Sensibilité à l`isoniazide et à d`autres médicaments antituberculeux

INT J TUBERC LUNG DIS 16(3):355–357
© 2012 The Union
COMMUNICATION BRÈVE
Sensibilité à l’isoniazide et à d’autres médicaments
antituberculeux chez Mycobacterium tuberculosis résistant
à la rifampicine
E. V. Kurbatova,* J. S. Cavanaugh,* N. S. Shah,† A. Wright,‡ H. Kim,§ B. Metchock,* A. Van Deun,¶
L. Barrera,# F. Boulahbal,** E. Richter,†† N. Martin-Casabona,‡‡ F. Arias,§§ I. Zemanova,¶¶
F. Drobniewski,## A. Santos Silva,*** C. Coulter,††† R. Lumb,‡‡‡ J. P. Cegielski*
* Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, † Division of General Internal Medicine, Albert Einstein
College of Medicine, Bronx, New York, USA ; ‡ World Health Organization, Geneva, Switzerland ; § Korean Institute of
Tuberculosis, Seoul, Republic of Korea ; ¶ Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium ; # National Institute of
Infectious Diseases, Buenos Aires, Argentina ; ** Institut Pasteur d’Algérie, Alger, Algérie ; †† National Reference Center
for Mycobacteria, Borstel, Germany ; ‡‡ Hospital Universitaris Vall d’Hebron, Barcelona, Spain ; §§ Institute of Public
Health of Chile, Providencia Santiago, Santiago, Chile ; ¶¶ National Institute of Public Health, Scrobarova, Czech
Republic ; ## Health Protection Agency, London, UK ; *** National Institute of Health, Porto, Portugal ; ††† Queensland
Mycobacterium Reference Laboratory, Brisbane, Queensland, ‡‡‡ Institute of Medical and Veterinary Science, Adelaide,
South Australia, Australia
RÉSUMÉ
On note de larges variations (0,5–11,6%) de la proportion d’isolats résistants à la rifampicine (RMP) chez qui une
sensibilité à l’isoniazide (INH) est démontrée par des tests phénotypiques de sensibilité aux médicaments en se basant
au niveau mondial sur les données de 14 laboratoires supranationaux de référence de tuberculose (TB). Dans les isolats résistants à la RMP et sensibles à l’INH, on note des taux significativement plus bas de résistance à l’égard des
autres médicaments antituberculeux de première et de deuxième ligne (à l’exception de la rifabutine) par comparaison aux isolats multirésistants. La résistance à la RMP ne constitue pas toujours une bonne approche d’un diagnostic
probable de TB à germes multirésistants, ce qui a des implications pour l’utilisation de tests moléculaires n’identifiant
que les mutations de l’ADN associées à la résistance à la RMP.
M O T S - C L É S : tuberculose ; résistance à la rifampicine ; tests de diagnostic moléculaire ; résistance aux médicaments
LES TESTS MOLÉCULAIRES ont fortement accéléré la détection du complexe Mycobacterium tuberculosis et celle de la résistance à la rifampicine (RMP).
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a récemment adopté l’utilisation d’un test moléculaire rapide
et automatisé, Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale,
CA, USA), pour la détection de M. tuberculosis et
de la résistance à la RMP.1 La résistance à la RMP
est fréquemment associée à une résistance concomitante à l’INH,2 et dès lors est considérée par de nombreuses personnes comme une suppléance pour une
tuberculose à germes multirésistants aux médicaments
(TB-MDR) ; toutefois, cette association peut varier
largement en fonction des pays et des groupes de patients.3 Le Projet Mondial sur la Surveillance de la
Résistance aux Médicaments Antituberculeux (Projet
Mondial) de l’OMS/Union Internationale Contre la
Tuberculose et les Maladies Respiratoires 2,4–6 a documenté une prévalence mondiale faible de la résistance
EVK et JSC sont premier auteur à titre égal.
à la RMP sans résistance à l’INH en utilisant comme
dénominateur l’ensemble des cas de TB, mais on connait peu de choses concernant la proportion d’isolats
résistants à la RMP qui sont sensibles à l’INH si l’on
utilise comme dénominateur l’ensemble des cas résistants à la RMP. Cette dernière proportion devrait être
évaluée si l’on envisage l’utilisation de la résistance à
la RMP comme une suppléance de la TB-MDR.
