Immunoglobuline monoclonale et myélome. Devenir et suivi des

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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 358–361
Immunoglobuline monoclonale et myélome. Devenir et suivi des
immunoglobulines monoclonales, nouveaux aspects
diagnostiques et thérapeutiques du myélome
Monoclonal gammopathy. New tools and new drugs for
diagnosis and treatment in myeloma
Maud Janvier
Service d’hématologie, centre René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France
Accepté le 19 janvier 2008
Disponible sur Internet le 28 mars 2008
Mots clés : MGUS ; Myélome ; Thalidomide ; Borthézomib ; Lenalonomide
Keywords: MGUS; Multiple myeloma; Thalidomide; Borthezomib; Lenalonomide
Introduction
La découverte d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale
(Mc) est une situation fréquente au-delà de 60 ans ; elle est
souvent fortuite. Se pose alors la question des modalités de la
surveillance de cette IgMc d’une part, et de son potentiel évolutif, d’autre part, en particulier vers un myélome. La prévalence
des IgMc monoclonales croît en fonction de l’âge, passant de
1 % à 50 ans à 3 % au delà de 70 ans, puis 10 % au delà de
80 ans. Certains éléments vont pouvoir orienter vers le diagnostic de gammapathie monoclonale bénigne ou monoclonal
gammapathy of undetermined significance (MGUS).
1. Critères diagnostiques des myélomes et des MGUS
1.1. Découverte d’un pic monoclonal
La découverte d’un pic sur l’électrophorèse des protéines doit
conduire à la réalisation d’explorations biochimique, hématologique et radiologique.
1.1.1. Exploration biochimique
L’électrophorèse des protéines sériques permet de mettre en
évidence un pic et surtout de le quantifier. L’immunofixation
Adresse e-mail : [email protected].
1169-8330/$ – see front matter © 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.rhum.2008.01.006
sérique est l’examen de choix pour caractériser le type de l’Ig en
cause, par ordre de fréquence décroissant : IgG dans 60 % à 70 %
des cas, IgA dans 25 % des cas, chaînes légères dans 15 % ou
IgD, voire exceptionnellement à IgM ou IgE. Les chaînes légères
impliquées sont kappa, deux fois plus souvent que lambda.
Le dosage des Ig apporte surtout une information pronostique,
puisque son taux est pris en compte dans la définition des stades
de Durie et Salmon.
Les examens urinaires, malgré leur contrainte, sont indispensables : protéinurie des 24 heures, immunofixation des protéines
urinaires, voire électrophorèse des protéines urinaires concentrées.
Enfin depuis peu, il est possible de doser les chaînes
légères libres sériques. Plus que le taux de chaînes légères
libres sérique lui-même (taux normaux : kappa : 3,3–19,4 mg/l,
lambda : 5,7–26,3 mg/l), il est important d’analyser le rapport
kappa/lambda, normalement compris entre 0,26 et 1,65 ; cela
permet de distinguer les hypergammaglobulinémies polyclonales et de tenir compte de la fonction rénale. Ce test n’est utile
que dans des cas très particuliers et seulement en complément
des tests sanguins et urinaires classique : myélome paucisécrétant ou non sécrétant, myélome à chaînes légères, plasmocytome
solitaire ou amylose AL. Leur intérêt pronostique dans les myélomes stades I et dans les MGUS n’est pas validé.
Enfin, le ionogramme sanguin, la créatininémie et la calcémie
sont indispensables pour apprécier les complications éventuelles
d’un myélome.
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1.1.2. Examens hématologiques
L’hémogramme permet d’évaluer le retentissement de
l’infiltration plasmocytaire, fréquent sur la lignée érythrocytaire.
Le myélogramme, indispensable en cas de suspicion de myélome n’est pas toujours réalisé lorsqu’une MGUS est suspectée.
1.1.3. Imagerie
Les explorations radiologiques reposent sur les clichés
standard, incluant au minimum le crâne, l’ensemble du rachis,
le bassin, les humérus et les fémurs. L’intérêt du TEP-scan
reste à évaluer. Il n’y a pas d’indication de routine dans le
myélome, mais peut être intéressant dans les plasmocytomes.
L’IRM du rachis n’est pas systématique dans notre pratique.
Elle est demandée en cas de plasmocytome solitaire, pour
vérifier l’absence d’autres lésions, ou surtout lorsqu’une
compression médullaire est suspectée. Elle est réalisée par
certaines équipes pour explorer la totalité du rachis et dépister
ainsi des lésions de l’arc postérieur notamment, potentiellement
compressives et donc à risque neurologique, qu’il sera facile de
surveiller.
Au terme de ces examens, le diagnostic peut être posé, selon
la classification proposée récemment par le Groupe international
du myélome [1] (Tableau 1).
