Visualisation scientifique avancée de masses de données

Visualisation scientifique avancée de masses de données moléculaires sur mur d’image haute
résolution
Le contexte:
Les nanosciences comme les sciences du vivant évoluent à pas rapide vers l'étude d'objets de
plus en plus complexes à l'échelle moléculaire. Un blocage existe dans la représentation visuelle
d'objets d'une telle complexité, que nous nous proposons de lever dans le présent projet. Le but
poursuivi – dans lequel le doctorant à recruter jouera un rôle clé – sera de développer un outil
informatique unique pour la manipulation et la visualisation des jeux de données massives de
structures moléculaires et de leurs propriétés rendus intelligibles à travers l’utilisation d’un mur
d’image de grande taille et à haute résolution comme celui de la Maison de la Simulation à Saclay.
Spécifiquement, ce projet devrait modifier en profondeur notre connaissance des mécanismes
d'agrégation de macromolécules ou de systèmes mixtes nanoparticules/macromolécules. Plus
largement, il devrait avoir ainsi un impact important pour la recherche fondamentale et appliquée en
modélisation moléculaire, ainsi que pour la valorisation des équipements de la Maison de la
Simulation en visualisation scientifique.
L'approche:
La visualisation scientifique représente l'élément clé de notre approche originale visant une
représentation intuitive et immersive des données moléculaires en tirant profit de supports de
visualisation avancés comme le mur d’image à la Maison de la simulation et les casques de réalité
virtuelle en voie de démocratisation. Ces supports permettront un travail immersif et collaboratif
particulièrement adapté aux tâches qui nécessitent de réunir un nombre important d’expertises
complémentaires. Au cours des dernières années, le partenaire 2 du projet a mis au point le prototype
UnityMol [1-2] utilisant le moteur de jeu Unity3D. Cette application de visualisation moléculaire
propose des fonctionnalités avancées (niveaux de détail, occlusion ambiante, moteur physique et
déformation interactive, ..). Dans ce projet phare, nous ferons évoluer le visualiseur, particulièrement
adapté pour l’exploration et l’interprétation interactive de tels systèmes. Il s'agit de faciliter la
perception des formes moléculaires, de leurs propriétés (par ex. hydrophile/hydrophobe, température,
électronégativité..) et de leurs interactions par exemple à travers l'implémentation d’effets comme le
flou focal ou la lampe torche. Un lien sera créé avec des analyses et simulations existantes pour ces
systèmes (lecteur de trajectoire, calculs électrostatiques à la volée..). L'exploration de la multimodalité
(vision 3D stéréoscopique, head tracking, son, toucher..), l'utilisation de nouveaux périphériques
(LeaP, WiiMote, Kinect, bras haptique..) et de supports mobiles pour le contrôle permettront une
manipulation naturelle de ces données. L’évaluation de l’application sur des cas concrets issus de
projets de recherche ambitieux en cours, notamment touchant aux agrégats nanoparticules/protéine,
aux virus et aux protéines membranaires garantira la pertinence de l'outil.
Les acteurs:
La Maison de la Simulation à Saclay (http://www.maisondelasimulation.fr), où le thésard sera
localisé, offre une plateforme unique en visualisation scientifique et calcul haute performance, acquise
à l’occasion de deux projets Equipex, et pour laquelle le CEA a largement contribué. Martial Mancip,
ingénieur à la MdS, responsable de la salle de visualisation Benoît Mandelbrot, fournira l’expertise en
calcul et visualisation sur mur d’image pour résoudre les défis techniques de ce projet.
L'équipe Baaden (LBT/CNRS, partenaire 2) a mis au point le visualiseur moléculaire
UnityMol capable d'afficher des structures moléculaires et des réseaux sur un mur d'image haute
résolution, en y ajoutant des fonctionnalités originales (représentation HyperBalls, aproche dite "lit
spheres", interactivité…) par rapport à d'autres outils.
L'équipe Boulard (SB2SM/CEA, partenaire 3) fournit les cas d'applications ambitieux pour
éprouver les développements effectués, entre autres des systèmes nanoparticules/protéines et des
modèles de virus.
Les deux équipes Baaden et Boulard ont déjà collaboré avec Martial Mancip, en déployant des
applications biomoléculaires de grande taille dans la salle Mandelbrot. Dans toutes les recherches
indiquées ci-dessus, le concours et l’expertise de la Maison de la Simulation sera un élément clé.
