Livret - GIRCI Est

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Livret - GIRCI Est

Symposium Interrégional de Génétique
GÉNÉTIQUE DES MALFORMATIONS CRANIOFACIALES ET COMMUNICATIONS LIBRES
30 Novembre 2015
Centre Hospitalier Universitaire - Dijon
GÉNÉTIQUE DES MALFORMATIONS CRANIO-FACIALES ET COMMUNICATIONS LIBRES
Préambule
La FHU-TRANSLAD, le centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes
Malformatifs de l’Interrégion Est, et le GCS Grand Est co-organisent cette année la Journée
du Club de Génétique de l'Est sur la génétique des anomalies de la face, et la génétique des
mouvements anormaux.
Celle-ci se présentera sous la forme de conférences, de présentations de résultats de travaux
de recherche, et d’appels à collaborations sur ces thématiques ou d’autres.
Programme
Matinée
Modérateurs : Pr Laurence FAIVRE, Pr Jean-Louis MANDEL
 10h00 - Accueil
 10h30 - Génétique des malformations cranio-faciales
o 10h30 - Génétique des anomalies de développement du 1er et 2ème arc branchial
Dr Sandrine MARLIN - Filière de Santé Maladies rares de la tête, du cou et des dents (TETECOU) - Paris
o 11h00 - Nouveautés dans la génétique des craniosténoses
Dr Corinne COLLET - Filière de Santé Maladies rares de la tête, du cou et des dents (TETECOU) - Paris
o 11h30 - Génétique des dysplasies fronto-nasales
Dr Daphnée LEHALLE - Centre de Génétique - CHU Dijon
 12h00 - Communication sur le thème : « Description d’une forme sévère de syndrome de
Frank ter–Haar: à propos d’un cas »
Dr Salima EL CHEHADEH - Service de Génétique Médicale - CHU Strasbourg
 12h15 - Présentation de mémoire interrégional : « Caractérisation moléculaire de deux cas
atypiques de remaniements méiotiques d’inversions paracentriques »
Dr Paul KUENTZ - Mémoire pour le DESC de Cytogénétique - Cytogénétique - CHU Dijon et Besançon
 12h30 - Déjeuner buffet sur place
2
Après-Midi
Modérateurs : Pr Christel THAUVIN, Pr Anne-Sophie LEBRE
 14h00 - Communications orales (10 minutes de présentation et 5 minutes de discussion)
o Déficits primaires et secondaires du métabolisme des neurotransmetteurs de type monoamines
biogènes et bioptérines (Pr Anne-Sophie LEBRE, Reims)
o Mise en place du séquençage de nouvelle génération (NGS) de l’ADN mitochondrial au CHU de
Reims (Mme Emilie LANDAIS, Reims)
o Hétérogénéité génétique des encéphalopathies Rett-like (Dr Christophe PHILIPPE, Nancy)
o Mutation récurrente post-zygotique du gène PIK3R2 et polymicrogyrie (Dr Jamel CHELLY,
Strasbourg)
o Agénésies du corps calleux: intérêt des approches de séquençage haut-débit pour l’identification
des gènes en cause et la prédiction du pronostic cognitif (Dr Christel DEPIENNE, Strasbourg)
o GenIDA: un registre internet et réseau social international pour les patients atteints de déficience
intellectuelle et/ou d’autisme d’origine génétique permettant de collecter des données
médicales et définir l’histoire naturelle de ces troubles (M. Florent COLIN, Strasbourg)
o Retour d’expérience sur 340 patients ayant eu un séquençage d’exome en solo pour le diagnostic
d’une anomalie du développement ou déficience intellectuelle : intérêt des réanalyses
successives pour les patients et leurs familles (Mme Sophie NAMBOT, Dijon)
o Identification de 5 nouveaux gènes et 3 complexes ciliaires impliqués dans les syndromes orofacio-digitaux (Mme Ange-Line BRUEL, Dijon)
o Risque de diabète de type II et de complications cardiaques pour les patients atteints du
Syndrome de Cohen: étude clinique et fonctionnelle (Mme Laurence JEGO, Dijon)
 17h00 - Clotûre
Comité d'organisation
Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE
Centre de Génétique - CHU de Dijon
[email protected]
Pr Christel THAUVIN
Centre de Génétique - CHU de Dijon
[email protected]
Dr Thomas JEANMAIRE
GCS Grand Est - GIRCI Est
[email protected]
