Chorea Huntington (HD) et autres anomalies du mouvement

Institut für medizinische &
molekulare Diagnostik AG
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Chorea Huntington (HD) et autres anomalies du mouvement
Synonyme: maladie de Huntington. Décrite en 1841, caractère héréditaire reconnu par
Huntington en 1872. Transmission selon le mode autosomique dominant, transmission paternelle
de l'anomalie aggrave la maladie. Touche environ 1 sur 10000 personnes, hommes et femmes
sont également affectées. Apparition de signes cliniques caractéristiques à l'âge moyen de 35 à
45 ans, début insidieux. Manifestations neurologiques: mouvements involontaires,
incoordonnés, choréiques (grec choreia pour danse) des membres, du visage (grimaces), déficits
de la démarche, de l’articulation, de la déglutition. Parallèlement troubles cognitifs et
émotionnels (déficits de mémoire, compréhension ralentie, trouble du langage, syndrome
dépressif, irritabilité, psychose). Evolution progressive, irréversible, démence et décès après 10
à 20 ans. Pathologie: dégénérescence des neurones du cortex et du strié. Aucun traitement
disponible. 50% des descendants d'un sujet atteint sont à risque de développer et de transmettre
la maladie.
1993 identification du gène localisé au chromosome 4 (4p16.3), code pour la protéine
huntingtine. La mutation responsable est l'expansion d'une triplette de nucléotides CAG répétée.
Les allèles normaux comprennent 10 à 35 répétitions, les pathologiques 36 à 250. CAG code
pour glutamine, la mutation entraîne l'expansion d'une séquence de polyglutamine et provoque
probablement un gain de fonction. Rôle pathophysiologique de la protéine anormale dans la
destruction des neurones inconnu. D'autres affections neurodégénératives reposent sur le même
type de mutations ”à expansion de trinucléotides répétés", par exemple la dystrophie
myotonique Curschmann-Steinert, le syndrome de l'X fragile, l'ataxie de Friedreich. Les
séquences expandues sont instables et ont la tendance à s'étendre lors de la transmission d'une
génération à la suivante. On parle aussi de "mutations dynamiques". Par ce mécanisme
moléculaire s'explique le phénomène clinique typique pour ces syndromes, dénommé
"anticipation": de génération en génération, âge de début de la maladie plus précoce et
symptômes empirant. Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions et la gravité de
l'affection: plus grand le nombre, plus tôt le début et plus sévères les manifestations cliniques.
Diagnostic définitif par la recherche de l'expansion directe par PCR et l'analyse des fragments.
Indications (conseil génétique indispensable)
diagnostic maladie de Huntington
suspicion clinique
membre d'une famille atteinte et partenaire (présymptomatique)
diagnostic prénatal (un membre du couple porteur connu de l'anomalie)
diagnostic différentiel des maladies neurodégénératives héréditaires