ANTIESTROGENEScoursD..

Enseignement National
DES Gynécologie Médicale
Paris 13 et 14 Juin 2013
Induction de l’ovulation hors FIV
Les anti-estrogènes
Marie-Pierre TEISSIER
Limoges
Induction de l’ovulation
• Soumise à recommandations AFSSPS
« Bonne Pratique » Avril 2004 , HAS 2007
• PEC infertilité couple troubles de
l’ovulation : 30 % des couples
• Aucune stimulation initiée sans avoir
vérifié qualité ovulation, trompes et
sperme.
Induction de l’ovulation
•
•
Différents cadres et différents moyens
-Correction simple F. ovulation
-Ou stimulation en vue IIU ou FIV,
Choix thérapeutique guidé par
exploration hormonale +++
  les rappels
RAPPELS
PHYSIOLOGIQUES
Croissance folliculaire
et
maturation ovocytaire
CONTRÔLE
FOLLICULOGENESE
Théorie centrale
Théorie périphérique
GONADOTROPHINES
• FSH
• LH
STEROIDES
• Androgènes
• Estrogènes
• Progestérone
•
•
•
•
FACTEURS
CROISSANCE
IGFs/insuline
Activine/Inhibine
EGF TGF FGF GDF
Cytokines…
REGULATION AXE GONADOTROPE
• HYPOTHALAMUS
• Produit GnRH responsable de la
pulsatilité des gonadotrophines
• HYPOPHYSE FSH, (LH )
PRL
• OVAIRES E2,
Pg, Androgènes
GnRH
bolus
60 à 90 ‘
LH
pulsée
Cyclicité
Modulation
Adrénergique,
Dopamine,
Stéroides,
FSH,LH,
F.croissance
Endorphines…
FOLLICULOGENESE et CROISSANCE OVOCYTE
Induction CC
COURBE TEMPERATURE
• DUREE (REGULARITE) CYCLE
• INDIQUE OVULATION :
DATE (Nadir) ? QUALITE ?
• DUREE PLATEAU LUTEAL
• GUIDE examens complémentaires
/fertilité
• SURVEILLE LA REPONSE AU TRT
• INDIQUE UNE GROSSESSE
HORMONOLOGIE
du cycle menstruel normal
OVULATION
J1
J10
J14
J28 = J1’ cycle
Ph
lut
Ph. Fol
estradiol
FSH
ovulation
LES DOSAGES HORMONAUX
• EVALUENT FONCTION OVARIENNE
• Folliculogénèse (FSH, E2 + LH…),
• Ovulation (pics E2 et LH),
• Corps jaune (Pg)
• 2 NIVEAUX à EXPLORER au minimum
- OVAIRES (E2, Androgènes + Pg )
- HP (FSH, LH, PRL)
• Plus ou moins bilan thyroïde et surrénales
TDC ORIENTATION DIAGNOSTIQUE  CHOIX TRT
A
B
S
E
N
C
ED
EG
R
O
S
S
E
S
S
E
bH
C
G<0
FS
H
,LH
,E
2N
orm
aux
P
rolactineN
orm
ale
TestoN
orm
aleoubasse
D
ysov.eugonadotrope
LH
>>FS
H
-ratio>2
P
laceéchoovaires
O
P
K
LH
,FS
Hnorm
alesoubasses
17bestradiolbas
D
ysov.hypogonadotrope
organiqueoufonctionnelle
Testo augmentée
FS
HetLHaugm
entées
17bestradiolNoubas
D
ys.hypergonadotrope
Testo > 1, 2 ng/ml
Chercher tumeur ovaires ou surrénales
Prolactine élevée
Selon contexte clinique +++
Bilan thyroïdien
Bilan surrénalien : 21-OH
Les systèmes de classification
tels que celui de l’OMS ou
De Leyendecker, pour les
anomalies ovulatoires
contribuent à s’assurer que
chaque patiente recevra le
traitement le plus approprié.
Classification des aménorrhées
• Leyendecker
-stade 1 : Pg +, CC +
-Stade 2 : Pg+, CC -stade 3 : dit profond Pg – (CC – : inutile)
• OMS en fonction des gonadotrophines
Type I : (FSH-LH bas), non tumoral HP
Type II : IIa (FSH N > LH) II b (LH >FSH)
Type III : (FSH et LH augmentées)
 Orientation TRT : étage « central » ou périphérique ?
MOYENS
THERAPEUTIQUES
Induction de l’ovulation
Hors FIV/ les anti-estrogènes
Les anti-estrogènes = SERM
• Classe résumée par le Citrate de Clomifène CC
= SERM de 1e génération (Clomid, Pergotime)
• Autres produits utilisés ?