3
Description d’une forme sévère de syndrome de Frank ter-Haar : à
propos d’un cas
L. Oertel1, C. Poulain2, C. Stoetzel2, N. Calmels3, N. Kemps3, D. Timbolschi1, C. De Melo4, L. Donato5, D.
Astruc5, A. Sauer6, H. Dollfus1,2, S. El Chehadeh1,2
1 Service de génétique médicale, Institut de génétique médicale d’Alsace (IGMA), Centre de Référence Maladies Rares «Anomalies du
développement et syndromes malformatifs» de l’Est, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France ; 2
U1112 Laboratoire de génétique médicale, Faculté de médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France ; 3 Laboratoire de diagnostic
génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital civil, Strasbourg, France ; 4 Service de réanimation pédiatrique, Pôle médicochirurgical de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France ; 5 Médecine et réanimation du
nouveau-né, Pôle médico-chirurgical de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France ; 6
Service d’ophtalmologie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, Hôpital civil, Strasbourg, France.
[email protected]
Les inversions paracentriques, caractérisées par deux cassures au niveau du même bras
chromosomique, entraînent des difficultés d'appariement méiotique, avec le plus souvent formation
d’une boucle d’inversion. Une aneusomie de recombinaison dans le segment inversé peut générer
des gamètes porteurs de duplication/déficience distales par rapport aux points de cassure de
l’inversion, avec formation de dérivés dicentrique et acentrique instables et donc une viabilité
embryonnaire faible.
Nous rapportons deux cas atypiques de remaniements méiotiques d’inversions paracentriques
caractérisés par CGH-array chez des sujets présentant une déficience intellectuelle syndromique,
avec un caryotype conventionnel considéré comme normal.
Pour le premier cas, la CGH-array a montré une duplication sous-télomérique 8p23.3p23.1 d’environ
5,2 Mb associée à une délétion 8p23.1p21.3 d’environ 10,3 Mb. Ce remaniement chromosomique est
en miroir du remaniement récurrent inv dup del(8p) secondaire à la présence d’une inversion
quasiment toujours maternelle 8p23.1 présente dans environ un quart de la population. En effet,
celui-ci est caractérisé par une délétion télomérique et une duplication distales à l’inversion
commune 8p23.1. Pour le deuxième cas, la CGH-array a montré la présence d’une délétion
11q14.1q14.3 d’environ 10,7 Mb et d’une duplication 11q14.3q22.1 d’environ 10,5 Mb. L’analyse
FISH a confirmé ces deux remaniements chromosomiques et a montré une inversion paracentrique
maternelle inv(8)(p23.3p22) pour le premier cas et une inversion paracentrique paternelle
inv(11)(q14.1q22.1) pour le second cas. L’inversion paracentrique s’est transmise chez nos deux cas
sur un mode déséquilibré inhabituel et différent du dérivé classiquement décrit. Le mécanisme
proposé implique, au niveau de la boucle d’inversion, non pas un crossing-over mais une cassure
double brin suivie d’une réunion en U (U-type exchange), générant des dérivés avec
duplication/déficience à l’intérieur de la boucle.
Ces deux remaniements chromosomiques issus du déséquilibre d’une inversion paracentrique
parentale nous amènent à discuter la pertinence d’un diagnostic prénatal.
4
Caractérisation moléculaire de deux cas atypiques de remaniements
méiotiques d’inversions paracentriques
Paul Kuentz1, Alice Masurel2, Anne-Laure Mosca1, Nathalie Marle1, Marie Eliade2, Muriel Payet1,
Clémence Ragon1, Laurence Faivre2, Patrick Callier1
1 Laboratoire de génétique chromosomique et moléculaire, Plateau Technique de Biologie, CHU Dijon, F-21000 Dijon, France, 2 Service de
pédiatrie 1 et de génétique médicale, CHU Dijon, F-21000 Dijon, France
[email protected]
Le syndrome de Frank ter-Haar (SFTH) est un syndrome rare de transmission autosomique récessive
lié à des mutations au sein du gène SH3PXD2B impliqué dans la formation et la fonction des
podosomes. Ce syndrome associe une dysmorphie faciale caractéristique, une mégalocornée avec ou
sans glaucome, des anomalies orthopédiques et cardiaques ainsi qu’un retard de développement. A
ce jour, 31 patients ont été rapportés dans la littérature, dont 13 avec mutations identifiées. Parmi
ces derniers, 4 présentaient un glaucome congénital et 3 sont décédés dans la petite enfance de
décompensation cardiaque ou d’infection respiratoire. Nous rapportons le cas de la première enfant
d’un couple consanguin d’origine arménienne présentant une hypotrophie harmonieuse de début
