrologie, Dialyse et transplantation rénale [email protected] Groupe hospitalier : CHU Montpellier Spécialité : Néphrologie Adresse électronique : m-lequintrec- Téléphone : 04 67 33 84 80 (à cocher) Biologiste Infirmière X Médecin Chirurgien-Dentiste Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? X OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) y Aucun (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Domaine de Recherche Vascularite à ANCA et Syndrome de Goodpasture (Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Méthodologiste (joindre CV) Nom : Nicolas Nagot, Médecin épidémiologiste CHU Montpellier Téléphone : Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Mercier Grégoire Téléphone : 04 67 33 91 09 Adresse électronique : g-mercier@chu- montpellier.fr Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques CHU de Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) Huit centres 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Service, spécialité, Tél, e-mail Etablissement ; ville Noëmie JOURDE Service de néphrologie et Transplantation CHU La Timone, Marseille Carlos VELA Service de néphrologie CH Perpignan David Verhelst Service de néphrologie CH Avignon Dominique Chauveau Service de néphrologie CHU Toulouse Emal Violaine Service de néphrologie CH Martinique Vincent Pernin et Arnaud Roccabianca Service de néphrologie CHU Montpellier Arnaud Lionet- François Provost Yahsou Delmas Service de Néphrologie et Transplantation CHU Lille Service de Néphrologie et Transplantation CHU Bordeaux (2) http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) Les vascularites à anticorps anti-cytoplasmes des neutrophiles (ANCA) et anti-membrane basale glomérulaire (MBG) peuvent être responsables d’une insuffisance rénale sévère. La sévérité initiale de l’atteinte rénale et la rapidité de prise en charge conditionnent le pronostic rénal et le taux de rémission. Chez la souris, les ANCA (anti-myélopéroxydase ou MPO) et les anti-MBG, présentent une toxicité propre et seraient directement impliqués dans la pathogénèse de la vascularite rénale. Ainsi, chez l’homme, l’épuration de ces anticorps par des séances d’échanges plasmatiques (EP) en sus du traitement immunosuppresseur classique, pourrait améliorer le pronostic rénal. Deux études préliminaires, chez des patients avec une créatininémie >500µmol/l (1) et >250µmol/l (2), tendent à conforter cette hypothèse. Un essai prospectif multicentrique international en cours (Etude PEXIVAS) avec EP confirmera très probablement ces résultats. S’ils représentent une avancée thérapeutique notable, les EP ont cependant des inconvénients non négligeables : ils retardent l’initiation des immunosuppresseurs, et se compliquent d’hémorragies liées à la déplétion des facteurs de coagulation, d’allergies (substitution de plasma frais congelé ou d’albumine) et d’infections (transmises par le PFC) (3) L’immunoadsorption (IA) est une alternative récente à l’EP, éliminant spécifiquement les immunoglobulines (4). L’épuration des IgG est ainsi plus efficace, le volume de plasma traité plus important, et l’IA ne nécessite pas de liquide de substitution. L’IA, nettement mieux tolérée que l’EP, est déjà utilisée dans des protocoles de désensibilisation en transplantation, et pourrait être bénéfique dans les vascularites à ANCA et anti-MBG. Notre hypothèse est que l’IA serait plus efficace que les EP pour l’épuration des anticorps dans le traitement des vascularites avec atteinte rénale, avec une meilleure tolérance. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Actuellement il n’existe que peu de données sur l’efficacité de l’immuno-adsorption pour épurer les anticorps pathogènes en traitement adjuvant initial des vascularites à ANCA (5). Cette nouvelle technique, utilisée en transplantation rénale pour épurer les alloanticorps, est déjà utilisée dans quelques centres, sur quelques patients et semble prometteuse. Nous réaliserons donc une étude préliminaire multicentrique évaluant l’efficacité de cette technique sur la cinétique des anticorps ; si cette approche s’avère efficace sur ce critère biologique, nous évaluerons son impact à long terme sur la survie rénale. Par ailleurs, cette étude permettra de quantifier la relation entre une épuration rapide des anticorps toxiques et la fonction rénale à court et moyen terme, en prenant en considération la fonction rénale initiale et les traitements immunosuppresseurs reçus. Enfin, l’approche médico-économique proposée est innovante en soi car elle permettra de disposer d’une première estimation du coût médical incrémental. Ces données seront très utiles notamment dans la perspective d’une étude de plus grande ampleur. (2) http : //htaglossary.net 4 Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux X actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Echanges plasmatiques vs Immunoadsorptions Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : Mots Clés (5) Vascularite à ANCA, anticorps anti-MBG, insuffisance rénale, échanges plasmatiques, immunoadsorption Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses X Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) X Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Evaluer l’efficacité de l’immunoadsorption par rapport aux échanges plasmatiques sur la cinétique d’épuration des anticorps toxiques (ANCA et anticorps anti-membrane basale glomérulaire) dans les vascularites avec atteinte rénale. (2) http : //htaglossary.net 5 Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) 1/ Comparer la tolérance clinique des séances d’épuration des anticorps : complications hémorragiques, allergiques, infectieuses et métaboliques secondaires au traitement 2/ Evaluer l’amélioration de la fonction rénale à 1 et 3 mois en fonction de la rapidité de baisse des anticorps toxiques selon la technique d’épuration (immunoadsorption vs échanges plasmatiques) 3/ Comparer le coût médical direct des séances d’épuration des anticorps selon la technique utilisée Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Le critère d’évaluation principal sera la décroissance des AC après 7 séances d’échange plasmatique ou d’IA sur 14 jours. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) 1/ Corrélation entre la baisse du titre d’anticorps et l’amélioration de la fonction rénale à 1 et 3 mois 2/ Effets secondaires en fonction de la technique d’épuration (complications hémorragiques, infectieuses, allergiques et métaboliques) 3/ Coût médical direct du séjour hospitalier initial 3RSXODWLRQG¶pWXGH3ULQFLSDX[FULWqUHVG¶LQFOXVLRQHWGHQRQLQFOXVLRQ Critères d’inclusion : Patients présentant une vascularite à ANCA (selon les critères de Chapel Hill) ou une maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire en première poussée ou en rechute. Associé à : - Une insuffisance rénale définie par une créatininémie > 150 µmol/L Et - Une positivité des ANCA de type PR3 ou MPO ou des Anticorps anti-membrane basale glomérulaire Critères de non inclusion : - Age < 18ans - Epuration extra-rénale débutée depuis plus de 21 jours avant l’inclusion dans l’étude - Grossesse en cours au moment de l’inclusion - Traitement par cyclophosphamide IV ou oral ou Rituximab au cours des 3 mois précédents l’inclusion dans l’étude - Comorbidités ou pathologies du patient qui, selon l’opinion de l’investigateur contre indique l’utilisation des échanges plasmatiques ou des immunoadsorptions, du cyclophophamide, du Rituximab ou des corticoïdes - Echanges plasmatiques ou immunoadsorptions dans les 3 mois qui précèdent l’inclusion - Absence de consentement éclairé du patient à la participation de l’étude (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique x Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Dans cette étude préliminaire, nous avons choisi de n’utiliser l’IA que dans les centres où cette technique est disponible et pouvant être utilisée à cet effet. Ainsi, dans ces centres (Montpellier, Lille, Marseille, Perpignan) tous les patients inclus dans l’étude seront traités par IA. Dans les autres centres, tous les patients seront traités par EP (Toulouse, Martinique, Avignon, Bordeaux). Les deux techniques seront standardisées dans les centres participants. Tous les patients bénéficieront de 7 séances d’EP ou d’IA pendant les 14 premiers jours (fin de l’évaluation de la cinétique). Ensuite, les centres seront libres de poursuivre les séances si nécessaire. Les prélèvements sanguins pour dosage des ANCA et des anti-MBG seront effectués selon le calendrier suivant : - Avant les 7 premières séances d’échanges plasmatiques/IA - Puis à J15, Mois 1 et Mois 3 - La créatininémie sera mesurée aux même temps Si chaque centre effectuera ses propres dosages d’ANCA pour guider la prise en charge des patients, un aliquot de plasma sera envoyé au CHU Montpellier pour un dosage standardisé avec technique unique. Les séances d’échanges plasmatiques ou d’immunoadsorption seront réalisées en plus du traitement d’induction actuellement recommandé qui comporte des glucocorticoïdes (débuté dès J1) associés à du cyclophosphamide ou du rituximab (débuté au cours de la première semaine de traitement). 7 Si Analyse Médico-économique : (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie X Autre S’agissant d’une étude clinique préliminaire, l’objectif médico-économique est d’obtenir une première estimation du coût médical direct incrémental de la prise en charge par immunoadsorption. Les conséquences ne seront donc pas considérées dans l’analyse. Tous les patients étant déjà hospitalisés lors de leur inclusion et le restant pendant le suivi, nous nous limiterons aux coûts médicaux hospitaliers directs. Ils couvriront la prise en charge hospitalière classique (incluant d’éventuelles complications) et les séances d’épuration ou d’immunoadsorption selon le groupe. Ces coûts seront estimés selon une double perspective sociétale et hospitalière. Il est en effet utile de fournir aux établissements une première estimation de coût de leur point de vue afin de faciliter la décision de référencement de l’innovation le cas échéant. L’horizon temporel correspond à la durée de la phase initial, soit 15 jours. Aucune actualisation ne sera donc réalisée. Dans la mesure où la technique est innovante, une approche de type microcosting sera mise en œuvre afin de quantifier précisément la consommation de ressources associée à chacune des 2 techniques (personnel, équipement et consommables). Le recueil des données associera le CRF de l’étude, un questionnaire de microcosting spécifique et les bases PMSI des établissements concernés. Afin de limiter un effet centre, la valorisation fera appel aux données nationales de l’EN CET à des coûts unitaires nationaux pour le microcosting. Un coût moyen par séance et par séjour sera calculé puis comparé entre les 2 techniques par des tests statistiques adaptés à la distribution. Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 8A * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II X III (dispositif médical) IV 8 Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Le groupe expérimental sera constitué des patients traités par IA selon les modalités décrites ci-dessus. Le volume de plasma traité devra être de 100ml/kg par séance. Les patients ne recevront aucun traitement de substitution (ni albumine ni PFC). Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Le groupe contrôle sera constitué des patients traités par EP. Le volume de plasma traité sera de 60ml/kg par séance, substitué par albumine 4% ou PFC selon le risque hémorragique du patient. La plasmaphérèse pourra être réalisée par plasmafiltration ou par centrifugation mais la double filtration cascade est proscrite. Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 6 Mois Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 18 Mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) Pour cette étude pilote et en l’absence de données préliminaires sur la cinétique des anticorps, nous adopterons un échantillonnage pragmatique de 40 patients. Nous attendons environ 20 patients traités par EP et 20 patients traités par Immunoadsorption. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1 patient tous les 2-3mois / centre 9 Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Le Quintrec Moglie Montpellier France 1/ 2mois 6 Jourde Noémie Marseille France 1/3mois 6 Lionet Arnaud Lille France 1/ 2mois 6 Vela Carlos Perpignan France 1/ 2mois 8 Verhelst David Avignon France 1/ 3mois 6 Chauveau Dominique Toulouse France 1/ 2mois 9 Emal Violaine Martinique France 1/2mois 6 Delmas Yahsou Bordeaux France 1/2mois 6 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Non Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Non Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Les centres participants ont tous une expertise dans le traitement de ces pathologies responsable d’une insuffisance rénale. Ils ont par ailleurs une très bonne maîtrise des techniques d’échanges plasmatiques et/ou IA. Actuellement, deux centres participent au « protocole Pexivas » qui est un protocole international testant le bénéficie des échanges plasmatiques dans les vascularites à ANCA avec une atteinte rénale. Les inclusions se terminent fin novembre 2016. Il n’y aura plus de protocole empêchant le recrutement des patients puisque les inclusions ont été plus rapides que prévu. 10 Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Bénéfices attendus pour le patient : Les vascularites à ANCA et à anti-membrane basale glomérulaire sont des pathologies graves pouvant menacer le pronostic vital et rénal du patient. Les anticorps sont pathogènes. Le but de l’ajout des échanges plasmatiques et des immunoadsorptions au traitement d’induction (Glucocorticoides, Cyclophosphamide ou Rituximab) est d’obtenir une élimination rapide des anticorps pathogènes. Une meilleure épuration des anticorps avec la technique d’immunoadsorption (vs les échanges plasmatiques standard) pourrait donc potentiellement améliorer l’évolution clinique des patients atteints de vascularite avec atteinte rénale. Ce bénéfice sera évalué secondairement si l’impact sur la cinétique des anticorps est confirmé avec l’IA, en parallèle à une réduction des complications liées à la technique. Bénéfices attendus pour la santé publique : Nous avons inclus une analyse du coût de la prise en charge dans cette étude. L’immunoadsorption est une technique habituellement plus onéreuse que l’échange plasmatique standard mais cela dépend du type de traitement de substitution utilisé au cours d’échanges plasmatiques (Coût d’un EP avec substitution 100% PFC > Coût d’une Immunoadsorption > Coût d’une EP avec substitution 100% albumine). (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. -D\QH'5HWDO5DQGRPL]HGWULDORISODVPDH[FKDQJHRUKLJKGRVDJHPHWK\OSUHGQLVRORQH DVDGMXQFWLYHWKHUDS\IRUVHYHUHUHQDOYDVFXOLWLV-$P6RF1HSKURO-XO :DOVK 0 HW DO 3ODVPD H[FKDQJH IRU UHQDO YDVFXOLWLV DQG LGLRSDWKLF UDSLGO\ SURJUHVVLYH JORPHUXORQHSKULWLVDPHWDDQDO\VLV$P-.LGQH\'LV$SU 6KHPLQ ' HW DO &RPSOLFDWLRQV RI WKHUDSHXWLF SODVPD H[FKDQJH D SURVSHFWLYH VWXG\ RI SURFHGXUHV-&OLQ$SKHU 4-%LHVHQEDFK 3 HW DO /RQJWHUP RXWFRPH RIDQWLJORPHUXODUEDVHPHQW PHPEUDQHDQWLERG\ GLVHDVHWUHDWHGZLWKLPPXQRDGVRUSWLRQ3/R62QH-XOH 3DOPHU $ HW DO 7UHDWPHQW RI UDSLGO\ SURJUHVVLYH JORPHUXORQHSKULWLV E\ H[WUDFRUSRUHDOLPPXQRDGVRUSWLRQ SUHGQLVRORQH DQG F\FORSKRVSKDPLGH 1HSKURO 'LDO 7UDQVSODQW NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) NHXURV Cout des colonnes d’IA : 96 000 euros Cout des réactifs et dosage anticorps : 7000 euros Cout du transport échantillons: 5000 euros Cout ARC: 100% ETP sur 1 an = 48000€ Cout technicien laboratoire = 5000€ Cout gestion des données : 20000 € Valorisation : 5000€ Promotion CHU Montpellier : 10000€ DONT CO-FINANCEMENT : Aucun MOTS CLES Domaine du coordinateur Complément, glomérulonéphrites, transplantation rénale Domaine du rapporteur suggéré Néphrologie COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 0RJOLH/H4XLQWUHF'RQQHWWH 1DWLRQDOLWp)UDQoDLVH (PDLOPOHTXLQWUHFGRQQHWWH#FKXPRQWSHOOLHUIU 6HUYLFHGH1pSKURORJLH7UDQVSODQWDWLRQUpQDOH $IILOLDWLRQ &+8+{SLWDO/DSH\URQLH $YHQXHGX'R\HQ*DVWRQ*LUDXG 0RQWSHOOLHU ,50%,16(508+{SLWDO6W(ORL0RQWSHOOLHU 7LWUHVKRVSLWDOLHUV &RQFRXUVGHO¶LQWHUQDWGHV+{SLWDX[GH3DULV &KHIGH&OLQLTXH$VVLVWDQW6HUYLFHGH7UDQVSODQWDWLRQ5pQDOHGHO +{SLWDO 1HFNHU6HUYLFHGH1pSKURORJLHGHO +{SLWDO1HFNHU0pGHFLQ+RVSLWDOLHU+{SLWDO )RFK0&83+)DFXOWpGHPpGHFLQHGH0RQWSHOOLHUVHUYLFHGH1pSKURORJLH+{SLWDO GH/DSH\URQQLH 7LWUHVXQLYHUVLWDLUHV 'LSO{PHG¶(WXGHV6SpFLDOLVpHVGH1pSKURORJLH3DULV9, 7KqVHGH'RFWHXUHQPpGHFLQH7RXULVPHGHWUDQVSODQWDWLRQ3DULV9, 'RFWRUDW HQ ,PPXQRORJLH8QLYHUVLWp3DULV 93DULV'HVFDUWHV PHQWLRQ WUqV KRQRUDEOH&HQWUHGHUHFKHUFKHGHV&RUGHOLHUV,QVHUP(T9)UpPHDX[ %DFFKL 3RVW'RFWRUDW8QLYHUVLWpGX&RORUDGR'HQYHU86$ 0&83+6HUYLFHGH7UDQVSODQWDWLRQUpQDOH&+8GH0RQWSHOOLHU $FWLYLWpVGHUHFKHUFKH $QRPDOLHV GX &RPSOpPHQW HW 0DODGLHV 5pQDOHV OH 6\QGURPH KpPRO\WLTXH HW XUpPLTXHDW\SLTXH*ORPpUXORQpSKULWHPHPEUDQRSUROLIpUDWLYH 7UDQVSODQWDWLRQ UpQDOH HW UpFLGLYH GHV SDWKRORJLHV UpQDOHV UpFLGLYH GHV SDWKRORJLHVFRPSOpPHQWGpSHQGDQW 7UDQVSODQWDWLRQ UpQDOH UHMHW KXPRUDO LVFKpPLHUHSHUIXVLRQ PLFURSDUWLFXOHV HQGRWKpOLDOHVQRXYHDX[PDUTXHXUVGXUHMHW ,QVXIILVDQFH UpQDOH HW &DXVHV GH G\VIRQFWLRQ UpQDOH pYDOXDWLRQ G¶LQVXIILVDQFH UpQDOH FULVWDX[ G¶R[DODWHV GH FDOFLXP FKH] XQH SRSXODWLRQ GH SDWLHQWV D\DQW XQH PXFRYLVFLGRVHHWRX7UDQVSODQWDWLRQSXOPRQDLUH FRPPXQLFDWLRQVLQWHUQDWLRQDOVFRPPXQLFDWLRQVQDWLRQDOHVLQYLWDWLRQV SXEOLFDWLRQVUpFHQWHV -RVKXD7KXUPDQ0RJOLH/H4XLQWUHF7DUJHWLQJWKH&RPSOHPHQW&DVFDGH1RYHO7UHDWPHQWV &RPLQJGRZQWKH3LNH.LGQH\LQWLQSUHVV /H4XLQWUHF0$UQDXG/LRQHW&KULVWLQH.DQGHO)UDQFN%RXUGRQ9LYLDQH*QHPPL« 9pURQLTXH)UpPHDX[%DFFKLDQG)DGL)DNKRXUL(FXOL]XPDEIRUUDSLGO\SURJUHVVLYH& JORPHUXORSDWK\$-.''HF (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 13 /H4XLQWUHF0=XEHU-0RXOLQ%.DPDU1-DEORQVNL0/LRQHW$&KDWHOHW90RXVVRQ& 0RXUDG*«'HODKRXVVH0)UpPHDX[%DFFKL9&RPSOHPHQWJHQHVVWURQJO\SUHGLFWUHFXUUHQFH DQGJUDIWRXWFRPHLQDGXOWUHQDOWUDQVSODQWUHFLSLHQWVZLWKDW\SLFDOKHPRO\WLFDQGXUHPLF V\QGURPH$P-7UDQVSODQW0DU6pOHFWLRQQpSDUOD)DFXOW\RI /HPDLUH0)UpPHDX[%DFFKL96FKDHIHU)&KRL07DQJ:+/H4XLQWUHF0)DNKRXUL )«/LIWRQ535HFHVVLYHPXWDWLRQVLQGLDF\OJO\FHURONLQDVHHSVLORQFDXVHDW\SLFDOKHPRO\WLF XUHPLFV\QGURPH1DW*HQHW0DU =XEHU-/H4XLQWUHF0.ULG6%HUWR\H&*XHXWLQ9/DKRFKH$+H\QH1$UGLVVLQR* «/HJHQGUH&/RLUDW&)UHQFK6WXG\*URXSIRU$W\SLFDO+86(FXOL]XPDEIRUDW\SLFDO KHPRO\WLFXUHPLFV\QGURPHUHFXUUHQFHLQUHQDOWUDQVSODQWDWLRQ$P-7UDQVSODQW 'HF (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 14 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU LIMOGES X CHU MONTPELLIER ICM CHU MARTINIQUE CHU POINTE-A-PITRE CHU POITIERS CHU NIMES CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Accessibilité aux soins dentaires et télédentisterie : Ile de la Réunion Projet commun inter-CHU, CHU Montpellier et CHU St Denis Ile de la Réunion Acronyme : ASDT (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Bernard levallois Fonction : PU-PH Spécialité : Prévention et Endodontie Service : CSERD Montpellier CHU, UFR Odontologie [email protected] Groupe hospitalier : CHU de Montpellier Téléphone :+33622162266 (à cocher) Médecin X Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? X OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Non applicable Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier Domaine de Recherche Télémédecine bucco-dentaire. Analyses, diagnostiques par caméra fluorescente et détermination des besoins thérapeutiques en amont par analyses