– Tamoxifène
– Anti-aromatases
« confidentiel »
• Induction simple : non réglementée
• Tout médecin peut prescrire CC
• si test Pg positif
Citrate de clomifène
• 1re intention : anovulation ou dysovulation
avec « synthèse estrogénique conservée »
Pas d’intérêt si aménorrhée avec test Pg < 0
qui signe hypoestrogénie.
• Efficace si activité gonadotrope et estrogénique
conservées, en l’absence d’étiologie spécifique
 anovulation eugonadotrope et SOPK
= OMS I et II ou Stade 1 leyendecker
Mécanismes actions Clomifène
CC imite  E2 au niveau central
• Agoniste estrogénique non stéroïdien (SERM)
• Par compétition : se lie au Rec- E2 au niveau HT-HP
• agit folliculogénèse en stimulant FSH par effet de
rétro-contrôle  taux E2 sur Hypothalamus via
GnRH  stimule FSH
• CI si aménorrhée avec test Pg < 0
• Actions ovariennes ? Possibles
• Mais aussi actions anti-glaire (15 –50 %) et antiendomètre (pas de grossesse < 8 mm épaisseur)
EFFICACITE/TOLERANCE
• Si l’indication est correcte : absence autre
facteur méconnu (endocrinien, mécanique ou
masculin + correction F. environnementaux)
• La plupart des grossesses surviennent au cours des
4 à 6 premiers cycles : 20 % /cycle
• Parmi les effets secondaires :
Anti-glaire (15 à 50 %), Hyperstimulation ovaire
et/ou Kyste (14 %),
BDC (11%), Pesanteur pelvis (7 %), nausées (2%)
Céphalées, troubles visuels (2%), allergie
EFFETS INDESIRABLES
•
•
•
•
•
•
Information éclairée donnée au couple +++
Grossesses multiples : 2 à 17 %
Fausses couches spontanées (FCS) : 10-19 %
Malformations : pas différent vs G spontanée
GEU : RR 3 à 10
Carcinogénèse ovaire ?: 1 seule étude RR 2,3
après 12 cycles induits ou plus  reco.
QUI TRAITER ?
Indications
• Anovulation ou
• Dysovulation
HT-HP fonctionnelles
• Prolactine N
• Hypophyse N
• Fct gonadotrope OK
• Ou OPK
Contre-indiqué si
• Allergie
• Tbles oculaires
• Hépatopathies
• Tr glaire +
• Hyperprolactinémie
• Atteinte axe HT-HP
• IOP
Pas d’intérêt CC
•
•
•
•
•
•
Si bilan FSH > 15 mUI/ml
Femmes > 45 ans
17 B estradiol < 50 pg/ml
Test progestatif < 0
Sans contrôle perméabilité tubaire
Qualité sperme médiocre
COMMENT TRT ?
•
•
•
•
Cp à 50 mg (Clomid ®, Pergotime®)
Débuter le plus tôt possible dans cycle : J2
1 cp/j = 50 mg/j x 5 (J2-J7)
Adapté par palier de 50 mg jusqu’à 150 mg/j
(3/j)
en fonction de la réponse ovarienne en écho.
• Modulé / âge, résultat (CT, dosages, écho)
• Ré-évalué si échec après 6 à 9 cycles
• Ne pas dépasser 9 cycles
TRT ASSOCIE ?
• A priori non
• Restaure ovulation, donc corps jaune
• Parfois HCG pour déclencher l’ovulation d’1
follicule à maturité (monitorage)
• Si OPK : traiter excès de poids
• Adaptation dose à l’IMC ?
• Place metformine avant ou avec ? : hors AMN
COMMENT SURVEILLER
• Courbe ménothermique
• Echo à J12 et dosage 17 B estradiol
ou Pg à J6 plateau thermique
• TPC : effet glaire ?
• CC inefficace si 17 b E2 < 50 pg/ml
Changer de stratégie thérapeutique
• Penser aussi à « phase lutéale courte »
RESULTATS
Si anovulation ou dysovulation eugonadotrope :
Stade II OMS (97 % des patientes)
• Ovulation : x 7,5
60 à 80 % des cas à 6 mois
• Grossesse : 20 % par cycle
Discutables avec IIU (si F.cervical ou normo
ovulation) :
Tx Gros. CC vs naturel : 7%vs 6%; 8,3vs 3,8 %
(15 % HMG vs 6% nat.)
RESULTATS CC-IIU
• Contesté /effet anti-endomètre et mauvaise
maitrise recrutement folliculaire
• Discuté en association HMG car :
– Réduit nombre ampoules
– Donc le côut
– 0 étude comparative randomisée
CONCLUSION CC
• Efficace si bonne indication+++,1ere
intention (dysovulation stade II OMS)
• Vérifier absence facteurs associés
• A ré-évaluer, donc sous contrôle
• Pas > 9 mois sans résultats  changer
• Voir recommandations de bonne pratique
AFSSAPS.