anténatal, une hypotonie axiale, un glaucome congénital, un appendice caudal et une dysmorphie
faciale comportant une buphtalmie avec mégalocornée, une fontanelle antérieure large avec un
front haut, un hypertélorisme, des oreilles dysplasiques et basses, des lèvres fines, un
rétrognathisme et un excès de peau nucale. Cette dysmorphie était évolutive, les traits devenant plus
épais avec le temps. L’examen des extrémités retrouvait une camptodactylie bilatérale et une
malposition de certains orteils. Le bilan malformatif révélait une communication inter-ventriculaire,
un rein pelvien, une scoliose dorsolombaire, une dysplasie de hanche unilatérale, un corps calleux
grêle et une méga-grande citerne. L’évolution clinique a été marquée par 3 échecs de
trabéculotomie, responsables d’une majoration de la buphtalmie, et par une insuffisance respiratoire
avec atteinte alvéolaire et dépendance ventilatoire responsable du décès à l’âge de 5 mois. Il n’a pas
été réalisé d’autopsie. Le diagnostic de syndrome de SFTH a été suspecté devant le tableau clinique
et confirmé par l’identification d’une mutation délétère à l’état homozygote au sein du gène
SH3PXD2B (c.969delG), déjà décrite dans la littérature, retrouvée à l’état hétérozygote chez les deux
parents. La détermination d’une corrélation génotype-phénotype n’a pas été possible du fait du trop
faible nombre de patients décrits d’une part et du fait que 2 des 3 autres patients de la littérature
porteurs de cette même mutation à l’état homozygote présentaient une évolution clinique favorable
d’autre part. Il s’agit de la première description d’une atteinte respiratoire sévère non infectieuse et
létale dans ce syndrome, ce qui confirme son importante hétérogénéité clinique, deux tiers des
patients mutés présentant une évolution favorable dans les premières années de vie. Cette
observation, en association avec les données de la littérature, suggère qu’une forme sévère de
glaucome congénital doit faire évoquer un SFTH lorsqu’elle s’associe à des anomalies orthopédiques
et cardio-respiratoires. Il est cependant nécessaire de colliger plus de cas afin de mieux caractériser
leur phénotype et rechercher l’existence d’une corrélation génotype-phénotype.
5
Déficits primaires et secondaires du métabolisme des
neurotransmetteurs de type monoamines biogènes et bioptérines.
1
2
3
9
8
4
Laurence Christa , Jean-Baptiste Arnoux , Magalie Barth , Alice Kuster , Lena Damaj ,Nathalie Bednarek ,
2
5
6
7
10
Nadia Bahi-Buisson , Jean François Benoist , Aline Cano , Christelle Corne , Delphine Lamireau , Loïc de
11
12
13
2
2
2
Pontual , H Testard , Valérie Serre , Vassili Valayannopoulos , Isabelle Desguerre , Pascale de Lonlay , Anne14
Sophie Lebre
1 Biochimie B, Hôpital Necker Enfants Malades et Université Paris Descartes, Paris ; 2 Neuro-métabolisme, Hôpital Necker Enfants Malades
et Université Paris Descartes, Paris ; 3 Génétique, CHU d’Angers, Angers ; 4 Pédiatrie A, CHU de Reims et Université Champagne-Ardenne
(URCA), Reims ; 5 Biochimie-Hormonologie, Hôpital Robert Debré, Paris ; 6 Centre de Référence des Maladies Héréditaires du métabolisme,
CHU la Timone Enfants, Marseille ; 7 Biochimie, toxicologie et pharmacologie, CHU de Grenoble, Grenoble ; 8 Pédiatrie, CHU de Rennes,
Rennes ; 9 Génétique, CHU de Nantes, Nantes ; 10 Réanimation pédiatrique, Hôpital des enfants, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin,
Bordeaux ; 11 Pédiatrie, Hôpital Jean Verdier, Paris-Seine-Saint-Denis ; 12 Neuro-pédiatrie, CH Alpes Léman, Contamine Sur Arve ; 13
Jacques Monod Institute, UMR7592 CNRS, Université Paris Diderot, Paris ; 14 Génétique, CHU de Reims et Université Champagne-Ardenne
(URCA), Reims
[email protected]
Objectifs : Les déficits du métabolisme des neurotransmetteurs (NT) de type monoamines biogènes et
bioptérines sont des pathologies métaboliques pédiatriques traitables. Afin de déterminer le rendement
diagnostique dans ces pathologies, nous avons réalisé une étude rétrospective d’une cohorte de patients pour
lesquels des dosages des NT avaient été réalisés dans le LCR.
Méthodes : Nous avons inclus 1200 patients pour lesquels une étude des NT sur LCR avait été réalisée au
laboratoire de biochimie métabolique de l’Hôpital Necker entre septembre 2008 et septembre 2015. Nous
avons démembré la cohorte de patients d’un point de vue clinique, biochimique et génétique et avons
déterminé des critères cliniques pertinents ainsi que des profils biochimiques évocateurs basés sur 6
paramètres (sang : Phénylalanine ; LCR : HVA, HIAA, BP, NP, MTHF).