d’image sur serveur sécurisé. Méthodologiste (joindre CV) Nom : Paul Tramini Téléphone : 0671876118 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 2 Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Laboratoire Laboratoire EA2415 Epidémiologie et statistiques. Pr Paul Tramini Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) : 1 CHU Ile de la Réunion : Site de recrutement et analyse des données par télémédecine CHU Montpellier : site analyse des données par télémédecine Co-investigateurs (1 à N) • • • • • • • • Nom, Prénom 1.Tassery Hervé : PU-PH 2.Pelissier Bruno : MCU-PH 3.Nicolas Giraudeau : MCU-PH 4.Terrer Elodie : MCU-PH 5.Amel Slimani : AHU 6.Gilmé Albuffy : Dentiste à la Réunion 7.Association CROCO (voir contact Dr Gilmé Albuffy) 8.CHU Ile de la Réunion Service, spécialité, Tél, e-mail Etablissement ; ville Département de dentisterie CHU de Montpellier préventive et restauratriceendodontie : [email protected]; Bruno Pelissier ([email protected]); Nicolas Giraudeau ([email protected]); Elodie Terrer ([email protected]); Amel Slimani ([email protected]) [email protected] CHU Ile de la Réunion, St Denis [email protected] (Directeur adjoint) 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) La prévalence carieuse sur l’ile de la Réunion demeure importante par : une consommation importante de sucre et dérivés et un isolement des populations rurales limitant l’accès aux soins. Un document du COABS année 2000, ARS Océan Indien, confirme des indices CAO élevés versus la France Métropolitaine. Le contexte et objectifs sont de faciliter l’accessibilité aux soins bucco- dentaire, mieux analyser la prévalence carieuse et besoins des populations isolées grâce à l’apport de la télémédecine bucco-dentaire. Il s’agit en amont, par un dentiste ou une infirmière de préférence, d’observer par caméra fluorescente et logiciel d’analyse des groupes de populations isolées. Prise d’images ou vidéos intrabuccales, compilations des données et envoi (satellite ou internet sécurisé) pour décryptage par les 2 centres de référence : CHU Ile de la Réunion et CHU Montpellier, avant déplacement du chirurgien- dentiste pour effectuer les soins. L’hypothèse est de mieux cerner en amont, avant tout déplacement de l’expert dentiste, les besoins de ces populations par analyses des images cliniques prises in situ. Cette analyse est réalisée conjointement par les 2 centres investigateurs le CHU de Montpellier et le CHU de l’ile de la Réunion. Une fois déterminé les besoins, par l’expertise des dossiers images de chaque patient, un praticien- expert pourra être héliporté dans les zones nécessiteuses avec le matériel spécifique adapté aux soins pré-programmés. L’hypothèse est donc aussi de rapprocher le patient du point d’accessibilité aux soins et de réduire sa perte de chance par une meilleur coordination entre ses besoins et le plateau technique nécessaire. (2) http : //htaglossary.net 4 Originalité et caractère innovant Caractère innovant : analyse des besoins bucco dentaires des populations en zone isolée sur l’ile de la Réunion par imagerie couplant grossissement et fluorescence. L’originalité réside dans la possibilité de réaliser un diagnostic complet de l’état bucco-dentaire par télémédecine en allant au-devant des populations isolées. Ce bilan peut être réalisé par une infirmière formée ou par un dentiste lui-même aguerri à l’utilisation de la caméra intra-orale. Une planification via le support photo ou vidéo peut ensuite être programmée soit sur place soit à distance par des équipes siégeant au CHU de St Denis et sur le CHU de Montpellier. Les datas numériques sont envoyées par internet ou satellite vers les 2 centres d’expertises. Le matériel nécessaire pour réaliser les soins, les thérapeutiques adaptées aux soins, une organisation de la prise en charge pourront être organisées dans les meilleurs conditions, afin d’optimiser l’ensemble des opérations. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments X dispositifs médicaux : caméra de diagnostic basé sur la fluorescence et le grossissement de l’image couplée à un logiciel de données actes; X organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). : Planification en amont des besoins bucco-dentaires des populations isolées Î préciser : Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : Caméra mise sur le marché depuis 8 ans Mots Clés (5) Télémédecine bucco-dentaire Caméra de diagnostic : Soprolife et ou Soprocare Planification en amont Accessibilité aux soins Optimisation des traitements bucco-dentaires (2) http : //htaglossary.net 5 Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses X Efficacité X Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Thérapeutique Causalité (3) (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) X Diagnostic Thérapeutique Pronostic (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Recherche sur les méthodes Observance Recherche qualitative Pratique courante Autre L’objectif principal est la détermination en amont grâce aux outils de télémédecine des besoins bucco dentaires en termes de prise en charge préventive et thérapeutique des populations isolées de l’Ile de la Réunion et la mise en place d’une coordination inter-CHU enter l’ile de la Réunion et le CHU de Montpellier pour optimiser l’analyse et détermination des besoins bucco dentaires de ces populations spécifiques Objectifs Secondaires Les objectifs secondaires sont la détermination de la prévalence carieuse de ces populations isolées, l’organisation à long terme des ressources pour maintenir un niveau éducatif et préventif suffisant. La mise en place de bucco-bus pour réduire et optimiser les déplacements en vue de soins bucco dentaires et ou la création d’unité de soins pour secteur isolé avec matériel portable et échangeable Critère d’évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Analyse CAST : The Caries Assessment Spectrum and Treatment instrument (http://onlinelibrary.wiley.com.lama.univ-amu.fr/doi/10.1111/idj.12104/epdf) Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Prévalence et indice ICDAS Analyse macro et micro économique des besoins : coûts, temps passés, gains financiers obtenus grâce à la télé-médecine 6 Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : toute population, affiliée à un régime de sécurité sociale Critères de non inclusion : aucun Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique X Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle X Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative Il s’agit d’une étude clinique pragmatique consistant, en amont, à l’analyse préalable d’images et vidéos prise in situ par une infirmière ou un dentiste expert. Les patients sont diagnostiqués, in situ, dans les zones isolées de l’ile de la Réunion afin de réduire la perte de chance. Ces images sont envoyées via un serveur sécurisé par internet ou par satellite. Une fois les images observées par les 2 centres experts (CHU Ile de la Réunion et CHU Montpellier), un diagnostic spécifique pour chaque patient pourra être posée et une organisation complète de la prise en charge pourra être organisée afin d’augmenter l’efficience des thérapeutiques proposées avant tout déplacement des équipes de soins. Une analyse transversale du ratio bénéfice/prévention/qualité de vie pourra être établie sur le long terme. 7 Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-thetrls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : non applicable (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : NON Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 0/ 0/ 1 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 24 mois 8 Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 300 patients. La cohorte de 300 patients représente un nombre adéquate pour valider la procédure de télédentisterie avec participation des 2 centres d’expertise et la mise en place des procédures préventives et thérapeutiques sur la période d’analyse. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 13 patients/mois. Le nombre de patient se justifie entre l’analyse et validation du diagnostic par télédentisterie et les soins thérapeutiques à prodiguer pour éviter la perte de chance du patient dans des conditions difficiles car peu accessibles. Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Albuffy Prénom Gilmé Ville Pays St France Denis de la Réunion Recrutement attendu par mois 13 Total 300 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) NA Participation de partenaires industriels Un partenariat industriel pourra être crée avec les sociétés : Actéon (fabricant de la caméra intra-orale) et avec le société GC fabricant de biomatériaux type verreionomère parfaitement adapté à ce type de dentisterie préventive et conservatrice. Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Les équipes engagées ont une parfaite connaissance de l’utilisation de ces caméras intra-orale, une expérience de télémédecine sur les EHPAD du Languedoc Roussillon et un savoir-faire en dentisterie préventive 9 Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Les bénéfices attendus pour le patient sont nombreux : réduction de la perte de chance liée à l’isolement. Déterminations des besoins spécifiques bucco dentaires de populations isolées ne pouvant naturellement bénéficier de plateaux techniques modernes et adaptés à leurs besoins. Expertises et bilans via des images et vidéos prises in situ sans que le patient ait besoin de se déplacer. Confirmation des diagnostics et besoins par 2 centres d’expertises à distance. Augmentation de l’efficience et rendement en cas de déplacement de l’expert-dentiste réalisant les soins soit dans une unité mobile soit dans un site spécifique accessible à ces populations isolées. En termes de santé publique une réduction des coûts de prise en charge, une meilleure connaissance de la prévalence des maladies bucco dentaires de ces populations, une optimisation des besoins, une participation coopérative entre les acteurs locaux et les centres d’expertises, une analyse transversale des actes réalisés et du bénéfice pour les patients, la mise en place de mesures préventives spécifiques pour ces populations isolées. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 BIBLIOGRAPHIE 1. 2014. N. Giraudeau, J. Valcarcel, H. Tassery, B. Levallois, F. Cuisinier, P. Tramini, F. Vialla. Projet e-DENT : téléconsultation bucco-dentaire en établissement hébergeant des personnes âgées dépendantes. European Research in Telemedicine / La Recherche Européenne en Télémédecine. 01/2014. 3(1):43–44. 2. 2015. Amel Slimania, Fares Nouiouaa, Ivan Panayotova, Nicolas Giraudeaua, Kitamura Chiakie, Yoshii Shinjie, Thierry Cloitreb, Bernard Levalloisa, Csilla Gergelyb,c, Frédéric Cuisiniera, Hervé Tasserya,d . Porphyrin and pentosidine involvements in the red fluorescence of enamel and dentine caries. IJEDS 2016 (Accepted) 3. 2013. Tassery H, Levallois B, Terrer E, Manton DJ, Otsuki M, Koubi S, Gugnani N, Panayotov I, Jacquot B, Cuisinier F, Rechmann P. Use of new minimum intervention dentistry technologies in caries management. Aust Dent J. 2013 Jun;58 Suppl 1:4059. doi: 10.1111/adj.12049. 4. Terrer E, Raskin A, Koubi S, Dionne A, Weisrock G, Sarraquigne C, Mazuir A, Tassery H. A new concept in restorative dentistry: LIFEDT-light-induced fluorescence evaluator for diagnosis and treatment: part 2 - treatment of dentinal caries. J Contemp Dent Pract. 2010 Jan 1;11(1): E095-102. 5. 2009. Terrer E, Koubi S, Dionne A, Weisrock G, Sarraquigne C, Mazuir A, Tassery H. A new concept in restorative dentistry: light-induced fluorescence evaluator for diagnosis and treatment. Part 1: Diagnosis and treatment of initial occlusal caries. J Contemp Dent Pract. 2009 Nov 1;10(6): E086- (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] 250 k euros DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Télémédecine, odontologie Domaine du rapporteur suggéré Télémédecine, odontologie COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : ! CHU BORDEAUX ! INSTITUT BERGONIE ! CHU MARTINIQUE X CHU MONTPELLIER ! CHU POINTE-A-PITRE ! CHU NIMES ! CENTRE C. REGAUD ! CHU LA REUNION ! ! ! ! CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Etude de l’Association entre Synchronie Motrice patient/psychiatre et Adhésions aux Soins dans la Schizophrénie Acronyme : étude ASMASS (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Alexandra MACGREGOR Fonction : Chef de Clinique-Assistant Spécialité : Psychiatrie Service : Secteur Montpellier Ville 1 Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU de Montpellier Téléphone : 04.67.33.97.02 (à cocher) Médecin ! Chirurgien-Dentiste ! Biologiste ! Infirmière ! Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? OUI ! NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :!!!!!!!!!!!!!!!!. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS !Aucun (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier Domaine de Recherche Psychiatrie Méthodologiste (joindre CV) Nom : Joanna Norton Téléphone : 04 99 61 45 70 Adresse électronique : [email protected] Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité Inserm 1061 Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 4 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom MACGREGOR Alexandra CAPDEVIELLE Delphine MISDRAHI David SCHANDRIN Aurélie BOURCIER Axel Service, spécialité, Tél, e-mail Service Universitaire de Psychiatrie Adulte, secteur Montpellier ville 1 04.67.33.97.02 [email protected] Service Universitaire de Psychiatrie Adulte, secteur Montpellier ville 1 04.67.33.97.02 [email protected] Centre Hospitalier Charles Perrens, psychiatrie adulte. 05.56.56.34.49 [email protected] Hôpital Carémeau, Service de Psychiatrie Adulte 04.66.68.34.26 [email protected] Hôpital de psychiatrie, service psychiatrie adulte 05-34-55-75-05 [email protected] Etablissement ; ville Hôpital la Colombière, CHU de Montpellier Hôpital la Colombière, CHU de Montpellier Hôpital Charles Perrens, Bordeaux Hôpital Carrémeau, CHU de Nîmes CHU de Toulouse (2) 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) La relation thérapeutique entre un psychiatre et le patient représente un élément clé dans la réussite du traitement au long cours. Il a été montré que la qualité de cette relation chez les individus souffrant de schizophrénie constituait un prédicteur valide de l’observance au traitement pharmacologique (McCabe et al., 2012 ), de l’engagement dans les soins (Dixon et al., 2016), et ce aussi bien dans le suivi au long cours (Beck et al., 2011) que dès la phase aigüe d’hospitalisation (Day et al., 2005). Les facteurs sous-tendants cette relation thérapeutique demeurent peu connus dans la schizophrénie. Si certains facteurs intrapersonnels chez les patients comme la conscience des troubles, les symptôme d’hostilité ou des facteurs propres au psychiatre dont certains traits de personnalité (Johansen et al., 2013) semblent bien démontrés, les variables interpersonnels sous-tendant la qualité de la relation thérapeutique apparaissent sous-étudiées. Des études récentes dans le champ de la psychothérapie mettent en évidence que les composantes non-verbales de l’interaction patient/clinicien constituent des indices majeurs de la qualité de cette relation thérapeutique. Plus particulièrement, la synchronisation motrice entre un clinicien et son patient apparaît constituer à la fois un indice fiable de l’alliance thérapeutique, et un prédicteur de l’efficacité d’une psychothérapie (Ramseyer et al., 2011). De plus, ces variables non-verbales ont l’avantage de constituer des indicateurs objectifs, car ne provenant pas de mesures autoévaluées, de la qualité de la relation thérapeutique. Cependant le lien entre dynamique motrice inter-individuelle et alliance thérapeutique n’a été que peu étudié dans la schizophrénie. De même les relations entre synchronie patient/psychiatre, observance au traitement pharmacologique et engagement dans les soins demeurent inexplorées. Au vu des données de la littérature, nous faisons l’hypothèse d’un lien entre alliance thérapeutique et synchronie motrice entre le psychiatre et le patient souffrant de schizophrénie. La synchronisation motrice au cours du suivi serait un médiateur du lien entre alliance thérapeutique et les variables observance médicamenteuse et engagement dans les soins. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) L’originalité première de l’étude concerne la prise en compte de la composante non-verbale comme indicateur objectif de la qualité de la relation thérapeutique entre médecin psychiatre et patient dans la schizophrénie. Les chercheurs dans le domaine du processus thérapeutique s’entendent pour dire que des facteurs relationnels communs à toutes les formes de thérapies expliqueraient 30% de la variance des effets des traitements. Cependant les processus sous-tendant la qualité de la relation apparaissent peu connus. Il a été montré que la synchronie motrice ente deux individus constituait un indice fiable de la qualité de la relation clinicien/patient dans les psychothérapies mais n’a jusqu’ici jamais été étudiée dans 1) La schizophrénie 2) dans le cadre d’un suivi psychiatrique correspondant aux soins courants. L’utilisation de la technique d’EMA (Energy Motion Analysis) permettra d’isoler toutes les occurrences de mouvements, même les plus subtiles, chez les deux protagonistes et d'en étudier la synchronie. (2) 4 Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : ! médicaments ! dispositifs médicaux ! actes; X organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). # préciser : évaluation de la relation thérapeutique entre un psychiatre et son patient en utilisant la synchronie motrice, impact sur les prises en charge Mots Clés (5) Schizophrénie - Alliance thérapeutique – synchronie motrice – adhérence au traitement- engagement dans les soins. Objectif Principal (A cocher) X Description d’hypothèses ! Efficacité ! Organisation des soins X Faisabilité ! Sécurité Efficience ! Tolérance ! Impact budgétaire (A cocher) ! Etiologie ! Causalité (3) ! Diagnostic ! Pronostic ! Recherche sur les méthodes ! Recherche qualitative ! Autre ! Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) ! Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) X Observance ! Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Mesurer les liens entre la synchronie motrice dans la dyade clinicien/patient et l’alliance thérapeutique, celle-ci mesurée à la fois par le patient avec un diagnostic de schizophrénie et par le médecin psychiatre. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) 1. Mesurer le rôle médiateur de la synchronie motrice de la dyade médecin/patient sur la relation thérapeutique - l’engagement dans les soins du patient. 2. Mesurer le rôle médiateur de la synchronie motrice de la dyade médecin/patient sur l’alliance rthérapeutique - observance au traitement antipsychotique. 3. Evaluer si certains comportements moteurs du médecin psychiatre sont des prédicteurs de l’alliance thérapeutique. (2) 5 4. Evaluer si certains comportements moteurs du patient sont prédicteur de l’alliance thérapeutique. 5. Mesurer si la synchronie motrice lors du premier entretien est un prédicteur de l’alliance thérapeutique, de l’observance au traitement et de l’engagement dans les soins à 6 mois. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Alliance thérapeutique selon le patient: Questionnaire d’alliance thérapeutique (QAT, Misdrahi et al., 2009). Mesure de synchronie motrice : Score global de synchronie 1. phase relative des mouvements pris par l’EMA 2. variabilité de l’entrainement pris par l’EMA 3. fréquences communes 4. quantité de mouvements communs Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Mesures d’engagement dans les soins psychiatriques selon le psychiatre : Service Engagement Scale (Tait et al., 2002). Nombres de présences aux rendez vous avec le psychiatre au cours du suivi à 6 mois. Observance au traitement selon le patient. Medication Adherence Rating Scale (MARS, Morisky et al., 1986). Symptomatologie psychiatrique : Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS, Kay et al., 1987) Fonctionnement en vie quotidienne Functional Remission of General schizophrenia (FROGS) Scale (LLorca et al, 2009) Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : - patients souffrant de schizophrénie selon les critères du DSM-5 - pouvant lire, comprendre et parler le français - âge ≥ 18 ans et < 50 ans - recueil du consentement éclairé. Si les patients sont sous tutelle, le tuteur sera informé de la recherche. Si le patient est hospitalisé en soin à la demande d’un tiers (SDT), l’accord de la personne de confiance sera demandé au préalable puis le consentement éclairé du patient lors de la levée du SDT. - participation du sujet à l’étude notée dans le dossier médical - obligation d’affiliation ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale Critères de non inclusion : - patients hospitalisés à temps complet (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 - antécédents de traumatismes crâniens - antécédents de pathologies neurologiques (maladie épileptique, sclérose en plaque, maladie de parkinson, sclérose latérale amyotrophique, maladie de Huntington, AVC) - un traitement actuel par sismothérapie - prises de toxiques (abus et/ou dépendance actuelle à l’exclusion du tabac et du cannabis). Plan expérimental (A cocher) : ! Méta-analyse ! Etude contrôlée randomisée Si oui : ! Ouvert ! Simple Aveugle ! Double Aveugle ! Revue systématique ! Etude pragmatique ! Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, !) ! Etude de cohorte prospective ! Etude cas-contrôle ! Etude transversale ! Etude de cohorte rétrospective ! Recherche dans les bases de données médico-administratives ! Modélisation ! Série de cas X Autre ! Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Les patients présentant les critères d’inclusion et débutant une prise en charge avec les psychiatres investigateurs seront consécutivement inclus dans l’étude. Les patients et le psychiatrie seront filmés lors du premier entretien, puis à 2 mois, 4 mois et 6 mois. Nous n’interviendrons pas sur le contenu des consultations. Après chaque consultation les patients devront remplir un autoquestionnaire portant sur l’alliance thérapeutique. De même, après chaque consultation, les psychiatres rempliront les évaluations médicales nécessaires (adhésion aux traitements, symptomatologie, engagement dans les soins). A l’inclusion et à 6 mois sera aussi évalué le fonctionnement du patient. La réalisation de l’analyse par Energy Motion Analysis nécessite que les patients et le psychiatre soient filmés toujours de la même façon, c’est à dire dans la même organisation du lieu de rendez vous, en face à face. 2 caméras sont nécessaires pour chaque film. Les données sont ensuite recueillies et analysées par la méthode d’Energy Motion Analysis. Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx 7 Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 6 mois Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 36 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 100 Une association significative est attendue entre le score de synchronie non-verbale motrice et l’évaluation de l’alliance thérapeutique (mesurée par le QAT, sur une échelle visuelle analogue de 8 cm), avec un coefficient de corrélation de Pearson de 0.3 (Ramseyer & Taschacher (2011)). Avec un risque α de 0.05 et une puissance (1-β) de 0.80, 85 dyades patient-psychiatre seront nécessaires pour obtenir ce résultat. Afin de prendre en compte les perdus de vus pendant le suivi, 100 dyades seront recrutées. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1/mois/centre Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Macgregor Alexandra Montpellier France 1 25 Misdrahi David Bordeaux France 1 25 Schandrin Aurélie Nîmes France 1 25 Bourcier Axel Toulouse France 1 25 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Les services de Montpellier et de Bordeaux appartiennent au réseau des Centres Experts schizophrénie de la fondation FondaMental. Le Dr Schandrin a travaillé dans le centre expert jusqu’en avril 2016. 8 Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) non Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Le service universitaire de psychiatrie adulte a une expérience importante dans la recherche portant sur la schizophrénie et l’évaluation des coordinations motrices interpersonnelles comme le montre 6 publications dans des revues internationales. Notre expérience montre la faisabilité de filmer des patients (bonne acceptation). De plus le fait que nous n’intervenions pas dans le contenu des consultations permet de garantir les possibilités de recrutement. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) La schizophrénie est une maladie mentale grave qui peut avoir des conséquences dévastatrices pour la personne touchées et les gens qui lui sont proches comme la famille et les amis. C’est également une maladie chronique qui, dans la plupart des cas, doit être traitée pendant toute la vie. Un traitement efficace comprend de nombreux éléments, dont les principaux sont la médication et l’engagement dans les soins. La non-observance médicamenteuse constitue une des principales causes de rechutes dans la schizophrénie. Il a été montré que le risque de rechute et d’hospitalisation était quatre fois supérieur pour les patients non-observants (Fenton et al., 1997). De plus, les patients qui font des rechutes mettent en moyenne 1 an pour retrouver un fonctionnement normal au sein de la communauté (Johnson et al., 1983). De même, il a été montré que sans traitement, le taux de rechute à un an après un premier épisode psychotique est de 70%, alors que si le patient adhère durablement à un suivi bio-psycho-social, ce taux peut tomber à moins de 20% (Perkins, 2002). L’engagement dans les soins ainsi que l’adhérence au traitement antipsychotique constituent donc des enjeux majeurs de la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie. Les interventions ciblant directement une meilleure observance ont montré une efficacité (Gray et al., 2016) mais ne bénéficient qu’à une minorité de patients. La dimension non verbale de l’alliance thérapeutique, notamment la synchronie motrice n’a été jusqu’ici que très peu étudiée dans la schizophrénie. Des avancées récentes soutiennent la possibilité d’amélioration de la synchronisation motrice dans des populations cliniques et non-cliniques (Raffard et al., 2015 ; Srinivasan et al., 2015). Objectiver si cette synchronie motrice entre un médecin psychiatre et un patient souffrant de schizophrénie constitue un facteur déterminant de l’observance au traitement pharmacologique et de l’engagement dans les soins représente donc une étape fondamentale pour le développement de nouvelles approches visant à améliorer la prise en charge des patients. 9 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. Dixon LB, Holoshitz Y, Nossel I. Treatment engagement of individuals experiencing mental illness: review and update. World Psychiatry. 2016 Feb;15(1):13-20 Lavelle M, Dimic S, Wildgrube C, McCabe R, Priebe S. Non-verbal communication in meetings of psychiatrists and patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2015 Mar;131(3):197-205. McCabe R, Bullenkamp J, Hansson L, Lauber C, Martinez-Leal R, Rössler W, Salize HJ, Svensson B, Torres-Gonzalez F, van den Brink R, Wiersma D, Priebe S. The therapeutic relationship and adherence to antipsychotic medication in schizophrenia. PLoS One. 2012;7(4):e36080 Raffard S, Salesse RN, Marin L, Del-Monte J, Schmidt RC, Varlet M, Bardy BG, Boulenger JP, Capdevielle D. Social priming enhances interpersonal synchronization and feeling of connectedness towards schizophrenia patients. Sci Rep. 2015 Feb 2;5:8156 Ramseyer F, Tschacher W. Nonverbal synchrony in psychotherapy: coordinated body movement reflects relationship quality and outcome. J Consult Clin Psychol. 2011 Jun;79(3):284-95. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 240 K euros DONT CO-FINANCEMENT : 0 MOTS CLES Domaine du coordinateur : Schizophrénie, alliance thérapeutique, coordination interpersonnelles Domaine du rapporteur suggéré : schizophrénie, alliance thérapeutique, COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mot) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE _ CHU MONTPELLIER CHU POINTE-A-PITRE CHU NIMES CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Mise au point d’une méthode simple pour la détermination de l’heure du décès par la mesure de la température du conduit auditif externe par thermomètre infrarouge auriculaire Acronyme : INTER-PMI-TIR Investigateur coordonnateur Prénom, Nom : Arthur, Meusy Fonction : AHU Spécialité : Médecine Légale Service : Médecine Légale Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU Montpellier Téléphone : 06 80 74 71 55 _ Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? _ OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS Aucun Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Montpellier (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Domaine de Recherche Médecine Légale, estimation du délai post-mortem. Méthodologiste Nom : Marie-Christine PICOT Téléphone : 04 67 33 89 78 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU de Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU de Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche clinique (DIM) CHU de Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 3 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom BERTHEZENE, Jean-Marie Service, spécialité, Tél, e-mail Médecine Légale, CHU de la Réunion Hôpital Bellepierre, 02 62 90 57 41, [email protected] KOLOPP Martin Médecine Légale, CHU de NANCY, 03 83 15 51 30, [email protected] MARTRILLE, Laurent Médecine Légale, CHU de NANCY, 03 83 15 51 30, [email protected] MEUSY, Arthur Médecine Légale, 04 67 33 85 86, [email protected] PEYRON, PierreMédecine Légale, 04 67 33 85 86, [email protected] Antoine (2) Etablissement ; ville CHU de la Réunion CHU de Nancy CHU de Nancy CHU de Montpellier CHU de Montpellier http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) L’estimation de l’intervalle post-mortem (Post Mortem Intervalle, PMI), c’est-à-dire le délai entre la survenue du décès et l’examen du cadavre, est une question cruciale à laquelle le médecin légiste doit répondre lorsqu’il se rend sur les lieux de découverte d’un cadavre. Les méthodes déjà développées se basent soit sur les phénomènes de dégradation du cadavre, soit sur la mesure de paramètres biochimiques, ou encore sur la décroissance de la température corporelle après le décès mesurée au niveau du rectum, du conduit auditif externe (CAE) ou encore du foie. Si aucune méthode ne fait consensus au sein de la communauté internationale des légistes, les méthodes utilisant la décroissance de la température corporelle sont à la fois simples à mettre en œuvre (pour un utilisateur formé a minima) et les plus précises lors des 24 premières heures suivant le décès, du moins pour les cadavres reposant dans des conditions de température ambiante stable. De plus la prise de température au niveau du CAE n’altère pas les preuves dans les affaires de crimes sexuels. Baccino et al. ont calculé en 1996, quatre formules d’estimation du PMI à partir de la température du CAE mesurée à l’aide d’un thermomètre thermocouple, correspondant chacune à une fourchette de température ambiante1. Les formules, testées sur un échantillon indépendant, donnaient une estimation du PMI avec un intervalle de confiance à 95% d’une largeur inférieure à 2 heures, et étaient ainsi plus performantes que la méthode largement utilisée du nomogramme de Henssge pour le rectum, dont la largeur de l’intervalle de confiance à 95% est au minimum de 3 heures2. Plus récemment, Rutty en 20053 a montré que la mesure de la température du CAE à l’aide d’un thermomètre infra rouge, associée à la formule déjà existante du nomogramme de Henssge pour le cerveau, était plus performante que les autres méthodes déjà existantes. La mesure de la température du CAE nécessite l'utilisation d'une sonde métallique qui peut perforer le tympan et provoquer des saignements extériorisés. L’utilisation d’un thermomètre infrarouge pour la prise de température au niveau du CAE est non-invasive et, de ce fait, plus acceptable, tant pour les familles que pour les intervenants non légistes. Si la fiabilité du thermomètre infrarouge auriculaire a été largement évaluée chez les patients, il a très peu été étudié chez le cadavre. Une étude est actuellement en cours à Nancy (120 corps inclus) et à Montpellier (33 corps inclus) pour évaluer la reproductibilité de la mesure entre sonde thermocouple et infrarouge chez les cadavres entreposés à la morgue (dont l’heure du décès est parfaitement connue) visant à corréler, d’une part la température tympanique à l’heure du décès et, d’autre part, la température par sonde thermocouple à la température IR. Notre équipe a, par ailleurs, publié une étude pilote sur l’utilisation de la température IR chez le cadavre montrant sa faisabilité4. (2) http : //htaglossary.net 4 Originalité et caractère innovant Il s’agit de la première étude testant la concordance entre la mesure de la température du CAE par sonde thermique (technique de mesure très utilisée en médecine légale, particulièrement en France) et thermomètre infra-rouge (technique de mesure nouvelle dans le champ de la médecine légale). Un nouveau modèle de thermomètre auriculaire infrarouge (IR), capable de fonctionner en conditions climatiques extérieures sera développé spécifiquement par la société VISIOMED® pour l’étude INTER-PMI-TIR. En tout état de cause, les thermomètres déjà commercialisé, à condition de choisir ceux permettant des températures hypothermes, peuvent être utilisés pour des températures ambiantes comprises entre 10°C et 40°C. Les effets des conditions environnementales dans lesquelles séjourne le corps permettront de proposer des facteurs d’ajustement pour améliorer encore la précision de l’estimation. Ultérieurement, les conditions environnementales susceptibles d’influencer la décroissance de la température au niveau du conduit auditif externe pourront faire l’objet d’une étude en conditions expérimentales, en mini chambres climatiques sur des modèles porcins pour mieux comprendre les modalités de leur influence. Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments _ dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Date du marquage CE : prototype de thermomètre infrarouge non commercialisé Autorisation de Mise sur le Marché : prototype de thermomètre infrarouge non commercialisé Mots Clés (5) Time since death ; Post mortem interval ; infrared rays ; thermometer ; reproducibility Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins _ Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) _ Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante Notre objectif principal est d’étudier la concordance de la prise de température auriculaire par thermomètre infrarouge et thermomètre à sonde thermocouple en conditions réelles. (2) http : //htaglossary.net 5 Objectifs Secondaires • Étudier la reproductibilité intra-observateur de la prise de température par le thermomètre infrarouge auriculaire, lors de mesures répétées • Étudier la concordance de la mesure entre les deux oreilles, pour chaque technique de mesure, dans les situations où la tête repose sur l’occiput • Valider en conditions réelles une nouvelle méthode d’estimation du PMI utilisant des mesures par thermomètre infrarouge auriculaire et les formules précédemment développées à partir des mesures par sonde thermique. • Comparer les estimations de la nouvelle méthode « formules pour le CAE-thermomètre infrarouge auriculaire » et les méthodes précédemment développées : « formules pour le CAEthermomètre à sonde métallique », « nomogramme de Henssge pour le rectum », « nomogramme de Henssge pour le cerveau- température du CAE mesurée par sonde métallique » et la « Rules of Thumb pour le rectum ». • Tester l’influence de facteurs correspondant aux conditions environnementales sur la décroissance de la température du CAE à savoir : - le type de surface sur laquelle repose la tête - la température de la surface sur laquelle repose la tête - la position de la tête - les vêtements couvrant la tête - le déplacement de l’air dans la pièce - l’exposition à une source de radiations thermiques (soleil, radiateur…) - le degré d’humidité au niveau de la tête Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Coefficient de corrélation intra classe pour la mesure de la température du CAE à l’aide d’une sonde métallique thermocouple et à l’aide d’un thermomètre infrarouge, associé au graphique de Bland & Altman. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Le coefficient de corrélation intra classe, ainsi que la méthode graphique de Bland & Altman seront utilisée pour évaluer la concordance des températures prise à l’aide de deux techniques différentes et la reproductibilité intra-observateur. La validation de la nouvelle méthode d’estimation du PMI et sa comparaison avec les méthodes déjà existantes seront réalisées à l’aide de l’erreur moyenne entre le PMI estimé par la nouvelle méthode et le PMI estimé par les anciennes méthodes, assortie de sa déviation standard. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Population d’étude L’unité expérimentale est le corps sans vie examiné par un investigateur sur les lieux du décès. Critères d’inclusion : - tout cadavre retrouvé à l’intérieur ou à l’extérieur, dans des conditions climatiques tempérées, dont le délai estimé est inférieur à 24 h en fonction des témoignages, des dires des secours ou de l’évaluation du PMI par d’autres méthodes (lividités et rigidités) Critères de non inclusion : - conditions environnementales changeantes ou extrêmes (forte exposition au soleil, aux courants d’air) - corps présentant un traumatisme crânien significatif - otorragie, ou présence de liquide à l’intérieur du conduit auditif externe Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle _ Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives _ Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative Il s’agit d’une étude de concordance (ou d’accord) entre deux techniques de mesures, prospective, multicentrique Deux thermomètres auriculaires seront utilisés : • Le prototype de thermomètre infrarouge de la société VISIOMED®, dont les caractéristiques en situation expérimentales sont les suivantes : exactitude +/- 0,2 °C (entre 20°C et 50°C). • Le thermomètre thermocouple HI 935005 ®. Caractéristiques : exactitude +/- 0,2 °C (entre -20°C et 50 °C) Pour évaluer la concordance entre thermomètre auriculaire infrarouge et thermomètre à sonde, notre critère de jugement principal sera l’accord entre les deux techniques de mesure, évalué à l’aide du coefficient de corrélation intra-classe (ANOVA à un facteur) et des limites de l’accord à 95% de la méthode de Bland & Altman. La méthode graphique de Bland et Altman sera également réalisée. La validation de la nouvelle méthode d’estimation du PMI et sa comparaison avec les méthodes déjà existantes seront réalisées à l’aide de l’erreur moyenne entre le PMI estimé 7 par la nouvelle méthode et le PMI estimé par les anciennes méthodes, assortie de sa déviation standard. L’effet des différents facteurs environnementaux sera testé à l’aide d’une régression linéaire modélisant le délai post mortem. Les facteurs seront codés à l’aide du barème déjà existant pour la méthode d’estimation du délai post mortem à l’aide de la température de rectale de Henssge. Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre Niveau de maturité de la technologie de santé* TRL 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (Non concerné) (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : (Non concerné) Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Durée de la participation de chaque patient (Non concerné) Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) 24 mois 8 Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) Le NSN est calculé pour le coefficient de corrélation intraclasse et pour la méthode de Bland et Altman. La valeur du coefficient de corrélation intraclasse attendue est estimée à 0,90 (la valeur minimale acceptable étant fixée à 0,80). Avec une puissance de 90%, un risque alpha de 5% et une cotation avec 2 thermomètres, le nombre est de 63 sujets, le taux de valeurs inexploitables étant estimé à 10%, un minimum de 70 sujets est nécessaire pour cette analyse. Le NSN de la méthode de Bland et Altman peut être calculé en fonction de la largeur désirée de l’intervalle de confiance à 95% autour des limites de l’accord calculées par cette méthode. Pour obtenir un intervalle de confiance à 95% d’une largeur de 0,2°C autour des limites de l’accord, avec un écart-type de l’erreur entre les deux thermomètres de 0,6°C (estimé à partir d’une étude pilote réalisée dans le service, résultats non publiés) le nombre est de 104 sujets. Le taux de valeurs inexploitables étant estimé à 10%, un minimum de 115 sujets est nécessaire pour cette analyse. Le calcul du coefficient de corrélation intraclasse et la méthode de Bland & Altman devant être réalisés sur le même échantillon, on inclura un total de 115 sujets. Ce nombre de sujet devrait être suffisant pour tester l’influence de 7 facteurs correctifs correspondant aux conditions environnementales à l’aide d’un modèle de régression linéaire. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) 1,6 Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Baccino Eric Montpellier France 4 72 Berthézène JeanMarie Laurent SaintDenis Nancy France 1,5 36 France 2 72 Martrille Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Non applicable Participation de partenaires industriels La société VISIOMED développe en collaboration avec le service de médecine légale du CHU de Montpellier un prototype de thermomètre infra rouge auriculaire répondant au cahier des charges dicté par les contraintes d’un examen de levée de corps réalisé en conditions réelles. Ce prototype de thermomètre sera mis à disposition et évalué dans l’étude INTER-PMI-TIR. Il devrait être capable de mesurer la température du conduit auditif externe, en conditions climatiques extérieures c’est-à-dire avec des températures ambiantes variables. 9 Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Les services de médecine légale de Montpellier et de Nancy réalisent actuellement des projets de recherche de l’utilisation de thermomètre infrarouge auriculaire pour l’estimation du délai post mortem en conditions expérimentales. Ils sont donc rompus à la mise en place de protocole de recherche et à leur suivi dans ce domaine. Les chefs de ces deux services universitaires ont déjà publié dans le domaine de l’estimation du délai post mortem dans des revues scientifiques à comité de lecture. Le recrutement des trois centres investigateurs réunis dépasse largement le nombre de sujets nécessaires, ce qui devrait permettre de recruter un nombre suffisant de cas sur la durée impartie. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique L’utilisation du thermomètre infrarouge auriculaire pour l’estimation du délai post mortem lors de l’examen de levée de corps sera plus simple à mettre en œuvre, avec une plus grande acceptabilité pour les intervenants non médecin légiste qui seront appelés à réaliser la mesure de la température du conduit auditif externe (médecins urgentistes, médecins de villes, techniciens de scène de crime, officiers de police judiciaires, sapeurs-pompiers…). Cette nouvelle méthode pourra permettre la généralisation de l’estimation du délai post mortem à l’ensemble des situations de levée de corps, qu’un médecin légiste soit présent ou non sur place. L’estimation du délai post mortem permettra de mieux renseigner les circonstances de la mort. 10 BIBLIOGRAPHIE Baccino, E., De Saint Martin, L., Schuliar, Y., Guilloteau, P., Le Rhun, M., Morin, J. F., … Amice, J. (1996). Outer ear temperature and time of death. Forensic Science International, 83(2), 133–146. http://doi.org/10.1016/S0379-0738(96)02027-0 Cattaneo C, Di Giancamillo A, Campari O, Orthmann N, Martrille L, Domeneghini C, Jouineau C, Baccino E. Infrared tympanic thermography as a substitute for a probe in the evaluation of ear temperature for post-mortem interval determination: a pilot study. J Forensic Leg Med. 2009 May;16(4):215-7 Henssge, C., & Madea, B. (2007). Estimation of the time since death. Forensic Science International, 165(2-3), 182–4. http://doi.org/10.1016/j.forsciint.2006.05.017 Nokes, L. D. M., Flint, T., Jaafar, S., & Knight, B. H. (1992). The use of either the nose or outer ear as a means of determining the postmortem period of a human corpse. Forensic Science International, 54(2), 153–158. http://doi.org/10.1016/0379-0738(92)90159-T Rutty, G. N. (2005). The estimation of the time since death using temperatures recorded from the external auditory canal : Part II: Using single temperatures from this site to estimate the time since death with consideration of environmental or body “factors” that could affec. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 1(2), 113–23. http://doi.org/10.1385/FSMP:1:2:113 NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE 100 000 euros (somme comprenant le temps médical spécifique à l’étude, le temps d’ARC/TEC, le data management, les frais de missions inhérents à la mise en place de l’étude et les frais de publication) DONT CO-FINANCEMENT : 0 MOTS CLES Domaine du coordinateur : Médecine Légale ; Santé Publique Domaine du rapporteur suggéré : Médecine Légale ; Médecine d’Urgence ; Santé Publique COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 1 Baccino, E., De Saint Martin, L., Schuliar, Y., Guilloteau, P., Le Rhun, M., Morin, J. F., … Amice, J. (1996). Outer ear temperature and time of death. Forensic Science International, 83(2), 133–146. http://doi.org/10.1016/S0379-0738(96)02027-0 2 Henssge, C. (1992). Rectal temperature time of death nomogram: Dependence of corrective factors on the body weight under stronger thermic insulation conditions. Forensic Science International, 54(1), 51–66. http://doi.org/10.1016/0379-0738(92)90080-G 3 Rutty, G. N. (2005). The estimation of the time since death using temperatures recorded from the external auditory canal : Part II: Using single temperatures from this site to estimate the time since death with consideration of environmental or body “factors” that could affec. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 1(2), 113–23. http://doi.org/10.1385/FSMP:1:2:113 4 Cattaneo C, Di Giancamillo A, Campari O, Orthmann N, Martrille L, Domeneghini C, Jouineau C, Baccino E. Infrared tympanic thermography as a substitute for a probe in the evaluation of ear temperature for post-mortem interval determination: a pilot study. J Forensic Leg Med. 2009 May;16(4):215-7 (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard mardi 10 mai 2016 – midi, Par courriel, à l’adresse électronique suivante : Ǧ ̻ ǦǤ DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE ; CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : « PERFORMANCE DIAGNOSTIQUE DE L'IRM COMME ALTERNATIVE AU SCANNER APRES UNE ECHOGRAPHIE NON CONTRIBUTIVE DANS LES DOULEURS ABDOMINALES AIGUËS DE LA FEMME JEUNE : ETUDE PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE » Acronyme : « IRMADA » (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Ingrid MILLET Fonction : PH Service : Imagerie médicale Groupe hospitalier : CHU MONTPELLIER Spécialité : Imagerie Médicale Adresse électronique : [email protected] Téléphone : 04 67 33 86 01 (à cocher) Médecin Chirurgien-Dentiste Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) : 2015 Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS NON (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé Service d’Imagerie Médicale de l’Hôpital Lapeyronie, CHU MONTPELLIER (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Domaine de Recherche Imagerie Médicale Méthodologiste (joindre CV) Nom : DK>/EZ/EŝĐŽůĂƐ Téléphone : 33 4 67 33 89 79 Adresse électronique :ŶͲŵŽůŝŶĂƌŝΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de l’assurance qualité CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de la gestion de données et des statistiques CHU de Montpellier – département d’information médicale Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 8 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom TAOUREL Patrice BEREGI Jean-Paul CHAUMOITRE Kathia CHEVALLIER Patrick ZINS Marc FOURNIER laure BAZOT Marc OTAL Philippe Service, spécialité, Tél, e-mail Etablissement Imagerie médicale [email protected] Imagerie médicale Hôpital Lapeyronie, CHU MONTPELLIER Hôpital Carémeau CHU NIMES [email protected] Imagerie médicale [email protected] Imagerie médicale [email protected] Imagerie médicale [email protected] Imagerie médicale [email protected] Imagerie médicale [email protected] Imagerie Médicale [email protected] Hôpital Nord APHM Hôpital de l’Archet CHU NICE Hôpital St Joseph PARIS Hôpital Européen Georges Pompidou APHP Hôpital Tenon APHP Hôpital Rangueil CHU TOULOUSE 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (Maximum 320 mots) Les admissions dans les services d’accueil des Urgences (SAU) pour douleurs abdominales non traumatiques représentent près de 4 % de l’ensemble des motifs d’admission quels que soient la tranche d’âge et le sexe concernés. Chez la femme jeune, les causes principales de ces douleurs sont gynécologiques, urinaires, digestives et hépato-biliaires. Même si l’échographie est indiscutablement l’examen réalisé en première intention chez ces patientes, un scanner est souvent réalisé dans le contexte de l’urgence après une échographie négative, non contributive ou en cas de discordance entre l’échographie et la suspicion clinique. Le scanner représente aujourd’hui 58 % de la dose efficace moyenne délivrée par les rayonnements ionisants avec une augmentation en 2007 de 57 % par rapport à la dose estimée en 2002. L’Agence de Sureté Nucléaire insiste aujourd’hui sur la nécessité de la substitution des examens scanner par l’IRM et cela est particulièrement vrai d’une part dans le contexte de l’urgence dans lequel l’exposition aux rayons X est importante, et d’autre part chez les sujets jeunes pour lesquels l’exposition aux rayons est spécifiquement potentiellement délétère. Les performances de l’IRM sont élevées dans un certain nombre d’études rétrospectives pour le diagnostic de colique néphrétique, d’appendicite, de cholécystite ou d’urgences gynécologiques. Néanmoins, en dehors du cas particulier de la femme enceinte, l’IRM est exceptionnellement utilisée dans le contexte clinique de douleurs abdomino-pelviennes aiguës de la femme jeune. De facto, la valeur de l’IRM dans ce contexte clinique de douleur abdomino-pelvienne comme alternative au scanner n’a jamais été étudié, ce qui peut en partie expliquer le hiatus entre des recommandations de substitution et une non utilisation de l’IRM en pratique clinique dans cette indication. Il est donc pertinent d’évaluer les performances de l’IRM comme alternative au scanner après une échographie non contributive dans une population consécutive de femmes jeunes présentant des douleurs abdomino-pelviennes aiguës. L’hypothèse testée est que l’exactitude diagnostique de l’IRM ne sera pas inférieure à celle du scanner dans le bilan des douleurs abdomino-pelviennes aigues de la femme jeune. Originalité et caractère innovant (Maximum 160 mots) Il n’existe aucune étude évaluant les performances de l’IRM dans la situation clinique précise d’une douleur abdomino-pelvienne chez la femme jeune pour laquelle l’échographie n’a pas amené de réponse satisfaisante. Dans ce contexte, un scanner est souvent réalisé or il est nécessaire de substituer ce scanner par une IRM afin de diminuer l’exposition aux rayons X de ces patientes dont les conséquences au plan oncologique sont significatives d’un point de vue statistique. Nous proposons d’évaluer la fiabilité de l’IRM intégrant des séquences courtes adaptées à l’urgence et au contexte clinique, en comparaison du scanner comme examen de 2ème intention des douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aigues dans une population consécutive de femmes jeunes avec une échographie non contributive. (2) http : //htaglossary.net 4 Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux actes ; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î Préciser : Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) dans la prise en charge de douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aigue chez la femme jeune Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : Mots Clés (5) IRM / Echographie / Tomodensitométrie / Douleur abdominale / Femme jeune Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques « durs ») (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Démontrer la non infériorité diagnostique de l’IRM par rapport au scanner dans les douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aiguës de la femme jeune dont le diagnostic n’a pas été résolu par l’échographie. Diagnostic de référence établi à 3 mois par un panel d’experts après examen du dossier médical complet de la patiente et d’un suivi téléphonique systématique. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Dans les douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aiguës de la femme jeune dont le diagnostic n’a pas été résolu par l’échographie, 1. Comparer les performances diagnostiques de l’IRM seule, du scanner seul puis d’une stratégie de prescription conditionnelle (IRM + TDM dans les cas où l’IRM est non contributive). 2. Comparer les performances diagnostiques de l’IRM sans injection versus l’IRM sans et avec injection. 3. Evaluer la reproductibilité inter-observateurs des diagnostics TDM et IRM (2) http : //htaglossary.net 5 Critère d’évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Le critère de jugement principal sera la proportion d’exactitude diagnostique de l’IRM comparée à celle du scanner. L’exactitude diagnostique sera définie par la somme de vrais négatifs et de vrais positifs de chaque examen rapporté à la population d’étude et sera comparée par un test de comparaison de pourcentage en apparié entre le scanner et l’IRM. Les examens IRM et TDM seront réalisés en insu l’un de l’autre, puis relus indépendamment de manière rétrospective centralisée et randomisés par 4 radiologues (2 par modalité d’examen et indépendants), en aveugle du diagnostic final et selon une grille de codage diagnostique. Critères d’évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) - Les performances diagnostiques du scanner, de l’IRM et de la stratégie de prescription conditionnelle (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positives et négatives), seront calculées avec leur intervalle de confiance et comparées avec un test de comparaison de pourcentage en apparié. Une analyse de sensibilité permettra de comparer ces performances diagnostiques en fonction de 3 analyses différentes des discordances entre les lecteurs : - analyse en consensus (consensus entre les 2 lecteurs) - analyse au pire des cas (meilleur diagnostic scanner et pire diagnostic IRM) - analyse dans le meilleur des cas (pire diagnostic scanner et meilleur diagnostic IRM) - La reproductibilité des diagnostics TDM et IRM sera mesurée par la concordance interobservateur (kappa). (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Les patientes admises dans le service d’urgence (générale ou gynécologique) de chaque centre pour une douleur abdominale subaiguë/aiguë datant de moins de 7 jours, d’origine non traumatique, et pour lesquelles un scanner abdomino-pelvien a été prescrit après une échographie non contributive, seront incluses de façon consécutive. Critères d’inclusion : - Patiente âgée de 18 à 40 ans - Echographie non contributive - Douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aiguës non traumatiques (datant de moins de 7j). - Consentement éclairé écrit et signé - Patiente bénéficiant d’une couverture sociale Critères de non inclusion : - Douleur abdomino-pelvienne d’origine traumatique - Patientes ayant eu une chirurgie abdomino-pelvienne dans le mois précédent - Suspicion d’urgence vitale (suspectée cliniquement devant un état de choc) ne permettant pas un retard de prise en charge thérapeutique induit par la durée de réalisation de l’IRM - Contre-indications à l’IRM : pace maker, matériels ferro-magnétiques, corps étrangers susceptibles de mobilisation au cours de l’examen. - Intolérance ou allergie aux PDC gadolinés. - Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/ min/ 1.73 m2) - Femmes enceintes (dosage de Beta HCG positif) ou allaitantes - Personnes incapables de donner personnellement leur consentement dont majeurs sous tutelle Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) 7 Les patientes seront incluses lorsqu’un scanner est demandé par l’urgentiste ou le gynécologue après la réalisation d’une échographie non contributive en fonction de la situation clinique de la patiente. L’échographie sera réalisée par voie suspubienne et endovaginale par le radiologue senior en charge des examens échographiques des urgences de chaque centre, en fonction des recommandations émises par l’American College of Radiology, révisions 2014 pour le pelvis et l’abdomen (Acr–acog–aium–spr–sru practice parameter for the performance of ultrasound of the female pelvis ; Acr–aium–spr–sru practice parameter for the performance of an ultrasound examination of the abdomen and/or retroperitoneum). Le scanner sera réalisé selon les recommandations en vigueur avec un protocole de non injection ou d’injection adapté à la demande clinique (scanner sans injection si suspicion de colique néphrétique, scanner injecté dans les autres cas). Une IRM sera réalisée dans les suites immédiates du scanner avec des séquences pondérées en T2 sur l’ensemble de l’abdomen et du pelvis, des séquences en diffusion sur l’ensemble de l’abdomen et du pelvis et des séquences plus ciblées en fonction de la suspicion clinique ou des anomalies vues en T2, en T2 Fat Sat, en T1 et en T1 après injection de produit de contraste. Les examens IRM et TDM seront réalisés en insu l’un de l’autre. Pour la prise en charge du patient, l’interprétation du scanner et de l’IRM seront utilisées. Dans le cadre de l’étude, une lecture rétrospective en aveugle du diagnostic final sera réalisée pour chaque examen réalisé : TDM avec ou sans injection i.v, IRM avant injection et IRM avant et après injection du produit de contraste i.v. Le gold standard ou diagnostic final sera porté en consensus par un panel d’experts (gynécologue, chirurgien digestif et radiologue) après revue des dossiers médicaux complets du patient (via systèmes d’information informatisés) et d’un suivi téléphonique à 3 mois. Si Analyse Médico-économique : Non Applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : Non Applicable (A cocher) I II I/II III Si groupe comparateur : Non Applicable IV Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 3 mois 8 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 15 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) N= 347 L'exactitude diagnostique du scanner est de 85% dans les douleurs abdominales aiguës. Le NSN est calculé sur données indépendantes avec une hypothèse de non infériorité de l’IRM. Avec une marge de 10%, il faut 316 patients (158 par type d’examen) avec un risque alpha de 5% et une puissance de 80%. Le NSN majoré est de 347 patients (10% pour examen non réalisé, suivi 3 mois). L’analyse finale se fera sur données appariées, ce qui augmentera la puissance statistique. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) Une interrogation des systèmes d'information hospitaliers recense près de 10 TDMs réalisés par centre et par mois dans cette indication clinique chez les patientes entre 18 et 40 ans. En se basant sur un taux de refus de participation de 30% et un taux de non inclusion de 20%, 3-5 patientes/centre/mois soit plus de 40 patientes par mois pourraient être recrutées sur l'ensemble des centres. La période d'inclusion est à programmer sur 15 mois. Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total TAOUREL PATRICE MONTPELLIER FRANCE 3 50 BEREGI JEAN-PAUL NIMES FRANCE 3 45 CHAUMOITRE KATHIA MARSEILLE FRANCE 3 45 CHEVALLIER PATRICK NICE FRANCE 3 45 ZINS MARC PARIS FRANCE 3 45 FOURNIER LAURE PARIS FRANCE 3 45 BAZOT MARC PARIS FRANCE 3 45 OTAL PHILIPPE TOULOUSE FRANCE 3 45 9 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Non Applicable Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Non Applicable Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Les centres participants ont une activité clinique et de publication dans le domaine des urgences (urgences abdominales) d’une part et en IRM (IRM et pathologies de la femme) d’autre part. La disponibilité de l’IRM ne sera pas une limite compte tenu du taux de recrutement attendu dans cette population spécifique, soit 1 patiente/semaine et par centre au maximum. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Les stratégies de prise en charge diagnostiques doivent s'appuyer sur des études prospectives évaluant les performances diagnostiques, la reproductibilité, l'impact thérapeutique de tests ou de scénarios diagnostiques. Il n'y a pas aujourd'hui d'études permettant de façon scientifique d'intégrer l'IRM dans la prise en charge des douleurs abdomino-pelviennes de la femme jeune. Or la substitution de l'IRM au scanner, telle qu'elle est recommandée dans toutes les politiques de santé publique dans les pays industrialisés, serait pertinente dans cette population de femmes jeunes avec douleurs abdominales, étant donné la fréquence de la situation clinique et les effets potentiellement délétères des rayons X dans cette tranche d'âge. Démontrer la non infériorité de l'IRM par rapport au scanner pour le diagnostic de la cause d'une douleur abdominale aigue serait un résultat nouveau, permettant d'élaborer des algorithmes de prise en charge diagnostique intégrant l'IRM comme examen de substitution au scanner. Ces résultats auraient donc un impact réel en Santé Publique. 10 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. 1. Référence PMID : 23479698 Lubarsky M, Kalb B, Sharma P, et al. MR imaging for acute nontraumatic abdominopelvic pain: rationale and practical considerations. Radiographics 2013; 33(2): 313-37. 2. Référence PMID : 19561056 Lameris W, van Randen A, van Es HW, et al. Imaging strategies for detection of urgent conditions in patients with acute abdominal pain: diagnostic accuracy study. BMJ 2009; 338: b2431. 3. Référence PMID : 19959521 Heverhagen JT and Klose KJ. MR imaging for acute lower abdominal and pelvic pain. Radiographics 2009; 29(6): 1781-96. 4. Référence PMID : 19789254 Stoker J, van Randen A, Lameris W, et al. Imaging patients with acute abdominal pain. Radiology 2009; 253(1): 31-46. 5. Référence PMID : 9798579 Dixon AK and Dendy P. Spiral CT: how much does radiation dose matter? Lancet 1998; 352(9134): 1082-3. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 290 k euros DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur : /ŵĂŐĞƌŝĞDĠĚŝĐĂůĞ Domaine du rapporteur suggéré : /ŵĂŐĞƌŝĞDĠĚŝĐĂůĞ (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) Expert Méthodologique : 16/20 Question pertinente, étude bien construite, objectifs pertinents. Deux réserves méthodologiques 1. Au plan méthodologique, il est nécessaire que l’IRM et le scanner soient réalisés (et pas seulement lus) de façon indépendante et en insu l’un de l’autre. 2. Le nombre de patientes prévues permettra de conclure à la non-infériorité mais avec une marge de 10%. Dans la mesure où il s’agit d’éviter un risque potentiel lié à l’exposition aux rayons X et qui est assez minime, il faut s’assurer qu’il est pertinent d’accepter jusqu’à 10% de cas mal diagnostiqués par l’IRM par rapport au scanner. Expert scientifique 2 : 18/20 L’étude proposée est ambitieuse et innovante. Le projet est abouti avec une méthodologie robuste qui permet de hiérarchiser les objectifs et d’y répondre. L’objectif principal vise à démontrer que l’IRM peut remplacer le scanner dans la stratégie diagnostique lorsque l’échographie est non contributive, et ainsi éviter un examen irradiant chez les patientes en période d’activité génitale. L’équipe porteuse du projet ainsi que les centres associés sont hautement qualifiés sur cette thématique, avec des capacités d’inclusion réalistes. Trois points de détails peuvent être relevés: - Le concept de douleur abdominale aigue < 7j peut être revu en subaiguë/aigue - Le contexte clinique de douleur abdominopelvienne avec b HCG positifs n’est pas explicité (hors contexte de grossesse connue et critère de non inclusion « femmes enceintes ») et peut ainsi être rajouté dans les critères de non inclusion. - L’injection d’antipéristaltiques lors de l’IRM peut s’avérer utile, notamment pour optimiser l’exploration du tube digestif. Expert scientifique 3 : 15/20 ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) Nous avons clarifié les points concernant la réalisation indépendante du TDM et de l’IRM et les critères d’inclusion (douleur subaiguë et inclusion des patientes hors contexte de grossesse), soulevés par les experts. Nous sommes d’accord avec l’expert méthodologique au sujet de la limite de non infériorité Nous avons fixe 10% comme limite inférieure de non infériorité. Nous pensons que cette limite ne sera pas atteinte. Nous sommes dans le contexte de l'urgence, de douleurs abdominales aiguës et possiblement d’occlusion digestive. Les antipéristaltiques ne seront pas utilisés. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 12 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE ; CHU MONTPELLIER CHU POINTE-A-PITRE CHU NIMES CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Etude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée de l’efficacité d’une injection intra-discale de concentrés autologues plaquettaire (PRP) versus placebo dans la discopathie inflammatoire MODIC I dans la lombalgie chronique Acronyme : MODI-PRP (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Yves-Marie PERS Fonction : Praticien Hospitalo-Universitaire Spécialité : Rhumatologie - Thérapeutique Service : Unité d’immunologie clinique et Thérapeutique ostéoarticulaire – Département de rhumatologie – Hôpital Lapeyronie – CHU Montpellier Adresse électronique : [email protected] Groupe hospitalier : CHU Montpellier Téléphone : +33467337231 (à cocher) ; Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? ; OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) Non applicable (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier Domaine de Recherche Rhumatologie (Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Méthodologiste (joindre CV) Nom : MURA Thibault Téléphone : +33467338976 Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet CHU Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de l’assurance qualité CHU Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI) Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Département de l’Information Médicale (DIM) - CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 5 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom Service, spécialité, Tél, e-mail Isabelle TAVARES MPR, [email protected] Isabelle LAFFONT MPR, [email protected] Eric THOMAS Rhumatologie, [email protected] Bernard COMBE Rhumatologie, [email protected] Christian JORGENSEN Thérapeutique ostéo-articulaire, [email protected] Rosanna FERREIRA Thérapeutique ostéo-articulaire, [email protected] Arnaud DUPEYRON MPR, [email protected] Alain CANTAGREL Rhumatologie, [email protected] Mathieu DE-SEZE MPR, [email protected] Philippe BERTIN Rhumatologie, [email protected] (2) Etablissement ; ville CHRU Montpellier CHRU Montpellier CHRU Montpellier CHRU Montpellier CHRU Montpellier CHRU Montpellier CHRU Nîmes CHRU Toulouse CHRU Bordeaux CHRU Limoges http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) La lombalgie est le 2ème motif de consultation en France. En effet, son incidence est comprise entre 60 et 90%. Il s'agit également de la première cause d’invalidité chez les moins de 40 ans. Son évolution vers la chronicité est observée dans moins de 8% des cas, mais elle est responsable de 85% des coûts médicaux. Le traitement de la lombalgie chronique est donc un objectif majeur de santé publique. La dégénérescence disco-vertébrale (DDV) est l’une des principales causes de lombalgie chronique (> 40%). Elle peut-être caractérisée par son aspect IRM avec mise en évidence d’une corrélation entre la douleur et l’aspect inflammatoire de la discopathie [5]. La classification qui fait aujourd'hui référence est la classification Modic I, II, III, réalisée à partir d'une IRM du rachis lombaire. L'anomalie de signal Modic I à l'IRM est décrite comme un hyposignal en T1 et un hypersignal en T2 des plateaux vertébraux. Elle est très rare dans une population asymptomatique mais est retrouvée chez 5% à 20% des patients lombalgiques chroniques soulignant son caractère symptomatique et lésionnel. Il n'existe pas actuellement de traitement de référence de la DDV. Les traitements actuellement les plus utilisés sont soit médicaux (les antalgiques, anti inflammatoires, orthèse rigide lombaire) soit chirurgicaux (arthrodèse rachidienne, prothèse discale), sans qu'il y ait de preuve scientifique solide de leur efficacité dans cette indication. Les concentrés autologues plaquettaires (PRP) sont obtenus par centrifugation du sang du patient et contiennent un concentré de plaquettes et de plusieurs médiateurs solubles actifs dans l’homéostasie du disque intervertébral [1,3]. Plusieurs études récentes suggèrent un effet bénéfique in vivo d’injections intra-discales de PRP. En effet, les facteurs de croissance sécrétés sont considérés comme essentielles dans le processus de réparation tissulaire et dans la formation de la matrice extracellulaire (TGF-ȕ1, IGF-1, bFGF, PDGF et VEGF). Les PRP auraient également un rôle inhibiteur sur la production de cytokines pro-inflammatoires, et promoteur sur l'angiogenèse, la migration cellulaire et le métabolisme cellulaire. En l’absence de traitement de référence, l’utilisation chez l’homme de PRP en injection intradiscale représente une alternative thérapeutique innovante, surtout pour les formes de discopathie Modic I où la participation inflammatoire est prédominante permettant ainsi de modifier le profil évolutif en améliorant la douleur lombaire et ses répercussions sur la fonction. Harvest du cPR Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Les PRP ont bénéficié récemment d'un large développement dans l'arthrose et dans les tendinopathies. Leur bénéfice thérapeutique semble notamment se confirmer dans la gonarthrose. Cependant, peu de données sont disponibles concernant l’injection intradiscale de PRP chez le lombalgique chronique. Ils pourraient pourtant constituer une alternative thérapeutique intéressante, dans la mesure où aucune option thérapeutique n’est réellement validée. Deux études récentes ont été publiées : - La première [2] est une étude de faisabilité et a inclue 22 patients ayant une discopathie Modic 1 ou 2. Les patients ont tous reçu une seule injection intra-discale de PRP avec une amélioration de 30% du score Oswestry (ODI) à 6 mois pour 47 % des patients - La seconde étude [4] randomisée, en double-aveugle contre placebo a recruté 58 patients avec DDV, sans évaluation par IRM du score Modic. Les auteurs rapportent une bonne tolérance et une supériorité du bras PRP en termes de douleurs (EVA) et de fonction (FRI) après 8 semaines de suivi. Limites de cette étude : utilisation d’un score non-validé et absence de données au delà des 2 mois de suivi. Aucune étude n’a pour le moment évalué l’effet du PRP dans la DDV de type Modic 1, l’une des principales causes de lombalgie chronique de l’adulte. (2) http : //htaglossary.net 4 Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : ; médicaments dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Les kits de préparation (Platelet-Rich Plasma (PRP) Prepared Using the Harvest® SmartPrep® Multicellular Processing System) sont des médicaments de Thérapie Innovantes (MTI) apparentés à des dispositifs médicaux et sont conformes aux normes CE. Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : Mots Clés (5) Lombalgie chronique, dégénérescence discovertebrale, PRP, Modic Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses ; Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre ; Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Evaluer, dans le cadre d’un essai thérapeutique contrôlé, randomisé, en double aveugle, l’efficacité à 6 mois sur la douleur et la fonction (Oswestry Disability Index) d’une seule injection intra-discale de PRP versus placebo (sérum physiologique) chez le sujet présentant une lombalgie liée à une discopathie inflammatoire Modic I (IRM) évoluant depuis plus de 6 semaines (2) http : //htaglossary.net 5 Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) 1) Evaluer l’effet du PRP sur la douleur et la fonction (Oswestry Disability Index) à 1 et 3 mois. 2) Etudier l’effet du PRP sur la douleur (EVA) à 1, 3 et 6 mois. 3) Etudier l’évolution de la douleur et de la fonction sur une période de 6 mois. 4) Evaluer le bénéfice antalgique du PRP sur l’évolution de la consommation d’antalgiques sur les 6 mois de suivi 5) Evaluer la tolérance au traitement par PRP 6) Evaluer l’effet du PRP sur la qualité de vie à 1, 3 et 6 mois 7) Evaluer l’effet du PRP sur le retour au travail à 1, 3 et 6 mois 8) Evaluer l’effet du PRP sur l’évolution naturelle de la discopathie inflammatoire (IRM) entre baseline et 6 mois. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) On utilisera comme critère principal le score validé algo-fonctionnel Oswestry (Oswestry Disability Index). Une amélioration de 30% de ce score à 6 mois sera considérée comme significative et déterminera le patient comme un sujet répondeur. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Evolution au cours du suivi (baseline puis 1, 3 et 6 mois) des paramètres suivants : - modification du score Oswestry Disability Index (ODI) - douleur sur l'échelle visuelle analogique (EVA) - consommation d'antalgiques et d'AINS sur un cahier patient avec recueil hebdomadaire - recueil des effets secondaires - échelle de qualité de vie (SF36)- reprise ou non d'une activité professionnelle - réalisation ou non d'une intervention chirurgicale - modification du signal IRM du disque traité entre baseline et 6 mois (via les séquences T2 ; T1spin/echo ; T1rho et STIR) Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : 1) Patient âgé de 18 à 80 ans 2) Recueil du consentement écrit éclairé 3) Patient affilié ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale. 4) Patient présentant une lombalgie commune depuis plus de 6 semaines associée à une discopathie Modic I à l'IRM sur un seul étage Critères de non inclusion : 1) Patient présentant plusieurs discopathies Modic 1 à plusieurs étages différents 2) Patient présentant des antécédents de chirurgie lombaire 3) Patient sous traitement anticoagulant ou anti-agrégant, ou ayant un trouble de la coagulation 4) Patient présentant une infection évolutive (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 5) Patient présentant une allergie à l'iode ou à l'un des composants de la Xylocaine 6) Patient présentant une difficulté anatomique d’accessibilité à la zone d’infiltration (jugée par l’investigateur) 7) Porphyrie 8) Patient présentant des troubles sphinctériens témoignant d'un syndrome de la queue de cheval 9) Etat psychotique non contrôlé par un traitement 10) Femme enceinte ou en âge de procréer sans moyens de contraception efficace 11) Suivi impossible durant 6 mois 12) Participation en cours du patient à un autre essai clinique 13) Personnes vulnérables protégées par la loi 14) Personne sous tutelle ou curatelle 15) Personne hors d'état d'exprimer son consentement Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse ; Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle ; Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Etude multicentrique, randomisée, contrôlée, en double-aveugle à deux bras parallèles d’une injection thérapeutique intra-discale de PRP versus placebo chez le sujet lombalgique présentant une discopathie inflammatoire Modic I à l’IRM. Après la visite d'inclusion, les traitements seront dispensés, après randomisation, à l'aide d'une ordonnance spécifique à l'étude complétée et signée par un médecininvestigateur. La randomisation sera centralisée, stratifiée par centre (une liste par centre) et générée par bloc de taille aléatoire. Par la suite, l'injection se déroulera dans le service d'Imagerie Médicale : le patient bénéficie soit d'une injection de sérum physiologique soit d’une injection de PRP, en fonction du bras qui lui a été attribué. L’évaluation de l’effet par l’investigateur sera réalisée en aveugle du bras de traitement à 1 mois, 3 mois et 6 mois. Une IRM lombaire sera faite à l’inclusion puis à 6 mois. Une seule discopathie sera traitée. Si le patient présente plus d’une discopathie inflammatoire Modic I, il ne pourra pas être inclue dans l’étude. 