La MGUS est caractérisée par la présence d’une IgMc
à un taux sérique inférieur ou égal à 30 g/l et l’absence
d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale, d’anémie ou de lésions
osseuses et l’absence d’autres signes (hyperviscosité symptomatique, plus de deux infections bactériennes en 12 mois, amylose)
et une plasmocytose médullaire inférieur ou égal à 10 %.
Le myélome asymptomatique ou indolent est défini par la présence d’une IgMc à un taux sérique supérieur à 30 g/l, et/ou une
plasmocytose supérieure à 10 %, sans les signes précédemment
énumérés.
Enfin, le myélome symptomatique est défini par la présence
d’une IgMc à un taux sérique supérieur à 30 g/l et/ou une plasmocytose supérieur à 10 %, avec au moins l’un des symptômes
décrits précédemment.
359
pathie maligne, surtout s’il s’agit d’une IgM. Cette évolution
vers une pathologie maligne peut apparaître après parfois de
très nombreuses années, le risque actuariel de transformation
maligne est estimé à 15 % à 10 ans et 30 % à 20 ans. Certains
éléments laissent espérer l’absence de transformation maligne :
taux du composant monoclonal inférieur à 15 g/l, plasmocytose médullaire inférieure à 5 %, isotype IgG [2]. L’apparition
d’un symptôme de myélome symptomatique, défini précédemment, ou d’une hémopathie lymphoïde traduit la transformation
maligne.
Il est indispensable d’instaurer une surveillance, à quatre
mois initialement, puis tous les six mois, voire tous les ans
en fonction du taux du composant monoclonal et de son évolutivité. Cette surveillance portera sur la clinique et surtout
les examens biologiques : électrophorèse des protéines sériques
principalement, NFS avec numération des plaquettes, calcémie,
créatininémie, excrétion urinaire de chaînes légères.
Le meilleur critère pour poser le diagnostic de MGUS est la
stabilité dans le temps du pic à l’électrophorèse des protéines.
Le diagnostic ne peut donc être posé d’emblée.
1.3. Évaluation du pronostic
Le bilan pronostique du myélome est indispensable pour
définir le traitement. Parmi les données biochimiques, le taux
sérique de ␤2-microglubuline est le principal paramètre pronostique, reflet de la masse tumorale et de l’insuffisance rénale.
S’y ajoutent l’hypoalbuminémie, l’anémie, la thrombopénie, les
taux de LDH et de CRP.
La cytogénétique, réalisée lors d’un myélogramme, apporte
des éléments pronostiques fondamentaux. Si la cytogénétique
conventionnelle est peu informative (plasmocytes souvent peu
nombreux, faible indice de prolifération), les techniques de cytogénétique moléculaires comme la Fish permettent de mettre en
évidence des anomalies cytogénétiques de grande valeur pronostique. Ainsi, on identifie trois groupes pronostiques en fonction
de la cytogénétique [3] :
1.2. Diagnostic de MGUS
Le diagnostic de MGUS est finalement un diagnostic
d’exclusion. L’évolution peut toujours se faire vers un myélome
multiple s’il s’agit d’une IgG ou d’une IgA ou vers une lympho-
• défavorable : t(4 ;14), del(17p13) et t(14 ;16) ;
• intermédiaire : délétion du bras long du chromosome 13 ;
• favorable : autres anomalies, hyperploïdie.
Tableau 1
Classification du groupe international du myélome [1]
MGUS
Myélome indolent
Myélome multiple symptomatique
Protéine Mc circulante (g/l)
Symptomatologie clinique
< 10 %
et
< 30 g/l
Absence
≥ 10 %
et/ou
≥ 30 g/l
Absence
+
et/ou
+
Anémie < 10 g/dl
Insuffisance rénale > 173 ␮mol/l
Hypercalcémie > 2,75 mmol/l
Ostéolyse, ostéoporose
Infections bactériennes (> 2 épisodes/12 mois)
Amylose, hyperviscosité symptomatique
Chaînes légères urines
< 1 g/24 h
Infiltrat médullaire plasmocytaire
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2. Traitement des myélomes
2.1. Moyens
L’arsenal thérapeutique du myélome s’est enrichi de trois
nouvelles molécules, toutes trois très efficaces : le thalidomide,
le bortézomib et le lenalidomide. Il y a peu de nouveauté au
sein de la chimiothérapie classique. Elle reste fondée sur les
agents alkylants (Alkéran® , Endoxan® ) et l’Adriamycine® ou
son dérivé liposomal (Caelyx® ). La dexaméthasone (DXM)
est le glucocorticoïde de choix utilisé dans le myélome. Sa
posologie de 40 mg/j conduit les pharmacies hospitalières à
fournir les gélules en rétrocession, le conditionnement du
Dectancyl® (comprimés à 0,5 mg) ne se prêtant pas à de telles
doses.