Résultats/discussion : Des profils anormaux des NT sur LCR ont été identifiés chez 17% des patients (206/1200).
Une cause génétique ou non génétique a été identifiée chez 24,5% de ces 206 patients (51/206) : 15,5%
avaient un déficit primaire en NT (32/206) et 9% avaient un déficit secondaire en NT (19/206). Comme le déficit
en AADC est emblématique d’un déficit combiné du métabolisme de la dopamine, de la sérotonine et des
catécholamines, nous avons validé notre approche diagnostique sur notre série de 9 patients avec déficit en
AADC. L’identification de causes génétiques de déficits secondaires en NT nous a permis d’améliorer notre
panel de diagnostic moléculaire par NGS afin de proposer un panel plus pertinent en prospectif.
Conclusion : Il s’agit de la première série française de patients avec déficits primaires et secondaires du
métabolisme des neurotransmetteurs de type monoamines biogènes et bioptérines. La mise en place en
routine d’un panel de diagnostic moléculaire par NGS permet aujourd’hui d’améliorer le rendement
diagnostique de ces pathologies métaboliques pour lesquelles un traitement est possible.
6
Mise en place du séquençage de nouvelle génération (NGS) de
l’ADN mitochondrial au CHU de Reims
1
1
1
1
Emilie Landais , Christelle Mangeonjean , Pauline Feucher , Dominique Gaillard , Anne-Sophie Lebre
1
1 Génétique, CHU de Reims et Université Champagne-Ardenne (URCA), Reims
[email protected]
Objectifs : Les cytopathies mitochondriales peuvent impliquer deux génomes : mitochondrial et nucléaire. Les
mutations de l’ADN mitochondrial sont responsables de 14 à 20% des cytopathies mitochondriales (tous types
confondus) dont 7% liées à des mutations rares de l’ADN mitochondrial. Afin d’améliorer l’offre diagnostique
pour ces pathologies, nous avons mis en place le séquençage complet de l’ADN mitochondrial par séquençage
de nouvelle génération (NGS) au CHU de Reims.
Méthodes : Nous avons inclus 4 contrôles positifs (2 patients avec LHON [Leber hereditary optic neuropathy], 2
patients avec MELAS [Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes]) et 23
patients en prospectif pour lesquels une étude de l’ADN mitochondrial était demandée. Le séquençage NGS a
été réalisé par enrichissement de l’ADN mitochondrial par 4 PCR longues chevauchantes. La librairie a été
générée avec le kit Nextera XT (Illumina) et a été séquencée sur un séquenceur Miseq. Les analyses
bioinformatiques primaires et secondaires ont été faites avec Miseq reporter et les résultats interprétés avec le
logiciel Mitomaster.
Résultats/discussion : Une mutation de l’ADN mitochondrial a été identifiée chez 4/4 contrôles. Dans la série
des 23 patients en prospectif, une mutation de l’ADN mitochondrial a été identifiée chez 4/23 patients.
L’ensemble des données des 19 patients sans mutations est actuellement ré-analysée afin de valider notre
pipeline bioinformatique et les dossiers sont ré-étudiés afin d’orienter vers une étude de gènes nucléaires
pertinents.
Ce projet a permis de mettre en place la technologie NGS au CHU de Reims. Dans le cadre du réseau des 11
laboratoires « maladies mitochondriales » de la filière FILNEMUS, un panel commun de 10 gènes nucléaires est
actuellement développé afin de compléter notre offre diagnostique.
Conclusion : La mise en place en routine du séquençage complet de l’ADN mitochondrial par NGS est un
progrès pour le diagnostic dans les cytopathies mitochondriales.