7 Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II ; III IV Si groupe comparateur : Tous les patients (groupe PRP et Placebo) auront un prélèvement de sang à la visite 2. Après randomisation, le sang des patients du groupe PRP sera centrifugé par l’infirmière en utilisant l’appareil (Harvest Smart prep, Tecopharma). Deux centrifugations successives sont nécessaires pour séparer les plaquettes des globules rouges et blancs et du plasma. Ce procédé de centrifugation est réalisé à l’aide de kits spécifiques. Le concentré de facteurs plaquettaires est alors recueilli par l’infirmière dans une seringue qui sera fourni au médecin injecteur. Durée de la préparation : 10 à 15 minutes. La quantité de concentré de facteurs plaquettaires est toujours la même (quel que soit l’individu) et la composition de concentré 8 est stable. Après une préparation stérile standardisée, réalisation d’une anesthésie locale. Puis injection d’un volume de 2 mL dans la partie médiane du niveau de disque suspect sous guidage radiographique en respectant l’aveugle du patient. Groupe expérimental : PRP (préciser, maximum 48 mots) 64 patients seront inclus dans le groupe PRP. Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] 64 patients seront inclus dans le groupe contrôle placebo. Prélèvement par une infirmière d’une faible quantité de sang veineux périphérique. Ce prélèvement est réalisé uniquement pour conserver l’aveugle du patient. Ce sang prélevé n’est ni centrifugé ni conservé. Un temps d’attente de 10 à 15 minutes est observé (toujours pour laisser le patient en aveugle). Puis, ces patients bénéficieront de la même procédure que précédemment Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 6 mois ± 15 jours Visite de screening (V1) dans les 15 jours qui précèdent l’infiltration du patient (V2), puis suivi des patients à 1 mois (V3), 3 mois (V4) et 6 mois (V5) Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 30 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) En partant de l’hypothèse d’une efficacité attendue de 50% à 6 mois dans le groupe PRP (Tuakli-Wosornu et al. PMR 2016 ; ces auteurs ont observé 47% de patients avec une amélioration d’au moins 30% du score ODI à 6 mois) et de 25% dans le groupe placebo (Cao et al. The Spine Journal 2011 ; ces auteurs n’ont observé aucune amélioration (0%) avec une solution saline injectée, mais on peut estimer qu’il existait une sous-évaluation de l’effet placebo dans cette étude et qu’on peut attendre une amélioration de 30% du score ODI à 6 mois chez 25% des patients de ce groupe), le nombre de sujets à inclure pour mettre en évidence une telle différence avec une puissance de 80% et un risque alpha bilatéral de 5% est de 116 sujets. En majorant ce chiffre de 10% pour prendre en compte les perdus de vue à 6 mois, le nombre de sujets à inclure est de 128 sujets (64 dans chaque bras). Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1 patient à recruter par mois par centre. soit 150 patients recrutés sur 30 mois 9 Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois PERS Yves-Marie Montpellier France 1/mois 30 DUPEYRON Arnaud Nîmes France 1/mois 30 CANTAGREL Alain Toulouse France 1/mois 30 DE SEZE Mathieu Bordeaux France 1/mois 30 BERTIN Philippe Limoges France 1/mois 30 Total Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) Nous utiliserons dans chaque centre la même machine pour préparer les PRP (Harvest Smart prep, Tecopharma) afin de standardiser les procédures. La fourniture des machines pour les centres n’ayant pas l’équipement est comprise dans le budget de financement. Ce projet est pragmatique, sans a priori, et sera indépendant de l’industrie afin de garantir la fiabilité des résultats. Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Les équipes de Montpellier et Nîmes ont déjà l’expérience du recrutement du même profil de patients puisqu’ils ont mené une étude évaluant l’effet de l’injection intradiscale de stéroides versus xylocaine dans le Modic I (AOI 2011 – Dr Tavarez). En 3 ans, les 2 centres ont utilisé les mêmes critères d’inclusion/exclusions que ce projet MODI-PRP et ont recruté 20 patients/an. La machine utilisée pour obtenir le PRP (Harvest Smart prep, Tecopharma) est déjà utilisée en pratique clinique dans d’autres indications dans 2 des centres participants à l’étude. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Les résultats attendus sont une amélioration de la douleur, des paramètres de handicap fonctionnel, par rapport au groupe contrôle placebo, ce qui permettra d'améliorer la qualité de vie de ces patients douloureux. Une thérapie biologique telle que le PRP offre non seulement l'espoir d'une thérapie innovante pour une pathologie rhumatologique fréquente, coûteuse et des plus invalidantes rencontrés par les cliniciens et les patients, mais peut aussi offrir une solution durable et rentable économiquement à la gestion de la lombalgie. 10 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. 1) Recovering the mechanical properties of denatured intervertebral discs through PlateletRich Plasma therapy. Khalaf K, Nikkhoo M, Ya-Wen Kuo, Yu-Chun Hsu, Parnianpour M, Campbell-Kyureghyan N, Haghpanahi M, Jaw-Lin Wang. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2015 Aug;2015:933-6. doi: 10.1109 2) Intradiscal Platelet-Rich Plasma Injection for Chronic Discogenic Low Back Pain: Preliminary Results from a Prospective Trial. Levi D, Horn S, Tyszko S, Levin J, Hecht-Leavitt C, Walko E. Pain Med. 2015 Dec 26. pii: pnv053 3) Establishment of a promising human nucleus pulposus cell line for intervertebral disc tissue engineering. Liu MC, Chen WH, Wu LC, Hsu WC, Lo WC, Yeh SD, Wang MF, Zeng R, Deng WP. Tissue Eng Part C Methods. 2014 Jan;20(1):1-10 4) Lumbar Intradiskal Platelet-Rich Plasma (PRP) Injections: A Prospective, Double-Blind, Randomized Controlled Study Yetsa A. Tuakli-Wosornu, MD, MPH, Alon Terry, MD, Kwadwo Boachie-Adjei, BS, CPH, Julian R. Harrison, BS, Caitlin K. Gribbin, BA, Elizabeth E. LaSalle, BS, Joseph T. Nguyen, MPH, Jennifer L. Solomon, MD, Gregory E. Lutz, MD Physical Medecine and Rehabilitation 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.pmrj.2015.08.010 5) MRI Findings of Disc Degeneration are More Prevalent in Adults with Low Back Pain than in Asymptomatic Controls: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brinjikji W, Diehn FE, Jarvik JG, Carr CM, Kallmes DF, Murad MH, Luetmer PH. AJNR Am J Neuroradiol. 2015 Dec;36(12):2394-9. doi: 10.3174/ajnr.A4498 NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 300k€ DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur : Rhumatologie Domaine du rapporteur suggéré : Rhumatologie – Médecine Physique et Réadaptation COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE X CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : Effet protecteur du préconditionnement à distance (Remote Ischemic Preconditioning, RIPC) dans la résection pulmonaire majeure » Acronyme : Pneumonitioning Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Gianluca SAMARANI Fonction : PH Service : Département: Anesthésie et Réanimation D Spécialité : Anesthésie Réanimation Adresse électronique : g-samarani @chu- montpellier.fr Groupe hospitalier : CHU Montpellier Téléphone : (à cocher) Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) yNon applicable (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier, Département Information Médicale, Département Anesthésie Réanimation D Domaine de Recherche Anesthésie-Réanimation Chirurgie Oncologique Thoracique Pulmonaire Méthodologiste (joindre CV) Nom : Molinari Téléphone : Adresse électronique :[email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Département Anesthésie Réanimation D, CHU Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité CHU Montpellier, Département Information Médicale Structure responsable de la gestion de données et des statistiques CHU Montpellier, Département Information Médicale Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom &ROVRQ3DVFDO 0DUW\$QH&KDUOHV %HUWKHW-HDQ3KLOLSSH &XYLOORQ3KLOLSSH %RLVVRQ&KULVWRSKH &DWDOLQ&RVPD Service, spécialité, Tél, e-mail 'pSDUWHPHQW$QHVWKpVLH5pDQLPDWLRQ' 'pSDUWHPHQW&KLUXUJLH 7KRUDFRYDVFXODLUH$ 'pSDUWHPHQW&KLUXUJLH 7KRUDFRYDVFXODLUH$ 'pSDUWHPHQW$QHVWKpVLH5pDQLPDWLRQ 'pSDUWHPHQW$QHVWKpVLH5pDQLPDWLRQ 'HSDUWHPHQW&KLUXUJLH7KRUDFLTXH Etablissement ; ville CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Nimes CHU Nimes CHU Nimes 2 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) /DUpVHFWLRQSXOPRQDLUHPDMHXUHHWVSpFLILTXHPHQWODSQHXPRQHFWRPLHQpFHVVDLUHHQ FHUWDLQHVFDVGHQpRSODVLHSXOPRQDLUHH[SRVHOHVSDWLHQWVRSpUpVjGHQRPEUHXVHV FRPSOLFDWLRQVSHURSpUDWRLUHVK\SR[pPLHWURXEOHGXU\WKPHFDUGLDTXHHWSRVWRSpUDWRLUHV FRPPHODQpFHVVLWpG¶XQVXSSRUWYHQWLODWRLUHQRQLQYDVLYH91,ODV\QGURPHGXGpWUHVVH UHVSLUDWRLUH6'5$GDQVGHVFDVDYHFXQHPRUWDOLWpSRVWRSpUDWRLUHGH/D WHFKQLTXHGHSUpFRQGLWLRQQHPHQWjGLVWDQFH5HPRWH,VFKHPLF3UHFRQGLWLRQLQJ5,3&GpMj FRQQXHSRXUVHVHIIHWVEpQpILTXHVHQFKLUXUJLHFDUGLDTXHHVWDXVVLDVVRFLpHjXQH SURWHFWLRQORUVG¶XQHFKLUXUJLHGHUpVHFWLRQSXOPRQDLUHPDMHXUH/H5,3&HVW SRVVLEOHPHQWSURWHFWHXUDXVVLVXUGDQVOH6'5$HWODFKLUXUJLHSXOPRQDLUHFRPPHFRQILUPH¶ SDUGHVpWXGHVVXUOHUDWHWO¶KRPPH1RWUHpTXLSHSURSRVHXQHpWXGHSURVSHFWLYH UDQGRPLVpHHQGRXEOHDYHXJOHDYHFO¶pYDOXDWLRQG¶XQSRVVLEOHHIIHWWKpUDSHXWLTXHGX5,3& VXUOHVSDWLHQWVRSpUpVG¶XQHUpVHFWLRQSXOPRQDLUHPDMHXUHDXPRLQVOREHV1RWUH K\SRWKqVHHVWTXHOH5,3&SXLVVHGLPLQXHUOHVFRPSOLFDWLRQVSpULRSpUDWRLUHVOLpHVjFHWWH WHFKQLTXHFKLUXUJLFDOH Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) L'effet du RIPC dans la chirurgie thoracique pulmonaire n'est pas encore bien étudie’. Par rapport à la littérature scientifique déjà existante, notre étude propose d'analyser le possible effet protecteur sur une chirurgie de résection pulmonaire type bilobectomie-pneumonectomie ( résection > 5 segments), plus radicale par rapport aux études en cours ou complétées sur le sujet (5) Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Possible effet protecteur du preconditionnement à distance dans la chirurgie oncologique thoracique Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : (2) http : //htaglossary.net 3 Mots Clés (5) Preconditionnement, chirurgie thoracique, pneumonectomie, rapport PaFi, effet protecteur Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Amélioration du rapport PaO2/FiO2 à 60 min après ventilation mono pulmonaire dans le groupe RIPC par rapport au groupe de contrôle (technique classique). Une analyse du rapport sera aussi faite 6H et 12H et 24H après re-expansion pulmonaire. Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Réduction des complications postopératoires (recours à la VNI ou oxygénothérapie à haut débit nasal, troubles du rythme) et temps d’hospitalisation (réanimation, hospitalisation en soins continus, hospitalisation classique) dans le groupe RIPC. Mortalité et temps de ventilation mécanique a’ j28. Diminution des cytokines inflammatoires plasmatiques (IL 1, IL6, IL8, MCP1, TNF-alpha) et les médiateurs du stress oxydatif : radicaux libres de l’oxygène, superoxide dismutase, glutathion peroxydase, peroxydation lipidique postopératoires à 60 min après ventilation mono pulmonaire dans le groupe RIPC par rapport au groupe de contrôle (technique classique postopératoires. Une analyse des médiateurs sera aussi faite 6H, 12H et 24H postopératoire. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) L’effet protecteur du RIPC sera déterminé par une comparaison entre le rapport PaO2/FiO2 à 60 min pendant la ventilation 4 Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) L’évaluation de la diminution de l’inflammation et su stress oxydatif intra et postopératoire seront évaluées par une comparaison de la concentration plasmatique de l’IL1, IL6, IL8, MCP1 et du TNF alpha, et les médiateurs du stress oxydatif : radicaux libres de l’oxygène, superoxide dismutase, glutathion peroxydase, peroxydation lipidique postopératoires entre RIPC et SHAM group. L’évaluation de complications postopératoires va se concentrer sur la dégradation de la fonctionnalité pulmonaire : - Recours à la VNI comme pourcentage entre les deux groups. Nous allons aussi monitorer le nombre de séances et la durée de VNI, ou OHDN - Trouble du rythme type passage en ACFA, comme pourcentage entre les deux groupes Comparaison de temps d’hospitalisation en réanimation, service de Soins Continus et hospitalisation classique. Nous noterons aussi le taux de réadmission en Soins continus ou réanimation entre les deux groupes Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : 1) Patients > 18 ans programmés pour une chirurgie de résection pulmonaire majeure. 2) NYHA I-II , Critères de non inclusion : 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) Refus du patient de participer a’ l’étude Patient sous tutelle VEMS postopératoire estime < 40% NYHA classe III-IV PaO2 préopératoire < 60 mm Hg Troubles de la coagulation Infection en cours AOMI ou troubles vasculaires des membres supérieurs Nécessité de ventilation sur le poumon opéré pendant la chirurgie Chirurgie redux Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle 5 Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Etude mono centrique, randomisée en double aveugle, avec deux groupes d’étude groupe RIPC, patients opérés d’une bilobectomie ou d'une pneumonectomie ( résection > 5 segments) avec une séance de préconditionnement après l’induction, 5 minutes d’ischémie du membre supérieur obtenue avec un brassard de pression gonflé jusqu’à la disparition du signal de PA sanglante pendant 5 min, suivie par 5 minutes de réperfusion, répétée trois fois. Groupe contrôle, patients opérés d’une bilobectomie ou d’une pneumonectomie ( résection > 5 segments) avec technique standard. Le brassard de la pression sera laissé sur le membre supérieur dégonflée pour 30 minutes (SHAM) Lors de l’étude, une stratification sera faite par rapport a’ le type d’intervention (pneumonectomie vs bi lobectomie) pour assurer un équilibre entre les deux techniques dans les deux groupes Si Analyse Médico-économique : Non applicable (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) 6 Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) groupe RIPC, patients opérés d’une bilobectomie ou d'une pneumonectomie ( résection > 5 segments) avec une séance de préconditionnement après l’induction, 5 minutes d’ischémie du membre supérieur obtenue avec un brassard de pression gonflé jusqu’à la disparition du signal de PA sanglante pendant 5 min, suivie par 5 minutes de réperfusion, répétée trois fois. Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Groupe contrôle, patients opérés d’une bilobectomie ou d’une pneumonectomie ( résection > 5 segments)avec technique standard. Le brassard de la pression sera laissé sur le membre supérieur dégonflée pour 30 minutes (SHAM) Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 5/0/0 Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 24 Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) Notre hypothèse pour le calcul du NSN (justifié par les données de la littérature) est une différence de 50 mmHg entre les deux bras avec un écart type commun de 50 mmHg. Avec une puissance de 90% et un risque de première espèce de 5%, 22 sujets par groupe sont nécessaires. Afin de tenir compte de données eventuellement non exploitables, nous proposons d'inclure dans cette étude 50 sujets (25 par bras). 7 Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1 Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom Ville Pays Recrutement attendu par mois Total Montpellier France 1,5 36 Nîmes 1 24 CHU Montpellier CHU Nîmes France Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) - Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) - Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Avec le recrutement dans notre centre, nous estimons qu'une durée de deux ans sera suffisante pour compléter l’étude. Notre équipe chirurgicale est experte pour le type de chirurgie étudiée, et les différents opérateurs utilisent la même technique chirurgicale. L’équipe d’anesthésie réanimation est experte dans la gestion peroperatoire et postopératoire de cette chirurgie, ainsi que dans la gestion des complications postopératoires. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) En cas d’effet protecteur, la technique du RIPC pourra être possiblement considérée comme une stratégie protectrice relativement peu invasive mais efficace, et utilisée sur le pneumonectomies/ résections pulmonaires majeures 8 BIBLIOGRAPHIE 1. ƵůƵ͕WĂƐƚŽƌĞƐ^D͕WĂƌŬ͕ZŝĞĚĞů͕ZƵƐĐŚs͕,ĂůƉĞƌŶE͖WƌĞǀĂůĞŶĐĞĂŶĚ ŵŽƌƚĂůŝƚLJŽĚĂĐƵƚĞůƵŶŐŝŶũƵƌLJĂŶĚZ^ĂĨƚĞƌůƵŶŐƌĞƐĞĐƚŝŽŶ͖ŚĞƐƚϮϬϬϲ͖:Ƶů ϭϯϬ;ϭͿ͗ϳϯͲϴD 2. Alexander Zarbock, MD; Christoph Schmidt, MD; Hugo Van Aken, MD; CarolaWempe, PhD; Sven Martens, MD; Peter K. Zahn, MD; BrittaWolf, MD; Ulrich Goebel, MD; Christian I. Schwer, MD; Peter Rosenberger, MD; Helene Haeberle, MD; Dennis Görlich, PhD; John A. Kellum, MD; Melanie Meersch, MD; for the RenalRIPC Investigators; Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Kidney Injury Among High-Risk Patients Undergoing Cardiac Surgery; JAMA. 2015;313(21):2133-2141. doi:10.1001/jama.2015.4189 3. DĞLJŵW͕ĞŝŶ͕ƌŽƐƚĞĂŶƵK͕ƌĞŵĞƌ:͕'ƌƵĞŶĞǁĂůĚD͕^ƚŽƉƉĞ͕ŽďƵƌŶD͕ ^ĐŚĂĞůƚĞ'͕ŽĞŶŝŶŐ͕EŝĞŵĂŶŶĞƚĂů͗DƵůƚŝĐĞŶƚĞƌdƌŝĂůŽĨZĞŵŽƚĞ/ƐĐŚĞŵŝĐ WƌĞĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐĨŽƌ,ĞĂƌƚ^ƵƌŐĞƌLJ͘EĞǁŶŐů:DĞĚϮϬϭϱ͕ϯϳϯ͗ϭϯϵϳͲϭϰϬϳ͘ 4. :ĂŶt͕ŚĞŶ,͕dƐĂŝW^͕,ƵĂŶŐ:͗>ŝŵďŝƐĐŚĞŵŝĐƉƌĞĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐŵŝƚŝŐĂƚĞƐ ůƵŶŐŝŶũƵƌLJŝŶĚƵĐĞĚďLJŚĂĞŵŽƌƌŚĂŐŝĐƐŚŽĐŬͬƌĞƐƵƐĐŝƚĂƚŝŽŶŝŶƌĂƚƐ͘ZĞƐƵƐĐŝƚĂƚŝŽŶ ϮϬϭϭ͖ϴϮ͗ϳϲϬʹϲ 5. Li C, Xu M, Wu Y, Li YS, Huang WQ, Liu KX. Limb remote ischemic preconditioning attenuates lung injury after pulmonary resection under propofol-remifentanil anesthesia: a randomized controlled study. Anesthesiology. 