Les données du Projet Mondial démontrent que
la proportion d’isolats résistants à la RMP qui sont
sensibles à l’INH peut être substantielle. Dans les
contextes à faible prévalence de TB-MDR, ceci correspondant à >40% des nouveaux cas, mais également dans les contextes à fardeau élevé de TB-MDR,
environ 14% des nouveaux cas résistants à la RMP
restent sensibles à l’INH.7 Les résultats préliminaires d’une analyse des données de surveillance de la
TB aux Etats-Unis indiquent que 22% des isolats signalés comme résistants à la RMP sont sensibles à
l’INH (données non publiées de Sharling et coll.). Une
étude de la mise en application de Xpert MTB/RIF a
Auteur pour correspondance : Ekaterina V Kurbatova, International Research and Programs Branch, Division of Tuberculosis Elimination, CDC, Mailstop E-10, 1600 Clifton Road NE, Atlanta, Georgia 30333, USA. Tel : (+1) 404 639 2017.
Fax : (+1) 404 639 1566. e-mail : [email protected]
[Traduction de l’article : « Rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis : susceptibility to isoniazid and other antituberculosis drugs » Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16(3): 355–357. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0542]
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The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
démontré que, même parmi les patients suspects de
TB-MDR, 6,8% des cas résistants à RMP étaient sensibles à l’INH.8 Traiter tous les patients résistants à la
RMP comme s’ils étaient atteints de TB-MDR pourrait priver les cas sensibles à l’INH de l’un des médicaments bactéricides les plus efficients et les moins
coûteux. De plus, on connaît peu de choses au sujet
de l’association entre la résistance à la RMP et la résistance aux médicaments de deuxième ligne, particulièrement lorsque les isolats sont sensibles à l’INH. Il
faut obtenir d’urgence une meilleure compréhension
de ces problèmes afin d’orienter les recommandations
pour le traitement des patients chez qui une résistance
à la RMP a été décelée par des méthodes moléculaires
comme le test Xpert MTB/RIF.
Pour aborder ces questions, nous avons analysé
les résultats des tests de sensibilité aux médicaments
(TS) d’une étude provenant de la collaboration entre
l’US Centers for Disease Control and Prevention
(CDC), l’OMS et les Laboratoires Supranationaux de
Référence (SRL).9 Nos objectifs ont été les suivants :
1) décrire la proportion d’isolats de M. tuberculosis
résistants à la RMP encore sensibles à l’INH en fonction de la région géographique, et 2) comparer la
proportion de résistance aux autres médicaments de
première et de deuxième ligne entre les isolats résistants à la RMP mais sensibles à l’INH et ceux de
TB-MDR.
daire de ces données a été considérée comme nonrecherche par l’IRB du CDC.
RÉSULTATS
Sur les 17.946 isolats inclus dans l’analyse, 3.851
(21,5%) étaient résistants à la RMP et 292 de ces
3.851 (7,6%) étaient sensibles à l’INH (Tableau 1).
La proportion de tous les isolats résistants à la RMP
qui étaient sensibles à l’INH s’étalait entre 0,5% des
isolats en Afrique du Nord/Moyen Orient à 11,6%
des isolats en provenance de Corée. Dans les isolats
résistants à la RMP et sensibles à l’INH, les taux de
résistance étaient significativement plus faibles que
ceux des isolats TB-MDR aux autres médicaments de
première et deuxième ligne (à l’exception de la rifabutine [RBF] ; Tableau 2).
DISCUSSION
Nous avons trouvé, parmi les isolats résistants à la
RMP, une proportion de sensibilité à l’INH variable
en fonction de la région ; cette proportion pourrait
dépendre de la nature des échantillons, soit représentatifs, soit « de convenance ». Par comparaison avec
les isolats TB-MDR, les isolats résistants à la RMP et
Tableau 1 Sensibilité à l’INH dans les isolats résistants à la
RMP en fonction de la région géographique, 2000–2004*
MÉTHODES
Nous avons mené une analyse rétrospective des
données en provenance de 14 SRL, correspondant
aux cultures réalisées par 112 laboratoires TB dans
80 pays ; ces données comprenaient les résultats des
déterminations phénotypiques des TS pour les isolats
de M. tuberculosis qui avaient été testés pour les médicaments de première et de deuxième lignes au cours
des années 2000 à 2004.9
En République de Corée, le SRL réalise en routine
le TS pour les médicaments de première et deuxième ligne pour tous les premiers isolats de TB à
culture positive dans le pays ; les données ont dès lors
été considérées comme représentatives pour la TB en
Corée. Les données des 13 autres SRL ont inclus les
isolats de leurs propres pays et des autres pays qui
avaient été envoyés pour diverses raisons, y compris
la confirmation clinique, la surveillance et le contrôle
de qualité ; les spécimens de ces SRL ont été considérés comme échantillon de convenance dans le sens
d’une prévalence plus élevée de TB-MDR. Pour cette
raison, nous avons fait une distinction entre les résultats des TS en provenance de Corée et de ceux en provenance des autres SRL.