7
Hétérogénéité génétique des encéphalopathies Rett-like
Christophe Philippe1,2, Lila Allou3, Daniel Amsallem4, Sophie Julia5, Julien Thevenon6, Laëtitia Lambert7,8, Christel
Delpienne9, Anne-Marie Guerrot10, Aline Saunier1, Virginie Roth1, Philippe Jonveaux1
1 Laboratoire de génétique médicale, CHU de Nancy - Hôpital de Brabois, Rue du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France ; 2 INSERMU 954- NGERE- Nutrition, Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux, Faculté de Médecine, Bâtiment C 2ème étage, 9 avenue
de la Forêt de Haye- B.P. 184, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy, France ; 3 Development and disease group, Max Planck Institute for Molecular
Genetics, Ihnestraße 63-73, 14195 Berlin, Germany ; 4 Service de pédiatrie 1, CHRU de Besançon - Hôpital Jean Minjoz, 3 boulevard
Fleming, 25030 Besançon, France ; 5 Service de génétique médicale, Pôle de biologie, CHU de Toulouse - Hôpital Purpan, Place du Docteur
Baylac - TSA 40031, 31059 Toulouse, France ; 6 Centre de génétique, Pôle Pédiatrie, CHU de Dijon - Complexe du Bocage, 14 r Paul Gaffarel,
21000 Dijon, France ; 7 UF de génétique médicale, CHU de Nancy-Matérnité régionale, 10 Rue du Docteur Heydenreich - CS 74213, 54042
Nancy, France ; 8 Service de Médecine Infantile et Génétique Clinique - Hôpital d'Enfants, CHU de Nancy - Hôpital de Brabois, Rue du
Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France ; 9 Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, 75013 Paris,
France ; 10 Unité de Génétique Clinique, CHU, 76031 Rouen, France
[email protected]
Le syndrome de Rett (RTT) est une encéphalopathie progressive d’origine génétique. La forme typique et les
présentations variantes de ce syndrome sont des pathologies bien définies d’un point de vue clinique. Des
variations de séquence délétères du gène MECP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2) ont été identifiées chez plus
de 95% des patients avec un syndrome de Rett typique. Les gènes CDKL5 (Cyclin-Dependent Kinase-Like 5) et
FOXG1 (Forkhead Box Protein G1) ont été plus récemment impliqués dans les variants Hanefeld (épilepsie
précoce) et Rolando (forme congénitale avec microcéphalie sévère), respectivement. D’autres gènes (TCF4,
MEF2C, IQSEC2, MAP2, GABRD, SHNAK3, PTPN4, MFSD8, STXBP1, délétion 2q33.3-q34 et même FMR1) ont
été associés à des encéphalopathies Rett-like. Au cours de ces dernières années, les approches de séquençage
à haut débit ont facilité l’identification de gènes responsables, quand ils sont mutés, de maladies génétiques.
Nous avons appliqué l’approche de séquençage haut débit pour étudier un panel 5 gènes impliqués dans
l’étiologie moléculaire du RTT (MECP2, CDKL5, et FOXG1) ou associés à un phénotype Rett-like (MEF2C et
IQSEC2). L’utilisation de ce panel en situation diagnostique a permis d’identifier l’étiologie moléculaire de la
pathologie chez 10% (3/30) des enfants avec un syndrome de Rett variant (FOXG1 : c.314del;
p.Pro105Argfs*87) ou une encéphalopathie Rett-like (IQSEC2 : c.2776C>T; p.Arg926* ; CDKL5 : c.719G>C;
p.Ser240Thr chez une enfant ne présentant pas d’épilepsie à 14 mois).
D’autre part, nous présentons l’implication du gène PIGA (p.Ile451Thr) dans une grande famille avec une
encéphalopathie CDKL5-like.
Enfin, un séquençage d’exome chez une patiente présentant un Rett variant Hanefeld (analyse en trio enfant
atteint/parents) a permis d’impliquer le gène KCNA2 (faux-sens p.Val408Ala).
8
Agénésies du corps calleux: intérêt des approches de séquençage
haut-débit pour l’identification des gènes en cause et la prédiction du
pronostic cognitif
1,2
2,3
2
3
3
3
Christel Depienne , Caroline Nava , Agnès Rastetter , Solveig Heide , Cyril Mignot , Boris Keren , Fabien
3
3
4
4
4
5
Lesne , Anne Faudet , Christine Bole , Caroline Alby , Patrick Nitschké , Thierry Billette de Villemeur , Marie5
4
3
Laure Moutard , Tania Attié-Bitach , Delphine Héron
1 CHRU Strasbourg, Strasbourg, France ; 2 ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris France ; 3 Département de génétique, Hôpital PitiéSalpêtrière, Paris, France ; 4 Institut Imagine, Hôpital Necker, Paris, France ; 5 Service de neuropédiatrie, Hôpital trousseau, Paris, France
[email protected]
Le corps calleux (CC) est la principale commissure connectant les deux hémisphères cérébraux.
