Projet de thèse Les candidats doivent envoyer CV, lettre de
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Projet de thèse Les candidats doivent envoyer CV, lettre de
Projet de thèse Le laboratoire d’accueil s’intéresse aux fonctions de la huntingtine (HTT), dont la mutation est à l’origine de la maladie de Huntington (MH). Bien que la MH se manifeste à l'âge adulte, la HTT sauvage est essentielle au cours du développement. Nous avons notamment montré que la HTT influence la neurogenèse corticale en régulant l'orientation du fuseau mitotique pendant la prolifération des neuroprogéniteurs. Le projet de thèse consiste à explorer la contribution de la HTT lors de la migration radiale des neurones de projections pendant le développement du cortex. Nous avons généré des souris httflox/flox; Nex-Cre, aboutissant à la suppression de la HTT dans les neurones post-mitotiques. Les souris mutantes ont un retard de migration aboutissant à une mauvaise localisation des neurones dans le cortex (données non publiées). Nous utiliserons l’électroporation in utéro de plasmides exprimant la recombinase Cre sous le contrôle du promoteur neuronal NeuroD (également spécifique des neurones post-mitotiques) dans des embryons httflox/flox afin de confirmer ces défauts. Nous décrirons le comportement dynamique des neurones en migration et les défauts potentiels du couplage entre le noyau et le centrosome en l'absence d'expression de HTT. Nous testerons ensuite, dans les différents modèles murins, si les défauts induits par l'absence de la HTT ont un effet sur les connexions anatomiques cortico-corticales et cortico-striatales. Nous aborderons également les propriétés passives de neurones corticaux et striataux et l'activité des connexions cortico-striatale en électrophysiologie. Enfin, en combinant des approches in vivo, de cultures cellulaires et biochimiques, nous caractériserons les mécanismes moléculaires par lesquels la HTT médie ses effets. Les candidats doivent envoyer CV, lettre de motivation et références à Sandrine HUMBERT, [email protected] Publications en rapport avec le sujet de thèse Elias S, McGuire JR, Yu H and Humbert S (2015). Huntingtin is Required for Epithelial Polarity through RAB11A-Mediated Apical Trafficking of PAR3-aPKC. Plos Biol, in press. Molina-Calavita M, Barnat M, Elias S, Aparicio E, Piel M and Humbert S (2014). Mutant Huntingtin Affects Cortical Progenitor Cell Division and Development of the Mouse Neocortex. J Neurosci, 34, 10034-10040. Elias S, Thion MS, Yu H, Moreira Sousa C, Lasgi C, Morin X and Humbert S (2014). Huntingtin Regulates Mammary Stem Cell Division and Differentiation. Stem Cell Reports, 2, 491-506. Ben M’Barek K, Pla P, Orvoen S, Benstaali C, Godin JD, Gardier AM, Saudou F, David DJ and Humbert S (2013). Huntingtin Mediates Anxiety/Depression-related Behaviors and Hippocampal Neurogenesis. J Neurosci, 33: 8608-8620. Godin JD, Colombo K, Molina-Calavita M, Keryer G, Zala D, Charrin BC, Dietrich P, Volvert ML, Guillemot F, Dragatsis I, Bellaiche Y, Saudou F, Nguyen L and Humbert S (2010). Huntingtin is required for mitotic spindle orientation and mammalian neurogenesis. Neuron, 67, 392-406.