Les applications:
Nous travaillons sur la capside virale du Norovirus humain (causant des gastro-entérites aiguës)
composée de 180 protéines VP1 (taille totale capside: 1 322 640 atomes). Nous cherchons à
déterminer les mécanismes moléculaires qui interviennent lors de son auto-assemblage par simulation
en utilisant des données expérimentales (cryoEM et SAXS). La compréhension des mécanismes d'auto
assemblage nous permettra de proposer in silico des composés à même de le perturber et de les tester
in vitro. L'unité structurale de base de la capside est le dimère VP1. Les résultats expérimentaux sur la
souche Newbury (bovin) montrent que le dimère dissocié se trouve dans une conformation plus
étendue que celle qu'il adopte une fois incorporé dans la capside. De plus, le saut de pH par lequel est
déclenché expérimentalement l'auto-assemblage le fait passer transitoirement dans une troisième
conformation [3]. Nos simulations sur la souche Norwalk (humain) ont montré que l’état étendu du
dimère n’était pas stable sous sa forme isolée et que le dimère adopte une conformation proche de
celle dans la capside. Nous avons également identifié des résidus importants pour la formation des
intermédiaires non identifiés expérimentalement en simulant l'état de protonation des résidus dans le
dimère isolé en solution ou au sein de la capside.
Figure 1 – Capsomères (pentamère et hexamère) composant la capside de Norovirus.
Nous abordons également différentes structures géométriques. En effet, la capside est un polyèdre
régulier avec 20 faces triangulaires équilatérales et 12 sommets (icosaèdre). Il en résulte qu'elle est
composée de 2 types de capsomères (Figure 1), unités en forme d'anneau, des pentamères (5 sousunités) et des hexamères (6 sous-unités). Ces structures sont importantes pour la stabilité et les
propriétés de la capside.
Nous étudions également les interactions nanoparticules-protéines (Programme Transversal
Toxicologie et Environnement) avec l'objectif (a) de mieux comprendre les mécanismes moléculaires
d'adsorption des protéines sur les nanoparticules [4], (b) de déterminer si les protéines adsorbées ont
des caractéristiques physico-chimiques, structurales ou fonctionnelles particulières, (c) d'identifier des
polypeptides présentant une forte affinité pour les nanoparticules et (d) de développer des modèles
d’aide à la prédiction de l'adsorption des protéines sur les nanoparticules. Ces connaissances
fondamentales sont des prérequis essentiels pour développer des modèles prédictifs de l’adsorption sur
les nanoparticules et proposer à terme des approches de Nanotoxicologie in-silico. Dans ce contexte,
nous développons des outils pour simuler les interactions protéine-surface dans le but d'étudier les
interactions atomiques mises en jeu et les aspects dynamiques (adsorption-désorption).
Pour ces études, la taille des systèmes finaux à simuler, 180 protéines pour la capside du
norovirus, pool de protéines de référence, dépendant du milieu biologique pour l'aspect toxicologie
(sang, liquide broncho-alvéolaire, mucus intestinal…), avec une surface de nanoparticule sont
extrêmement importantes. L'analyse de ces calculs devient un problème crucial si on souhaite extraire
des informations pertinentes. Le développement d'outils d'analyse de visualisation en direct ou
l'implémentation d'outils interactifs afin d'influer sur les simulations serait assurément bénéfique pour
l'exploitation des calculs et ouvriraient des perspectives très intéressantes dans le domaine de la
simulation en général.
Références:
[1] Lu et al., Game on, Science — how video game technology may help biologists tackle
visualization challenges (2013), PLoS ONE 8(3):e57990. doi:10.1371/journal.pone.0057990.
[2] Pérez et al., Three-Dimensional Representations of Complex Carbohydrates and Polysaccharides.
SweetUnityMol: A Video Game Based Computer Graphic Software (2014), Glycobiology; doi:
10.1093/glycob/cwu133.
[3] Tresset, G et al. (2013). Norovirus Capsid Proteins Self-Assemble through Biphasic Kinetics via
Long-Lived Stave- like Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 135, 15373–15381.
[4] Mathé C. et al. Structural determinants for protein adsorption/non-adsorption to silica surface
(2013), Plos One 8, e81346.