L’agénésie du CC (ACC) correspond à une absence complète ou partielle de formation du CC au cours
développement cérébral, et touche un nouveau-né sur 4000. L’ACC est habituellement diagnostiquée
durant la période anténatale par échographie du second trimestre. Les fœtus avec ACC et
malformations additionnelles (ACC complexes) ont un pronostic défavorable, avec un risque élevé de
déficience intellectuelle (DI) ultérieure. A l’inverse, les fœtus avec une ACC isolée ont un pronostic
incertain : 70% des cas évoluent favorablement avec développement cognitif normal ou subnormal,
tandis que les 30% restant évoluent vers une DI de sévérité variable. Depuis 2009, notre équipe a
rassemblé une cohorte de 150 patients avec ACC et DI et plusieurs familles avec ACC isolée et
intellect normal. L’objectif de cette étude était double : 1) nous avons séquencé 423 gènes connus
pour être associés à des malformations du CC chez l’homme ou la souris (callosome) afin de
déterminer la fréquence des mutations de ces gènes chez les individus avec ACC et DI. 2) nous avons
utilisé le séquençage de l’exome pour identifier de nouveaux gènes responsables d’ACC complexe ou
isolée. Une mutation pathogène a été identifiée chez 16% des patients par callosome. Les gènes en
cause incluent ARID1B (9% des cas), ARX, MED12, FOXG1, SPTAN1, TUBA1A, et ZBTB18. L’analyse
d’exome, réalisée en solo, trio ou quatuor pour 10 cas index avec ACC et DI et 3 familles avec ACC
isolée dominante, a permis d’identifier une cause probable ou possible dans 3/10 cas (30%) et de
proposer des nouveaux gènes candidats dans les autres familles. Ce travail montre l’importance
d’identifier les multiples causes génétiques responsables d’ACC afin de pouvoir proposer un conseil
génétique approprié aux couples lors de la détection d’une ACC isolée en prénatal.
9
GenIDA: un registre internet et réseau social international pour les
patients atteints de déficience intellectuelle et/ou d’autisme d’origine
génétique permettant de collecter des données médicales et définir
l’histoire naturelle de ces troubles.
1
2
2,3
2
4
4
F. Colin , T. Mazzucotelli , P. Parrend , A. Deruyver , T. Kleefstra , D. Koolen and J.-L. Mandel
1,5,6
1 Département de médecine translationnelle et neurogénétique, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) –
INSERM U964 – CNRS UMR7104 – Université de Strasbourg, Illkirch, France ; 2 Laboratoire des sciences de l’ingénieur, de l’informatique et
de l’imagerie (ICube) – CNRS UMR 7357 – ENGEES – INSA de Strasbourg, Illkirch, France ; 3 ECAM, Strasbourg-Europe, Schiltigheim, France ;
4 Department of Human Genetics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands ; 5 Laboratoire de diagnostic
génétique, CHU Strasbourg, France ; 6 Collège de France, Chaire de génétique humaine, Paris, France
[email protected]
La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (TSA) ont une fréquence cumulée
d’environ 2,5%. Ils se caractérisent par une hétérogénéité génétique exceptionnelle qui sous-tend
l’hétérogénéité phénotypique tant sur le degré de sévérité que sur les problèmes médicaux associés.
Les récents progrès dans l’analyse du génome ont permis d’identifier de nombreux CNVs (copy
number variant) ainsi que plus de 600 gènes impliqués dans des formes monogéniques de DI/TSA. Un
nombre croissant de diagnostiques génétiques est fait pour les individus atteints de DI/TSA, mais
l’hétérogénéité génétique rend extrêmement difficile la détermination des corrélations
génotype/phénotype ainsi que les histoires naturelles. Actuellement, des traitements
symptomatiques pour les comorbidités sont proposés mais avec des opportunités très limitées de
connaître précisément les efficacités et les potentielles contre-indications.
Nous avons initié le développement d’un modèle alternatif de base de donnée pour les DI/TSA
d’origine génétique, organisé sous la forme d’un registre internet de patient et d’un réseau social où
la plupart des informations clinique sont saisies et mises à jour par les familles des patients DI/TSA
grâce à des questionnaires traduit en différentes langues. Les familles auront la possibilité d’interagir
si elles le souhaitent par l’intermédiaire de réseaux sociaux « CNVs / gènes » spécifiques. Une
présentation descriptive anonymisée issue de l’analyse des réponses aux questionnaires et validée
par notre conseil scientifique et éthique sera accessible pour les familles et les professionnels pour
chaque cohorte. Les professionnels intéressés auront la possibilité de soumettre des questionnaires
spécifiques ou de recruter des patients pour des études cliniques. De telles propositions seront
évaluées par notre conseil scientifique et éthique qui contrôlera l’intérêt médical, la faisabilité ainsi
que le respect des règles éthiques.