2.1.1. Immunomodulateurs
Le thalidomide est une vieille molécule retirée du marché
dans les années 1960 en raison des ses effets tératogènes. Il n’a
pas d’AMM et reste prescrit en ATU de cohorte dans le myélome,
dans deux indications : le traitement des myélomes réfractaires
et/ou en rechute après au moins une ligne de traitement par les
alkylants et, en première ligne, en association avec le melphalan
et la prednisone chez les patients de plus de 65 ans ou présentant une contre indication à une chimiothérapie à haute dose.
Il est délivré par les pharmacies hospitalières. Ses mécanismes
d’action restent mal compris et sont probablement multiples :
effet antiangiogénique, modification des molécules d’adhésion
du plasmocyte, stimulation de la prolifération des cellules T. Ses
effets secondaires sont nombreux : tératogène principalement,
mais aussi neuropathies périphériques, thromboses veineuses
(surtout lorsqu’il est associé à la DXM), somnolence et constipation. La réalisation d’un examen neurologique clinique et d’un
EMG est nécessaire avant l’institution du traitement ; il sera
répété à six mois puis tous les ans. La posologie recommandée est de 200 mg/j. Les taux de réponses en rechute sont de 25
à 35 % utilisé seul, autour de 50 % en association avec les corticoïdes et atteignent 70 % en association avec les agents alkylants
[4].
Le lenalidomide (Revlimid® ) est un analogue du thalidomide,
beaucoup plus puissant ; il vient d’obtenir son AMM dans le
myélome en rechute, en association avec la DXM. Sa posologie est de un comprimé à 25 mg/j, pendant trois semaines,
suivi d’une semaine de repos. Sa prescription reste du domaine
de la prescription hospitalière et sa délivrance en rétrocession
par les pharmacies hospitalières. Associé à la DXM, les taux
de réponse en rechute sont de 59 % [5]. Son profil de toxicité
est un peu différent de celui du thalidomide : hématologique
principalement (thrombopénie, neutropénie) et thromboses veineuses. La plus grande prudence est requise en cas d’insuffisance
rénale.
Qu’il s’agisse du thalidomide ou du Revlimid® , le risque de
thrombose conduit à recommander un traitement prophylactique
(Aspirine® ou HBPM), en présence de facteurs de risques tels
que l’âge, des antécédents de thrombose, une forte masse tumorale, un traitement concomitant par DXM, chimiothérapie ou
érythropoïétine.
2.1.2. Le bortézomib (Velcade® )
Le seul inhibiteur du protéasome commercialisé est le bortézomib (Velcade® ). Le protéasome est une enzyme complexe qui
dégrade les protéines intracellulaires, en particulier les protéines
régulatrices du cycle cellulaire et des facteurs transcriptionnels.
Son action est potentialisée par la DXM, l’Adriamycine® et
l’Alkéran® . Il s’administre par voie intraveineuse, deux fois par
semaine, deux semaines sur trois, généralement en hôpital de
jour. Le taux de réponse en rechute est de 43 % en monothérapie
pour atteindre 50 à 70 % en association avec la DXM [6]. Ses
principaux effets secondaires sont hématologiques (thrombopénie, neutropénie), neurologiques (neuropathie périphérique),
une grande fatigue et digestive (nausées, diarrhée).
2.1.3. Les traitements de supports restent un appoint
essentiel dans le traitement des myélomes symptomatiques
L’érythropoïétine est proposée en association à la chimiothérapie, le but étant d’atteindre un chiffre de 12 g par 100 ml
d’hémoglobine.
Parmi les bisphosphonates : nous disposons de trois molécules : le Pamidronate® intraveineux, 90 mg en deux heures, le
zolédronate, intraveineux, 4 mg en 15 minutes, et le clodronate
intraveineux ou per os. Une surveillance de la fonction rénale
est requise avant chaque injection. Le traitement de tout foyer
dentaire doit être réalisé avant le début des bisphosphonates en
raison des risques d’ostéonécrose mandibulaire, plus fréquent
avec le zolédronate. Un consensus se dessine pour une durée de
traitement mensuel de deux ans [7].