Approbation del’IRB
L’étude originale a reçu l’approbation de l’Institutional Review Board (IRB) du CDC. Une analyse secon-
Sensibilité à l’INH
dansles isolats
avec n’importe quel
type de résistance
à la RMP
Région
géographique
Isolats avec
n’importe quel type
de résistance à la
RMP/total des
Sensibles
isolats testés
à l’INH
n/N (%)
n (%)
République de Corée 1.469/11.939 (12,3)
Amérique Latine‡
508/799 (63,6)
Pays industrialisés§
869/2.709 (32,1)
Afrique
sub-saharienne¶
89/373 (23,9)
Asie (à l’exception
de la République
de Corée)#
284/389 (73,0)
Europe de l’Est**
430/1.178 (36,5)
Afrique du Nord et
Moyen Orient††
202/559 (36,1)
Total
3.851/17.946 (21,5)
Résistants
à l’INH
(TB-MDR†)
n (%)
171 (11,6) 1.298 (88,4)
39 (7,7)
469 (92,3)
61 (7,0)
808 (93,0)
6 (6,7)
83 (93,3)
8 (2,8)
6 (1,4)
276 (97,2)
424 (98,6)
1 (0,5)
201 (99,5)
292 (7,6) 3.559 (92,4)
* Tous les résultats des tests de sensibilité aux médicaments sont basés sur
les méthodes phénotypiques de culture.10
† Défini comme résistance à au moins INH et RMP
‡ Argentine, Bolivie, Brésil, Chili, Costa Rica, Equateur, El Salvador, Guatemala, Guyane, Guyane Française, Mexique, Pérou.
§ Australie, Belgique, Canada, Allemagne, France, Irlande, Portugal, Espagne,
Royaume Uni, Etats Unis.
¶ Botswana, Burundi, Cameroun, République Centrafricaine, Côte d’Ivoire,
Kenya, Madagascar, Rwanda, Afrique du Sud, Sénégal, Ouganda.
# Bangladesh, Fiji, Indonésie, Papouasie Nouvelle Guinée, Thaïlande, Timor
Est.
** Azerbaïdjan, Arménie, République Tchèque, République de Géorgie, Kazakhstan, Russie.
†† Afghanistan, Algérie, Egypte, Tunisie, Djibouti.
INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; TB-MDR = tuberculose à germes
multirésistants.
La TB résistante à la RMP
3
Tableau 2 Prévalence de la résistance aux médicaments de première et deuxième lignes dans les isolats résistants à la RMP,
stratifiés en fonction de leur sensibilité à l’INH, 2000–2004*
République de Corée (n = 1469)
Médicaments
1ère ligne
EMB
SM
PZA
2ème ligne
⩾1 SLD
FQ
AG
CPM
PAS¶
CS¶
ETH¶
RFB
Résistant à RMP
sensible à INH
n/N† (%)
TB-MDR
n/N† (%)
19/171 (11,1)
7/171 (4,1)
36/171 (21,1)
18/171 (10,5)
12/171 (7,0)
8/171 (4,7)
1/171 (0,6)
4/171 (2,3)
0/171
1/171 (0,6)
ND
Autres que la Corée (n = 2382)
Valeur
de P‡
Résistant à RMP
sensible à INH
n/N† (%)
TB-MDR
n/N† (%)
Valeur
de P‡
817/1298 (62,9)
322/1298 (24,8)
723/1298 (55,7)
<0,001
<0,001
<0,001
4/121 (3,3)
22/121 (18,2)
6/66 (9,1)
1236/2261 (54,7)
1701/2261 (75,2)
577/1217 (47,4)
<0,001§
<0,001
<0,001
614/1298 (47,3)
421/1298 (32,4)
186/1298 (14,3)
103/1298 (7,9)
284/1298 (21,9)
76/1298 (5,9)
209/1298 (16,1)
ND
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001§
<0,001§
0,001§
<0,001§
12/120 (10,0)
5/117 (4,3)
2/113 (1,8)
1/90 (1,1)
1/82 (1,2)
0/70
5/95 (5,3)
47/66 (71,2)
896/2233 (40,1)
234/2107 (11,1)
438/2148 (20,4)
173/1420 (12,2)
158/1521 (10,4)
63/1228 (5,1)
388/1867 (20,8)
536/786 (68,2)
<0,001
0,02§
<0,001§
<0,001§
0,004§
0,04§
<0,001§
0,61
* Tous les résultats des tests de sensibilité aux médicaments sont basés sur les méthodes phénotypiques de culture.9
dénominateur représente le nombre d’isolats testés pour ce médicament, qui varie dans les laboratoires autres que ceux de la République de Corée (dans les
laboratoires autres que ceux de la Corée, on a en général limité la TS pour les médicaments de 2ème ligne aux isolats provenant de patients connus ou suspectés d’être atteints d’une TB avec résistance aux médicaments).10
‡ Test χ2, sauf autre annotation.
§ Test exact de Fisher.