Nous présenterons la structure et les fonctionnalités du projet GenIDA (genida.unistra.fr) ainsi que
les résultats concernant l’analyse de notre principale cohorte de patients participante. (299/300)
10
Retour d’expérience sur 340 patients ayant eu un séquençage
d’exome en solo pour le diagnostic d’une anomalie du développement
ou déficience intellectuelle : intérêt des réanalyses successives pour
les patients et leurs familles
1,2
2
3,4
5
1
Sophie Nambot , Paul Kuentz , Yannis Duffourd , Salima El Chehadeh-Djebbar , Daphné Lehalle , Nolwenn
1
1
2
2
6
2
Jean-Marçais , Alice Masurel-Paulet , Charlotte Poé , Thibaud Jouan , Martin Chevarin , Nadège Gigot , Ange2,4
1,2
2,4
2
2,3,4
Line Bruel , Mathilde Lefebvre , Judith St-Onge , Emilie Tisserant , Jean-Baptiste Rivière , Laurence
1,3,4
1,3,4
1,3,4
Faivre , Christel Thauvin-Robinet , Julien Thevenon
1 Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d’Enfants, Centre
Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France. ; 2 Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre
Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France ; 3 Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du
Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et Université de Bourgogne-Franche Comté, Dijon, France ; 4
Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France ; 5 Service de génétique
médicale, Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg, Strasbourg, France ; 6 Laboratoire d’anatomo-pathologie, Centre Hospitalier
Universitaire de Dijon, Dijon, France.
[email protected]
Le SHD d’exome (SHD-E) a démontré sa redoutable efficacité dans l’identification de gènes
responsables de maladies rares. Cette stratégie s’applique particulièrement à l’étude de pathologies
jusque-là résistantes aux techniques de génétiques conventionnelles telles que les anomalies du
développement (AD), majoritairement sporadiques, cliniquement et génétiquement hétérogènes.
Dans la littérature, de larges séries faiblement biaisées rapportent un rendement diagnostique
moyen de 28-30%. Cela en fait l’outil le plus rentable pour le diagnostic de maladies non
diagnostiquées cliniquement, sans compter la possibilité de ré-analyse prospective des données en
fonction de l’identification de nouvelles maladies génétiques.
Ce travail présente l’expérience de 30 mois de la FHU-TRANSLAD dans l’utilisation du SHD-E pour le
diagnostic de 340 patients porteurs d’AD et/ou déficience intellectuelle, avec une CGH-array normale
(326 patients avaient un âge pédiatrique). Lorsque cela était souhaité par la famille, une liste de 56
gènes a été analysée conduisant à une découverte secondaire. Le SHD-E a été réalisé dans le cadre
d’une collaboration avec une plateforme de séquençage à très haut débit et les données brutes ont
été analysées et interprétées sur le centre de calcul de l’Université de Bourgogne. La profondeur de
séquençage moyenne était de 90x, avec 93% des régions codantes référencées dans RefSeq
séquencées par 10 lectures au moins. L’interprétation diagnostique s’est concentrée sur les
variations rares, modifiant la séquence codante d’un gène précédemment associé à une pathologie
humaine (OMIM). Une double interprétation conservatrice clinico-biologique a été réalisée pour
évaluer les corrélations génotype-phénotype soutenant les variants candidats. Par individu, la
ségrégation familiale de 0 à 5 variations candidates a été réalisée par séquençage Sanger. A ce jour,
290 résultats ont été rendus avec un rendement diagnostique global de 27% de résultats positifs et
de 30% de résultats non-concluants, en l’état actuel des connaissances. Chez une centaine de
patients, la ré-analyse des données 24 mois après le premier résultat a permis la réalisation de 5
diagnostics additionnels (5%) grâce aux nouvelles données moléculaires et phénotypiques partagées
dans la littérature et les bases de données internationales. Une découverte secondaire a été mise en
évidence (mutation pathogène du gène BRCA2).
11
En conclusion, ce travail démontre la faisabilité du SHD-E en solo pour le diagnostic des AD, et
l’intérêt de disposer de données pangénomiques pour une ré-analyse prospective sans coût
expérimental additionnel. Son intégration dans la pratique clinique s’avère donc d’un intérêt majeur
pour les patients atteints de maladies rares, non seulement pour le diagnostic, mais également, pour
la prévention des co-morbidités et d’éventuelles complications, un conseil génétique adapté et la
découverte de possibles pistes thérapeutiques.
12
Identification de 5 nouveaux gènes et 3 complexes ciliaires
impliqués dans les syndromes oro-facio-digitaux.
Ange-Line Bruel1,2, Jean-Baptiste Rivière1,2,3, Brunella Franco24,25, Lydie Burglen4, Isabelle Desguerres5,
Geneviève Pierquin6, Bérénice Doray7, Brigitte Gilbert-Dussardier8, Bruno Reversade9, Elisabeth SteichenBerger10, Clarisse Baumann11, Inusha Panigrahi12, Anne Fargeot-Espaliat13, Anne Dieux14, Albert David15, Alice
Goldenberg16, Ernie Bongers17, Dominique Gaillard18, Jesùs Argente19, Yannis Duffourd1,2, Bernard Aral3, Nadège
Gigot3, Judith St-Onge1,2,3, Estelle Lopez2, Laurence Jego1,2, Julien Thevenon1,2,20, Diane Doummar4, Rachel H.