Parmi les agents anti-infectieux, un traitement substitutif par
les immunoglobulines intraveineuses ou sous-cutanées est indiqué en cas d’infections bactériennes récidivantes
2.2. Indications thérapeutiques
Les indications thérapeutiques restent basées sur l’évaluation
de la masse tumorale et l’évolutivité de la maladie. Qu’il
Tableau 2
Classification de Durie et Salmon [8]
Stade I
Faible masse tumorale
Tous les critères suivants sont présents
Hb > 10 g/100 ml
Ca < 120 g/l (3 mmol/l)
Absence de lésion osseuse ou 1 plasmocytome isolé
Taux IgG < 50 g/l
IgA < 30 g/l,
Protéinurie de Bence-Jones < 4 g/24 h
Stade II
Masse tumorale intermédiaire
Ne répond pas à la définition de I et III
Stade III
Forte masse tumorale
Présence d’au moins 1 des critères suivants
Hb < 8,5 g/100 ml
Ca > 120 ml/l (3 mmol/l)
Lésions osseuses multiples
IgG > 70 g/l,
IgA > 50 g/l
Protéinurie de Bence-Jones > 12 g/24 h
A
B
Créatinine < 20 mg/l ou 180 ␮mol/l
Créatinine ≥ 20 mg/l ou 180 ␮mol/l
M. Janvier / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 358–361
Tableau 3
Index pronostique international du myélome [9]
Stades
Critères
Survie médiane (mois)
I
␤2-microglobuline < 3,5 mg/l
et albuminémie > 35 g/l
Ni stade I, ni stade II
␤2-microglobuline > 5,5 mg/l
62
II
III
44
29
s’agisse des stades II ou III (Tableau 2) de la classification de
Durie-Salmon [8], le traitement est identique. La nouvelle stratification pronostique de l’International Myeloma Working Group
(Tableau 3), proposée en 2005 n’est pas encore utilisée par tous
et mérite d’être mieux validée [9].
2.2.1. Traitements de première ligne
Chez les sujets jeunes de moins de 65 ans, voire 70 ans,
la chimiothérapie intensive avec autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques périphériques (CSP) reste le traitement de
référence. Néanmoins l’avènement des trois nouvelles drogues
peut remettre en question la place du traitement intensif en première ligne ou en rechute. Se pose également la question de
la nature du traitement administré avant l’intensification, VAD
classiquement ou une combinaison de molécules innovantes
associée aux corticoïdes.
Chez les sujets âgés la chimiothérapie Alkéran® –prednisone
de type « Alexanian » devrait être désormais remplacée
par l’association Alkéran® –prednisone–thalidomide [10].
L’introduction du thalidomide en première ligne vient d’être
autorisé par l’Afssaps (toujours dans le cadre d’une ATU de
cohorte) en association avec le melphalan et la prednisone. La
posologie conseillée du thalidomide de 200 mg/j est fréquemment réduite à 100 mg/j chez le sujet âgé, pour des raisons
de tolérance. Dans le cadre de la prévention des thromboses
veineuses un traitement pas l’Aspirine® ou les HBPM est
conseillé.
Traitement d’entretien : enfin quelque soit l’âge, de nombreux essais thérapeutiques posent la question de l’intérêt d’un
traitement d’entretien et de ses modalités.
2.2.2. Traitement des rechutes
Rappelons que les molécules innovantes n’ont leur AMM
que dans les maladies en rechute. De nombreux essais tentent de
préciser les meilleures combinaisons de ces molécules entre elles
ou avec les agents cytotoxiques tels que l’Alkéran® , l’Endoxan®
ou d’Adriamycine® .
361
C’est peut-être en rechute que s’intégreront les traitements
intensifs avec autogreffe dans le futur.
Enfin, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
trouve un regain d’intérêt avec les conditionnements atténués,
en raison de sa moindre toxicité et surtout de son effet immunologique.
En conclusion, l’apparition de molécules innovantes conduit
à repenser totalement la stratégie thérapeutique dans le myélome. Leurs combinaison n’est pas encore optimale et justifie
l’inclusion des patients dans les essais thérapeutiques. La place
de l’intensification avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, voire de l’allogreffe doit être revisitée, là encore par
des essais thérapeutiques.
Références
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Working Group. Br J Haematol 2003;121:3412–20.
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gammapathies monoclonales de signification indéterminée. Presse Med
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4569–75.
[4] Kyriakou C, Thomson K, D’Sa S, et al. Thalidomide in combination with
oral weekly cyclophosphamide and pulsed dexamethasone is a well tolerated and effective regimen in patients with relapsed and refractory multiple
myeloma. Br J Haematol 2005;129:763–70.
[5] Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus high-dose
dexamethasone provides improved survival compared to high-dose dexamethasone alone for relapsed or refractory multiple myeloma: results
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7521.
[6] Pasquier F, Moreau AS, Tricot S, et al. Place actuelle des inhibiteurs
du protéasome dans le traitement du myélome multiple. Hematologien
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Clin Oncol 2007;26:2464–72.
[8] Durie BGM, Salmon SE. Clinical staging system for multiple myeloma – correlation of measured myeloma cells mass with presenting
clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975;36:
842–4.
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[10] Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone
chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone
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