¶ Le consensus n’a pas été atteint en ce qui concerne les méthodes et les concentrations des médicaments pour les tests du PAS, de la CS et de l’ETH.
RMP = rifampicine ; INH = isoniazide ; TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants aux médicaments ; EMB = éthambutol ; SM = streptomycine ;
PZA = pyrazinamide ; FQ = fluoroquinolone ; AG = aminoglycosides ; CPM = capréomycine ; PAS = acide para-amino-salicylique ; CS = cyclosérine ; ETH =
éthionamide ; RFB = rifabutine ; ND = non disponible ; TS = tests de sensibilité.
† Le
sensibles à l’INH ont été significativement plus susceptibles d’être sensibles à tous les autres médicaments
antituberculeux testés (à l’exception de la RFB). La
fiabilité de l’emploi de tests moléculaires pour la résistance à la RMP et le diagnostic de la TB-MDR dépendra de deux composantes : la valeur prédictive
positive (VPP) de la résistance à la RMP, détectée par
le test (qui dépend de la prévalence locale de la résistance à la RMP, de la sensibilité et de la spécificité) et
de la proportion d’isolats résistants à la RMP qui
sont résistants à l’INH. La VPP de la résistance à la
RMP sera dès lors plus faible dans les pays/contextes
à faible prévalence de TB-MDR ou dans les groupes
de patients à faible risque de TB-MDR. Un test moléculaire ciblé sur des groupes à haut risque de TB-MDR
devrait augmenter la probabilité dès avant le test et
améliorer la VPP. Toutefois, nos données et celles
d’autres auteurs7 suggèrent que dans certains pays/
contextes, la résistance à la RMP parmi les patients
dont la probabilité de TB-MDR est forte a priori,
peut constituer une approche fiable de la TB-MDR.
En outre, notre analyse suggère que chez les patients
atteints d’une TB résistante à la RMP, la sensibilité
à l’INH peut être en corrélation avec une sensibilité à
d’autres médicaments antituberculeux, fait qui peut
venir en aide à la planification de régimes thérapeutiques plus efficients.
Notre analyse comporte des limitations. Nous ne
connaissons pas la raison de l’envoi des échantillons
au SRL. Ceci est susceptible d’entrainer des biais
d’échantillonnage vu une plus grande probabilité de
TB-MDR. Nos résultats ont donc probablement sousestimé la proportion d’isolats résistants à la RMP
mais sensibles à l’INH. Puisque nous n’avons pas disposé d’informations concernant un traitement antérieur de TB, nous n’avons pas pu distinguer les taux
de résistance des nouveaux cas et ceux des cas en retraitement. En outre, nous n’avons eu aucune information clinique au sujet des patients, ni de leur statut
en matière de virus de l’immunodéficience humaine
(VIH). Dans certaines régions, le TS est réalisé plus
fréquemment pour les patients TB infectés par le VIH
et on a démontré antérieurement dans certaines régions une association de l’infection VIH avec une résistance à la RMP avec sensibilité à l’INH.8,10 Enfin,
Le DST conventionnel basé sur la culture n’est pas
parfait et souligne la nécessité croissante d’analyser
les résultats sur base des données génétiques.
Malgré ces limitations, notre analyse fournit une
information importante pour la mise en œuvre et
l’emploi de tests moléculaires rapides de la résistance
à la RMP. Une recherche complémentaire ciblée sur
l’épidémiologie régionale de la TB résistante aux médicaments, sur l’association entre résistance à la RMP,
TB-MDR et résistance aux médicaments de deuxième
ligne et sur l’association entre résistance à la RMP et
statut VIH dans des contextes spécifiques permettra
un emploi optimal du test rapide pour la résistance à
la RMP. Si l’on détecte une résistance à la RMP, il
faudrait réaliser un TS pour d’autres médicaments,
y compris l’INH. Si dans une population donnée,
on observe une proportion substantielle de TB avec
germes résistants à la RMP mais sensibles à l’INH,
l’inclusion de l’INH dans les régimes thérapeutiques
empiriques en cas de résistance à la RMP peut être
préférable à son omission. Une recherche s’impose
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The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
pour comparer les résultats et les coûts du traitement
de la TB résistante à la RMP mais sensible à l’INH et
ceux de la TB-MDR. Les tests moléculaires rapides
pour M. tuberculosis et pour la résistance à la RMP
représentent des progrès très attendus, potentiellement
révolutionnaires dans la lutte contre la TB-MDR et
une recherche opérationnelle qui s’impose vraiment
aidera à rendre leur impact maximal.
Désistement : Les conclusions et interprétations des données présentées dans ce rapport sont exclusivement celles des auteurs et
ne représentent pas nécessairement une position officielle des Centers for Disease Control and Prevention des Etats Unis ou de l’Organisation Mondiale de la Santé.
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