2014 Aug;121(2):249-59 NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] Le financement tiendra compte de : Temps médical spécifique au projet Temps screening, recueil, saisie de donnes eCRF Dépense de laboratoires liés aux analyses spécifiques au projet : GDS pour groupe RIPC et SHAM 4/patient soit 200 total, Dosage de 9 médiateurs/patient : IL1, IL6, IL8, MCP1, TNFalpha, dans 5 temps diffèrent (j-1, 60 in intra opératoire, postop 6H, 12H, 24H) 1 kit ELISA réalise 40 dosages (duplicate), donc : 5dosage patient = 8 patients/kit, notre étude aura 50 patients inclus donc 7 kits ELISA/médiateur Frais divers : Publication/traduction Missions Assurance Matériel informatique : Papeterie (note d’information, consentement, classeur investigateur des centres) Transport du matériel entre les deux centres (Nîmes-Montpellier) Frais DIM : -Aide a la rédaction des documents de l’étude et des procédures spécifiques -Data management -Analyse de donnes et participation a la rédaction du rapport final -License Clinsight (base de données électronique) Frais de promotion de l’étude montage règlementaire, suivi, monitoring Pour un cout total estime a’ environ 120 000 euros DONT CO-FINANCEMENT : (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 9 MOTS CLES Domaine du coordinateur Preconditionnement à distance, résection pulmonaire majeure, anesthésie-réanimation Domaine du rapporteur suggéré COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante : [email protected] - tél. : 04 67 33 98 33 DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE x CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES 7LWUHGXSURMHW «Intérêt d’une supplémentation en polyphénols de raisin rouge sur les paramètres métaboliques et le microbiote intestinal chez le sujet obèse insulinorésistant : étude randomisée versus placebo ». Acronyme OPhéMi (15 caractères maximum) Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : SULTAN Ariane Fonction : PU-PH Spécialité : Nutrition Service : Nutrition-Diabète Adresse électronique :[email protected] Groupe hospitalier : CHU Lapeyronie Téléphone : 04/67/33/84/02 (à cocher) x Médecin Chirurgien-Dentiste Biologiste Infirmière Autres paramédicaux Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? OUI x NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…2015………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) yNA (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU Montpellier Domaine de Recherche Nutrition, obésité, insulinorésistance Méthodologiste (joindre CV) Nom : PICOT Marie Christine Téléphone : ϬϰͲϲϳͲϯϯͲϴϵͲϳϴ͕ Adresse électronique : [email protected] Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la Recherche et de l'Innovation Structure responsable de l’assurance qualité CHU Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie - DIM (Département d’information médicale) CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 2 Co-investigateurs (1 à N) 1RP TAILLARD 3UpQRP Veronique 6SpFLDOLWp +{SLWDO Nutrition CHU Carémeau 9LOOH Nîmes 3D\V France (PDLO [email protected] 7HO 04 66 68 33 21 2 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) L’obésité a un impact important sur la santé en favorisant l’insulinorésistance (IR) et le diabète de type 2 (DT2). Les mécanismes initiateurs de l’IR, encore mal connus, impliqueraient l’activation de l’immunité innée via les TLR (toll like receptor) par les acides gras et les lipopolysaccharides bactériens, conduisant à une augmentation des ROS (Reactive Oxygen Species) et des cytokines inflammatoires. La prise en charge de l’obésité est compliquée, basée sur des conseils nutritionnels et d’activité physique souvent difficiles à mettre en place. D’autres stratégies thérapeutiques sont nécessaires, de plus l’incidence du DT2 pourrait être réduite par une prise en charge précoce des sujets obèses insulinorésistants. De nombreuses études (modèles animaux ou cellulaires) ont montré que les Polyphénols (PP) modulent favorablement plusieurs voies impliquées dans l’IR. Les résultats controversés obtenus chez l’Homme pourraient s’expliquer par des variations interindividuelles dans la transformation des PP par le microbiote intestinal. En effet, ce dernier permet à 80% l’assimilation des PP, et module l’inflammation via les LPS. Réciproquement, la composition du microbiote dépend de l’apport nutritionnel en PP. Nous avons précédemment montré que les PP préviennent le stress oxydant et la dysfonction mitochondriale induits par une charge en fructose chez des sujets sains à risque métabolique (sujets apparentés à des patients DT2) (Hokayem et al, Diabetes Care 2013). Nous proposons ici une étude randomisée, interventionnelle en double aveugle chez l’Homme, pour tester si une supplémentation en PP à dose nutritionnelle pendant 8 semaines améliore la sensibilité à l’insuline systémique (critère de jugement principal) chez des volontaires présentant une obésité modérée à sévère avec insulinorésistance. La caractérisation s’effectuera pour tous les volontaires sur (i) l'inflammation, le stress oxydant systémique; (ii) le microbiote et la perméabilité intestinales, les niveaux systémiques de LPS et de bactéries ; (iii) la prise alimentaire, l’activité physique. Nous effectuerons une caractérisation systémique et tissulaire chez un sous-groupe de volontaires avec analyse en plus de celles précitées de (i) l'inflammation, le stress oxydant tissulaire, la sensibilité à l’insuline; (ii) du transcriptome des tissus musculaire et adipeux ;(ii) de la quantité / composition des lipides musculaires. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Aucune étude chez l’Homme n’a testé l’intérêt d’une supplémentation d’un mélange de PP sur l’insulinorésistance systémique au cours de l’obésité. Une supplémentation en PP à doses nutritionnelles est rarement effectuée dans les études ayant utilisé les PP. Etude systémique sur un groupe de volontaires significatif, avec caractérisation d’un sous groupe de volontaires de façon systémique et tissulaire: biopsies de 2 tissus (muscle et tissu adipeux sous-cutané) et du microbiote digestif. L’analyse de ces 3 composantes chez un même volontaire n’a jamais été réalisée. Prise en charge complémentaire des conseils nutritionnels/activité physique souvent difficiles à maintenir au cours de l’obésité Objet de la Recherche Technologies de santé (cocher & préciser) : X médicaments compléments alimentaires dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : complément alimentaire Si pertinent : date du marquage CE : (2) Autorisation de Mise sur le Marché : http : //htaglossary.net 3 Mots Clés (5) Obésité-Insulinorésistance - Stress oxydant - Polyphénols-Microbiote Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses x Efficacité Organisation des soins Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) Diagnostic Pronostic Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) x Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) L’objectif principal est de tester si la supplémentation en PP (3g/j) pendant 8 semaines permet d’améliorer la sensibilité à l’insuline systémique chez des sujets obèses insulinorésistants (évaluée par le GIR : glucose infusion rate, mesuré par clamp euglycémique-hyperinsulinémique). Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Dans la cohorte entière, déterminer si la supplémentation en PP est associée à : • une réduction de l’inflammation et du stress oxydant au niveaux systémique • des modifications du microbiote intestinal et de la perméabilité intestinale Dans un sous groupe de volontaires, déterminer si la supplémentation en PP est associée à : - une réduction de l’inflammation et du stress oxydant au niveau tissulaire - une amélioration de la sensibilité à l’insuline tissulaire (tissu adipeux et muscle : mesure du rapport phosphoAKT/AKT) et comparer la réponse à la supplémentation dans ces deux tissus. (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 4 Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Mesure de la sensibilité à l’insuline systémique évaluée par le GIR : glucose infusion rate, par clamp euglycémique-hyperinsulinémique avant et après 8 semaines de supplémentation. Le critère de jugement principal correspond à la variation absolue du GIR. Le GIR sera déterminé avant et après supplémentation. Le clamp sera réalisé par l’équipe NutritionDiabète (CHRU Montpellier). Il s’agit de la technique de référence pour la mesure de la sensibilité à l'insuline in vivo. Cette évaluation sera débutée 2 heures après la fin des biopsies afin de limiter les interférences liées au stress de ces dernières. Ce test a pour but de mesurer l’utilisation du glucose pour un niveau d’insulinémie donné (reflet de la sensibilité à l’insuline). Le clamp euglycémique hyperinsulinémique consiste en la perfusion d’un débit constant d’insuline associée à la perfusion d’un débit variable de glucose de façon à maintenir la glycémie constante. Le débit de perfusion du glucose est adapté en fonction des glycémies capillaires réalisées toutes les 5 à 10 minutes de façon à maintenir l’euglycémie (5,0 ± 0,5 mmol/L). Le débit d’insuline utilisé sera de 1,2 mU/kg/min pendant 2 heures. Des prélèvements sanguins sont réalisés toutes les 10 minutes, pendant la dernière demi-heure du clamp, afin de déterminer la glycémie et l’insulinémie. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Toutes les analyses seront réalisées avant et après supplémentation : Biochimie CHRU Montpellier (Pr JP Cristol, Dr AM Dupuy): • Mesure des paramètres inflammatoires systémiques: (par Multiplex) des cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires (MCP1, IL2, 4, 6, 8, 10, TNF, IL1, IL1Ra, IFNI//, TGF…) • Mesure du stress oxydant systémique : concentration en isoprostanes urinaires (chromatographie gazeuse/ spectrométrie de masse), LDL et HDL oxydés (Elisa), rapport GSH/GSSG (HPLC). INSERM U1047, Virulence bactérienne et maladie infectieuses CHRU Nîmes (Dr Catherine Dunyach-Rémy et Pr Jean-Philippe Lavigne) : • Analyse des modifications du microbiote intestinal : analyse métagénomique par pyroséquençage de l’ADNr 16s (régions V3-V4) des selles des patients. • Marqueur de la perméabilité intestinale : zonuline et IFABP par méthode ELISA. Marqueur de translocation bactérienne : à partir de plasmas par une qPCR amplifiant l’ADNr 16S (permettant une quantification de l’ADN bactérien et une identification des bactéries), et par 3 marqueurs plasmatiques (LPS, LBP et sCD14) en utilisant une technique ELISA. INSERM U1046-CNRS9214, Physiologie et Médecine Expérimentale du Cœur et des Muscles PhyMedExp Montpellier (C. Bisbal, K. Lambert, P. Seyer, C. Breuker, C. Amouzou): • Mesure des paramètres inflammatoires tissulaires : expression des cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires (MCP1, IL2, 4, 6, 8,10, TNF, IL1, IL1Ra, IFNI//, TGF…) par RT-qPCR • activation des PBMC (peripheral blood mononucleated cell) par le LPS et mesure de la réponse inflammatoire. • Analyse au niveau tissulaire de la réponse immunitaire innée (mesure de l’expression par RT-qPCR et western blots des TLRs, ISGs : interferon stimulated genes, IkB, activation des IRF: interferon regulatory transcription factor). • Evaluation de la sensibilité à l’insuline tissulaire (muscle et tissu adipeux sous cutané), par mesure du rapport phosphoAKT/AKT (Western Blot). • Mesure stress oxydant et de la réponse anti-oxydante tissulaire : par mesure de l’expression par RT-qPCR et western blots des enzymes anti-oxydantes (GPxs, SOD1, SOD2, catalase), de la biogénèse mitochondriale (AMPK, Sirt1, PGC1 acétylé/ PGC1 par western blots et RT-qPCR et de l’activité mitochondriale ( oxydation, citrate synthase, activité phosphofructokinase). (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 5 Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : Les sujets devront obligatoirement répondre à l’ensemble des critères listés dans le protocole pour pouvoir être inclus. • Sujet ayant un IMC 30 kg/m2. • Sujet présentant un HOMA > 3 (insulinorésistance). • Sujet non diabétique. • Sujet ne prenant aucun traitement anti-inflammatoire. • Absence de toute infection même bénigne (hs-CRP < 8 mg/l). - absence de prise d’antibiotique dans les 3 mois précédent l’inclusion Critères de non inclusion : • Sujet refusant la détection d'anticorps anti-VIH, anti-hépatite C, de l'antigène HBS. • Sujet traité par anticoagulants, anti-inflammatoires, immunosuppresseurs. • Sujet présentant une contre-indication à la réalisation d'une biopsie musculaire (traitement anticoagulant ou double anti-agrégation plaquettaire). • Sujet allergique aux anesthésiques locaux. • Forte probabilité de non compliance au protocole ou d’abandon en cours d’étude. • Antécédents ou présence d’abus de substance psychoactive. • Antécédent de chirurgie abdominale récente (inférieure à 3 mois). • Sujet atteint d’une pathologie respiratoire, musculaire ou cardiaque chronique. Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse xEtude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle x Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Recrutement : annonces (journaux, radio) et consultations du service Nutrition-Diabète du CHRU de Montpellier et d’Endocrinologie et Maladies métaboliques du CHRU de Nîmes. Visite de pré-inclusion V0 : 30 min avec le médecin investigateur pour chaque centre de recrutement. Les volontaires seront informés du protocole de Recherche, de ses objectifs et de ses modalités. Un examen clinique visant à vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion et une prise de sang seront réalisés. Les volontaires répondront à un questionnaire d'activité physique afin de déterminer leur niveau de sédentarité (questionnaire IPAQ). Remise d’un container stérile pour recueillir les selles, du semainier alimentaire à remplir à domicile et remise d’un podomètre avec remise d’une fiche pour comptabiliser le nombre de pas quotidiens pour une évaluation de l’activité physique la semaine précédent V1. 6 Visite d’inclusion V1 au CHRU de Montpellier : 6h30h : Recueil du consentement éclairé, randomisation aléatoire dans l’un des deux bras expérimentaux (placebo ou PP) (logiciel Clinsight). Dispensation des gélules pour 4 semaines. Recueil fiche podomètre/enquête alimentaire et des selles. Remise d’un nouveau semainier alimentaire, d’une nouvelle fiche podomètre, d’un container pour les selles. 07H45 : Mesures anthropométriques, prélèvements sanguins. 08h00 : Calorimétrie indirecte à jeun (après une heure de repos). 09h00 : Biopsie musculaire (quadriceps) et du tissu adipeux sous-cutané abdominal. 11h30 : Clamp euglycémique-hyperinsulinémique sur 2h. 13h30 : Repas. 14h30 : Composition corporelle par absorptiomètrie biphotonique. 15h30 : Conseils nutritionnels et d’activité physique adaptée remis par le médecin investigateur. Visite de suivi à 4 semaines V2 (2h) au CHU de Montpellier. Mesure de l’observance et dispensation des gélules pour 4 semaines. Recueil fiche podomètre/enquête alimentaire afin de savoir si les volontaires ont changé leurs habitudes alimentaires et d’activité physique. Evaluation anthropométrique, bilan biologique (lipides, glycémie veineuse, insulinémie). Visite de fin d’étude V3 au CHU de Montpellier : La visite comprendra les mêmes explorations que lors de la visite d’inclusion V1. Les biopsies ne seront effectuées que sur un sous groupe de volontaires. Si Analyse Médico-économique : (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) 7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II x III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe de volontaires obèses insulinorésistants supplémentés par un mélange de polyphénols de raisins rouges pendant 8 semaines. Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] 7 Groupe de volontaires obèses insulinorésistants supplémentés par un placebo (cellulose microcristalline) pendant 8 semaines. Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 002 mois Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 18 mois Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) Le NP est évalué à partir de nos travaux (Hokayem 2013). Le GIR passe de 7,38 à 6,57 après charge en fructose dans le groupe PP, restant stable dans le groupe pcb. Sous une hypothèse alternative bilatérale d’un test non paramétrique (Mann-Whitney), ratio 1:1, une puissance de 90% et un risque alpha à 0,05, le NP estimé est 20 par groupe majoré de 15% en raison du taux de perdus de vue attendu, soit 23 sujets/groupe. Afin d’augmenter l’impact clinique de notre étude, nous l’avons majoré à 50 sujets/groupe soit 100 volontaires au total. En ce qui concerne, l’analyse tissulaire (objectifs secondaires), elle ne sera réalisée que sur un sous groupe de volontaires : 15 par groupe. Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) ,QYHVWLJDWHXU 9LOOH 1RP 3UpQRP Sultan Ariane Montpellier Taillard Veronique Nîmes 3D\V France France 5HFUXWHPHQWDWWHQGXPRLV 4/mois 1,5/mois 7RWDO 72 28 Nombre attendu de patients éligibles dans les centres ,QYHVWLJDWHXU 1RP 3UpQRP 9LOOH Sultan Ariane Montpellier Taillard Véronique Nîmes 3D\V France France 5HFUXWHPHQWDWWHQGXPRLV 4/mois 1,5/mois 7RWDO 72 28 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Collaboration avec 2 unités INSERM: U1046 (Montpellier), U1047 (Nîmes) reconnues pour leurs expertises dans l’étude du métabolisme des tissus musculaire et adipeux, l’analyse de la perméabilité intestinale et de la translocation bactérienne. Participation de partenaires industriels 8 (Préciser, maximum 64 mots) Ce projet résulte d’un partenariat avec l'Union GRAP'SUD, qui depuis plus de quarante ans fabrique et commercialise des produits dérivés du raisin. L’UNION GRAP’SUD est un des leaders européens dans la valorisation de produits issus de raisins pour répondre aux marchés spécifiques de l’agriculture, l’agro-industrie, l’œnologie, l’agroalimentaire et la nutraceutique. L’UNION GRAP’SUD fournira la poudre de polyphénols nécessaire à la supplémentation. Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) Les évaluations cliniques (bilans sanguins, calorimétrie, clamps euglycémiques hyperinsulinémiques) sont effectuées de façon régulière en clinique/protocole par les équipes hospitalières du CHRU Montpellier. Les techniques d’analyse tissulaire, de perméabilité intestinale/translocation bactérienne sont parfaitement acquises par les équipes INSERM (U1046, U1047). Les PP (Grap’Sud) ont été précédemment utilisés par l’équipe avec des résultats significatifs. Les biopsies sont effectuées en routine par le Pr Sultan. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) L’obésité constitue un véritable problème de Santé Publique. Ce projet est un projet d’étude translationnelle randomisée chez des sujets obèses insulinorésistants, visant à tester l’effet d’une supplémentation en PP de raisin rouge à dose nutritionnelle sur l’insulinorésistance. Nous espérons démontrer qu’un traitement non pharmacologique peut améliorer la sensibilité à l’insuline de patients obèses par rapport à une prise en charge standardisée de l’obésité. De plus, ce projet vise à comprendre les mécanismes d’action des PP et les raisons des résultats controversés d’une supplémentation en PP chez l’Homme dans la littérature. En effet, on sait notamment que les PP et le microbiote intestinal se régulent mutuellement or aucune étude chez l’Homme n’a pris en compte cette interaction. Nous proposons une caractérisation exhaustive de nos volontaires avant et après supplémentation, comprenant aussi bien l’hygiène de vie, les paramètres biologiques influençant la sensibilité à l’insuline, l’étude du microbiote intestinal, ainsi que pour certains des analyses transcriptomiques. Nous espérons que cette analyse complète et la population étudiée (volontaires avec obésité modérée à sévère) nous permettront de mieux comprendre les mécanismes de l’insulinorésistance, et leurs potentielles régulations. Enfin, ce projet nous permettra d’étudier les mécanismes physiopathologiques, cellulaires et moléculaires, de l’IR et les mécanismes d’action des PP. Ce projet s’intègre dans une volonté d’optimiser la prise en charge des maladies chroniques au niveau de la Région Languedoc-Roussillon (projet MACVIA-LR). Une prise en charge précoce des sujets obèses insulinorésistants pourrait permettre de réduire l’incidence du DT2 et des comorbidités associées. 9 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. - Effects of grape seed extract beverage on blood pressure and metabolic indices in individuals with pre-hypertension: a randomised, double-blinded, two-arm, parallel, placebo-controlled trial. Park E, Edirisinghe I, Choy YY, Waterhouse A, Burton-Freeman B. Br J Nutr. 2016 Jan 28;115(2):226-38. - Polyphenol-rich diets improve glucose metabolism in people at high cardiometabolic risk: a controlled randomised intervention trial. Bozzetto L, Annuzzi G, Pacini G, Costabile G, Vetrani C, Vitale M, Griffo E, Giacco A, De Natale C, Cocozza S, Della Pepa G, Tura A, Riccardi G, Rivellese AA. Diabetologia. 2015 Jul;58(7):1551-60. - Novel strategies for preventing diabetes and obesity complications with natural polyphenols. Carpene C, Gomez-Zorita S, Deleruyelle S, Carpene MA. Curr Med Chem. 2015;22(1):150-64. - Grape polyphenols prevent fructose-induced oxidative stress and insulin resistance in first-degree relatives of type 2 diabetic patients. Hokayem M, Blond E, Vidal H, Lambert K, Meugnier E, Feillet-Coudray C, Coudray C, Pesenti S, Luyton C, Lambert-Porcheron S, Sauvinet V, Fedou C, Brun JF, Rieusset J, Bisbal C, Sultan A, Mercier J, Goudable J, Dupuy AM, Cristol JP, Laville M, Avignon A. Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1454-61. doi: 10.2337/dc12-1652. - Effects of red wine polyphenols and alcohol on glucose metabolism and the lipid profile: a randomized clinical trial. Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, Ros E, Valderas-Martinez P, Casas R, Arranz S, Guillén M, LamuelaRaventós RM, Llorach R, Andres-Lacueva C, Estruch R. Clin Nutr. 2013 Apr;32(2):200-6. NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 300 000 € MOTS CLES Domaine du coordinateur : Nutrition Domaine du rapporteur suggéré : Nutrition COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) Reviewer 1 , note 16/20: - Justification calcul du NSN calculé sur une amélioration de l’insulinorésistance de 80%, données de la précédente étude non disponible - Trop faible nombre de volontaires pour valider un intérêt clinique Reviewer 2 , note 15/20: - Choix des marqueurs de perméabilité intestinale/microbiote discutable - Analyse des facteurs prédictifs de réponse à la supplémentation en PP non adaptée Pas de remarque particulière du reviewer 3, note 16/20. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10 ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) PD[LPXPPRWV Réponses reviewer 1 : - Concernant le NSN, l’hypothèse n’est pas que le traitement améliore l’IR dans 80% des cas. Il s’agit ici de la statistique du test de rang de Wilcoxon-Mann-Whitney (Pour combien de paires, le groupe PP a t-il un rang supérieur au groupe Placebo). Ce calcul du NSN correspond aux résultats disponibles et publiés dans l’étude d’Hokayem et al. (2013). - Le design de l’étude a été modifié : analyse des données systémiques sur une cohorte plus importante de volontaires (objectif principal, objectifs secondaires systémiques), et analyses tissulaires restreinte à un sous groupe de volontaires (objectifs secondaires tissulaires). Ainsi, nous avons mis une priorité sur l’étude clinique en incluant davantage de volontaires pour l’étude systémique et en limitant le nombre de volontaires pour l’étude translationnelle. Réponses reviewer 2 : - Les méthodes d’analyse de perméabilité/microbiote ont été reprécisées : mesure perméabilité intestinale (zonuline, IFABP), marqueurs de translocation bactérienne (LBP,sCD14, ADN 16S). Nous sommes cependant un peu étonnés des commentaires du reviewer, car ce sont des méthodes couramment utilisées dans la littérature. L’utilisation de ces techniques est basée sur une balance cout/moindre invasivité pour nos volontaires que les mesures de type test au mannitol, séquençage shotgun. - L’analyse des facteurs prédictifs de réponse à la supplémentation en PP a été supprimée des objectifs secondaires. Nous sommes d’accord avec la remarque du reviewer. (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 11 LETTRE D'INTENTION EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016 A retourner au plus tard mardi 10 mai 2016 – midi, Par courriel, à l’adresse électronique suivante : Ǧ ̻ ǦǤ DRCI : CHU BORDEAUX INSTITUT BERGONIE CHU MARTINIQUE ; CHU MONTPELLIER CHU NIMES CHU POINTE-A-PITRE CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION CHU LIMOGES ICM CHU POITIERS CHU TOULOUSE INFORMATIONS GENERALES Titre du projet : DIagnostic Anté-natal sur Cellules fœtales trophoblastiques CIrculantes (CFTC) de Maladies à EXpansions de triplets à partir de sang maternel Acronyme : (15 caractères maximum) DIACCIMEX Investigateur coordonnateur (joindre CV) Prénom, Nom : Marie-Claire, VINCENT Fonction : PH Service : LGMR, IURC Groupe hospitalier : CHU Montpellier Spécialité : Génétique moléculaire Adresse électronique : [email protected] Téléphone : 04 11 75 98 79 (à cocher) Médecin Chirurgien-Dentiste _ Biologiste Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ? _ OUI NON Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :…………………………………………. Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS (Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement) y y y (1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES CORRESPONDANTES » 1 Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé Direction de la Recherche et de l'Innovation – CHU Montpellier Domaine de Recherche Génétique Moléculaire des Maladies Rares (Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Méthodologiste (joindre CV) Nom : DK>/EZ/EŝĐŽůĂƐ Téléphone : ϬϰϲϳϯϯϴϮϲϯ Adresse électronique : ŶͲŵŽůŝŶĂƌŝΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ Economiste de la santé (si nécessaire) Nom : Téléphone : Adresse électronique : Structure responsable de la gestion de projet Direction de la Recherche et de l'Innovation – CHU Montpellier Structure responsable de l’assurance qualité Direction de la Recherche et de l'Innovation – CHU Montpellier Structure responsable de la gestion de données et des statistiques Unité de Recherche Clinique et épidémiologie - Département de l'information médicale - CHU Montpellier Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 6 centres 2 Co-investigateurs (1 à N) Nom, Prénom GUISSART, Claire ALIX-PANABIERES, Catherine GIRARDET, Anne WILLEMS, Marjolaine COUBES, Christine GOIZET, Cyril CALVAS, Patrick KHAU VAN KIEN, Philippe FAVRE, Romain ROUZIER, Cécile (2) Service, spécialité, Tél, e-mail LGMR, Génétique moléculaire, + 33 4 11 75 98 56, [email protected] LCCRH, Oncogénétique, +33 4 11 75 99 31, [email protected] LGMR, Diagnostic Pré-Implantatoire, + 33 4 11 75 98 65, [email protected] Génétique Médicale, +33 4 67 33 65 64 [email protected] Génétique Médicale, +33 4 67 33 65 64 [email protected] Génétique Médicale, +33 5 57 82 03 63 [email protected] Génétique Médicale, +33 5 61 77 90 79, [email protected] Génétique Médicale, +33 4 66 68 41 60 [email protected] Département de Médecine Fœtale, [email protected] Génétique Médicale, + 33 4 92 03 62 43 [email protected] Etablissement CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Montpellier CHU Bordeaux CHU Toulouse CHU Nîmes CHU Strasbourg CHU Nice http : //htaglossary.net 3 PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) (maximum 320 mots) Les techniques de biologie moléculaire permettent d’envisager des diagnostics sur le fœtus sans procéder à des prélèvements fœtaux invasifs mais en utilisant soit les fragments d’ADN fœtal libres circulants (cff-DNA) soit les cellules fœtales trophoblastiques circulantes (CFTC) présent(e)s dans le sang maternel. Ces approches dites de Diagnostic Prénatal Non Invasif (DPNI) apportent de clairs bénéfices en pratique clinique dans un dépistage précoce et améliorent la sécurité du diagnostic prénatal (DPN), en s’affranchissant du risque de perte fœtale dû aux prélèvements invasifs. Toutefois des difficultés techniques liées aux caractéristiques du cff-DNA demeurent et ne permettent pas la recherche de l’ensemble des mutations incriminées, en particulier les mutations à expansion de triplets qui concernent des maladies rares d’une particulière gravité et incurables (ex : Steinert, Huntington,..). En effet, la forte fragmentation et la taille courte du cff-DNA (143 pb) ne permet pas l’amplification de ces anomalies. Or, les demandes de DPN pour ce groupe de pathologies représentent la seconde indication de DPN au niveau national après la mucoviscidose (ABM 2013). Une approche alternative est l’étude des CFTC. Plusieurs types de marqueurs et de nombreuses méthodes ont été utilisées pour enrichir les CFTC du sang maternel. Cependant, à ce jour, aucun test ne s’est révélé assez fiable pour une application de routine en remplacement des protocoles invasifs. Toutefois, de nouveaux systèmes d'enrichissement, de détection et de caractérisation phénotypique et moléculaire ont pu être optimisés pour les cellules tumorales circulantes (CTC) comme biopsie liquide du cancer. Certaines de ces nouvelles technologies peuvent être facilement appliquées à l'isolement et la caractérisation des CFTC. L’objectif de la présente demande est de compléter l’offre de DPNI en développant une approche adaptée à l’analyse des mutations non détectables sur cff-DNA telles que les expansions de triplets grâce à l’isolement spécifique des CFTC par ces systèmes combinés à une analyse moléculaire sur cellule unique. Originalité et caractère innovant (maximum 160 mots) Le DPNI des maladies à expansion de triplets sur CFTC constitue un développement majeur, original et innovant dans la prise en charge anténatale de ces pathologies. L’originalité de ce projet réside dans le fait d’utiliser un système d’isolement de cellule jusqu’alors réservé à la détection de CTC et de l’adapter à l’isolement des cellules trophoblastiques circulantes dans le sang maternel. Ce test sanguin sécurisé permettra de limiter le risque de perte fœtale causé par les gestes invasifs de type amniocentèse et de fournir un DPNI pour les maladies à expansion de triplets, cette analyse n’étant pas réalisable sur le cff-DNA. Dans un second temps, cette approche pourra être généralisée à l’ensemble des maladies monogéniques, permettant ainsi de proposer une méthode d’analyse unique de DPNI quelque soit le type de mutation. (2) http : //htaglossary.net 4 Objet de la Recherche Mettre en évidence le pouvoir diagnostique de l’analyse des CFTC isolées à partir des systèmes d’isolement des CTC pour les maladies à expansion de triplets en DPNI. Ces maladies rares d’une particulière gravité et incurables (Steinert, Huntington, FRAXA, SCA1, 2, 3) représentent la seconde indication de DPN au niveau national (ABM 2013). Sachant que 20 à 50% de ces DPN ont une issue défavorable et que seuls les fœtus atteints de l’affection familiale d’après le résultat de DPNI feront l’objet d’un DPN invasif, l’utilisation de cette technique permettra à terme de réduire le nombre de gestes invasifs de 50 à 80%. Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments dispositifs médicaux _ actes : technologie innovante organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). Î préciser : Si pertinent : date du marquage CE : Autorisation de Mise sur le Marché : Mots Clés (5) Diagnostic prénatal non invasif – cellule trophoblastique circulante – maladie de Huntington – Dystrophie myotonique de Steinert – ataxie spinocérébelleuse Objectif Principal (A cocher) Description d’hypothèses _ Efficacité Organisation des soins _ Faisabilité Sécurité Efficience Tolérance Impact budgétaire (A cocher) Etiologie Causalité (3) _ Diagnostic Pronostic _ Recherche sur les méthodes Recherche qualitative Autre Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4) Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots) Validation analytique et clinique de la méthode en estimant les paramètres diagnostiques (sensibilité, spécificité, VPP et VPN) de l’analyse des CFTC pour les maladies à expansion de triplets en DPNI. (2) http : //htaglossary.net 5 Objectifs Secondaires (Préciser, maximum 160 mots) Détermination du taux de résultats non conclusifs et compréhension des causes (seuil de détection des cellules trophoblastiques circulantes, artefacts techniques). Acceptabilité et satisfaction des couples ayant fait l’objet d’un Diagnostic Pré-Implantatoire (DPI) vis-à-vis de cette technique, couples qui refusent aujourd’hui le DPN de peur de perdre une grossesse précieuse. Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Critère d’évaluation pour la validation analytique : Evaluer l’isolement, le dénombrement et la caractérisation moléculaire (génotypage) des CFTC. Critère d’évaluation pour la validation clinique : Concordance des génotypes obtenus lors de l’examen standard (gold standard = DPI ou DPN) et de celui obtenu avec notre nouvelle approche DPNI pour chaque femme enceinte participant à l’étude. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) - Taux de résultats non conclusifs - Détermination du seuil de détection des CFTC - Description des artefacts techniques - Taux de participation des couples DPI à cette nouvelle approche, évaluation de la satisfaction sur échelle de Lickert Population d’étude (Principaux critères d’inclusion et de non inclusion) Critères d’inclusion : Les femmes enceintes et leurs conjoints également inclus dans l’étude devront répondre aux critères suivants : - Avoir donné leur consentement éclairé pour l’étude - Le génotype du couple est connu pour l’une des maladies suivantes : la maladie de Huntington, la dystrophie myotonique de Steinert, l’X fragile et les ataxies spinocérébelleuses 1, 2 ou 3. - Avoir accès aux résultats du DPI ou DPN pour la grossesse au cours de laquelle le sang maternel a été recueilli. - Age supérieur ou égal à 18 ans Critères de non inclusion : - ADN génomique de l’un des 2 parents indisponible - Patiente sous sauvegarde de justice, sous tutuelle ou sous curatelle (3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant (4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde (5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur 6 Plan expérimental (A cocher) : Méta-analyse Etude contrôlée randomisée Si oui : Ouvert Simple Aveugle Double Aveugle Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) _ Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas _ Autre : étude diagnostique Etude qualitative (Préciser, maximum 320 mots) Etude multicentrique d’évaluation de performance diagnostique prospective. Le gold standard sera le résultat du DPI ou du DPN classique sur villosités choriales ou liquide amniotique. Les patients seront recrutés au cours d’une consultation de génétique médicale dans l’un des centres participants. Les prélèvements sanguins du couple sont effectués après vérification des critères d'inclusion, lecture de la note d’information aux patients et signature des consentements éclairés dans les centres cliniques. Un questionnaire avec un recueil de données cliniques et biologiques sera également renseigné. Le prélèvement sanguin de la femme enceinte (15 ml sang sur EDTA) en vue de trier les CFTC sera adressé au LCCRH, IURC – CHRU de Montpellier. L’analyse moléculaire des CFTC isolées par le LCCRH sera effectuée par le laboratoire de génétique moléculaire IURC – CHRU de Montpellier. Il s’agit d'étudier par PCR multiplex et analyse de fragments les gènes DMPK, HTT, FMR1, ATXN1, ATXN2 ou ATXN3. Les ADN génomiques du couples ou prélèvements sanguins (5 ml de sang sur EDTA) en vue des analyses moléculaires seront transmis au laboratoire de génétique moléculaire, IURC – CHRU de Montpellier, accompagnés des documents nécessaires à une analyse génétique. Recueil des données cliniques : il s’agira de saisir les données relatives à la patiente (datation échographique de la grossesse, poids de la patiente) et du résultat du DPN ou DPI (gold standard). 7 Si Analyse Médico-économique : (A cocher) : Analyse coût-utilité Analyse coût-efficacité Analyse coût-bénéfices Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Analyse coût-conséquence Analyse coût de la maladie Autre (préciser 320 mots) Niveau de maturité de la technologie de santé* (1 chiffre + 1 lettre) TRL7B * https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx En cas d’essai sur un médicament, phase : (A cocher) I II I/II III IV Si groupe comparateur : Groupe expérimental (préciser, maximum 48 mots) Groupe contrôle (préciser, maximum 48 mots] Durée de la participation de chaque patient (3 chiffres : jours / mois / années) 2h: temps d’une consultation de génétique médicale et de faire le prélèvement sanguin Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) (2 chiffres, en mois) 24 Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) (3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots) 50 Le calcul du NSN est basé sur la précision (demi largeur de l’intervalle de confiance à 95%) des paramètres diagnostiques. En supposant des sensibilité et spécificité minimales de 99%, que le GS sera positif pour 20 à 50% des échantillons, 50 échantillons permettront une précision minimale de +/-7%. Ce NSN est cohérent avec le caractère pilote de l’étude et le fait que les pathologies étudiées soient rares. 8 Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) (2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre) 1 par trimestre et par centre. L’étude porte sur des maladies rares, par définition, les couples concernés par l’étude sont donc peu nombreux. Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Nom Prénom CALVAS GOIZET KHAU VAN KIEN ROUZIER COUBES Patrick Cyril Philippe FAVRE Romain Ville Toulouse Bordeaux Nîmes Pays France France France Cécile Nice France Christine Montpellier France Strasbourg France Recrutement attendu par mois Total (24 mois) 1 patient / 2 mois 1 patient / 2 mois env. 1 patient /2-3 mois 1 patient / 2 mois 1 patient / 2 mois 12 12 8 env. 1 patient / 2 mois 10 12 12 Participation d’un réseau de recherche (Préciser, maximum 32 mots) Université Montpellier : EA 2415 et EA 7402 Participation de partenaires industriels (Préciser, maximum 64 mots) NA Autres éléments garantissant la faisabilité du projet (Préciser, maximum 64 mots) - Le laboratoire de génétique moléculaire (IURC) a tous les agréments pour le diagnostic postnatal, prénatal et pré-implantatoire. Il dispose d’une expertise nationale et internationale dans le diagnostic pré-implantatoire sur cellules uniques de ces maladies. - Le LCCRH dispose d’une expertise internationale dans la détection des CTC. Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique (Préciser, maximum 320 mots) Les résultats de cette étude permettraient : - de réduire le nombre de gestes invasifs d’au moins 50% pour le diagnostic prénatal des maladies à expansion de triplets pour l’ensemble des familles à risque et ainsi supprimer le risque de perte fœtale. - de proposer l’accès au niveau national à un diagnostic prénatal non invasif des maladies à expansion de triplets qui sont des maladies rares d’une particulière gravité et incurables. - d’envisager le développement de tests de DPNI pour la plupart des maladies monogéniques grâce à l’automatisation et la spécificité de l’isolement des CFTC à partir du sang maternel. 9 BIBLIOGRAPHIE Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international. 1. Beaudet A. Using Fetal Cells for Prenatal Diagnosis: History and Recent Progress. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016 May 2. doi: 10.1002/ajmg.c.31487. [Epub ahead of print] 2. Ferrari M, Carrera P, Lampasona V, Galbiati S. New trend in non-invasive prenatal diagnosis. Clin Chim Acta. 2015 Dec 7;451 3. Mouawia H, Saker A, Jais JP, Benachi A, Bussières L, Lacour B, Bonnefont JP, Frydman R, Simpson JL, Paterlini-Brechot P. Circulating trophoblastic cells provide genetic diagnosis in 63 fetuses at risk for cystic fibrosis or spinal muscular atrophy. Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):508-20. 4. Alix-Panabières C, Pantel K. Challenges in circulating tumour cell research. Nat Rev Cancer. 2014 Sep;14(9):623-31 5. Bustamante-Aragones A, Perlado-Marina S, Trujillo-Tiebas MJ, Gallego-Merlo J, LordaSanchez I, Rodríguez-Ramirez L, Linares C, Hernandez C, de Alba MR. Non-Invasive Prenatal Diagnosis in the Management of Preimplantation Genetic Diagnosis Pregnancie. J Clin Med. 2014 Aug 14;3(3):913-22 NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE [GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€] (en k euros) 297 k€ DONT CO-FINANCEMENT : MOTS CLES Domaine du coordinateur Diagnostic prénatal non invasif des maladies héréditaires rares Domaine du rapporteur suggéré Diagnostic prénatal des maladies neurodégénératives COMMENTAIRES DES EXPERTS (6) (citer) ET REPONSES CORRESPONDANTES (6) (maximum 320 mots) (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS 10