Giles29, Colin A. Johnson28, Martijn A. Huynen27, Véronique Chevrier31,32,33,34, Daniel Birnbaum31,32,33,34, Shubha
Phadke35, Valérie Cormier-Daire21,22,23, Thibaut Eguether36, Gregory J. Pazour36, Vicente Herranz-Pérez37,38,
Jaclyn S. Lee39, Laurent Pasquier40, Philippe Loget41, Sophie Saunier23,42, André Mégarbané43, Olivier
Rosnet31,32,33,34,Michel R. Leroux45, John B. Wallingford30,44, Oliver E. Blacque26, Maxence V. Nachury39, Tania
Attie-Bitach21,22,23, Laurence Faivre1,2,20, Christel Thauvin-Robinet1,2,20
1 FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, France ; 2 Équipe EA42271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France ; 3
Laboratoire de Génétique Moléculaire, PTB, CHU, Dijon, France ; 4 Laboratoire de Neurogénétique Moléculaire, Hôpital d'Enfants ArmandTrousseau, CHU Paris Est, France ; 5 Service de neurométabolisme, Hôpital Necker-Enfants Malades, CHU, Paris, France ; 6 Service de
Génétique, CHU, Liège, Belgique ; 7 Service de Génétique Médicale, Hôpital de Hautepierre, CHU, Strasbourg, France ; 8 Service de
Génétique Médicale, CHU, Poitiers, France ; 9 Laboratory of Human Embryology and Genetics, Institute of Medical Biology, Singapore
10 Department of Pediatrics I, Innsbruck Medical University, Innsbruck, Austria; 11 Département de Génétique, Unité Fonctionelle de
Génétique Clinique, Hôpital Robert Debré, CHU, Paris, France ; 12 Department of Pediatrics Advanced, Pediatric Centre Pigmer,
Chandigarh, India; 13 Pédiatrie Neonatalogie, Centre Hospitalier Général, Brive-la-Gaillarde, France ; 14 Centre de Référence CLAD NdF,
Service de Génétique Clinique, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU, Lille, France ; 15 Service de Génétique Médicale, Unité de Génétique
Clinique, Hôpital Mère-Enfant, CHU, Nantes, France ; 16 Unité de Génétique Clinique, Hôpital Charles Nicolle, CHU, Rouen, France
17 Department of Human Genetics, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands; 18 Service de Génétique, Hôpital Maison Blanche,
CHRU, Reims, France ; 19 Departamento de Pediatrìa, Universidad Autónoma de Madrid, Sección de Endocrinología Pediátrica, Hospital
Niño Jesús, Madrid, España ; 20 Centre de Référence maladies rares « Anomalies du Développement et syndrome malformatifs » de l'Est et
Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France ; 21 INSERM U781, Institut IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris,
France ; 22 Université Paris Descartes, Institut IMAGINE, Sorbonne Paris Cité, France ; 23 Département de Génétique, Hôpital NeckerEnfants Malades, AP-HP, Paris, France ; 24 Telethon Institute of Genetics and Medicine-TIGEM, Naples, Italy; 25 Department of Medical
Translational Sciences, Division of Pediatrics, Frederico II University of Naples, Italy; 26 School of Biomolecular and Biomedical Science, UCD
Conway Institute, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland; 27 Centre for Molecular and Biomolecular Informatics, Radboud
Institute for Molecular Life Sciences, Radboud university medical center, Geert Grooteplein 26-28, 6525 GA Nijmegen, Netherlands; 28
Section of Ophthalmology and Neurosciences, Leeds Institute of Molecular Medicine, University of Leeds, Leeds, LS9 7TF, UK; 29
Department of Nephrology and Hypertension, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; 30 Department of Molecular
Biosciences, Center for Systems and Synthetic Biology, and Institute for Cellular and Molecular Biology, University of Texas at Austin; 31
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, INSERM UMR1068, F-13009 Marseille, France ; 32 Institut Paoli-Calmettes, F-13009
Marseille, France ; 33 CNRS U7258, F-13009 Marseille, France ; 34 Aix-Marseille Université, F-13007 Marseille, France ; 35 Department of
Medical Genetics, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences, Lucknow, Uttar Pradesh, India; 36 Program in Molecular
Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts, USA; 37 Laboratorio de Neurobiología Comparada,
Instituto Cavanilles, Universitat de València, CIBERNED, Spain ; 38 Unidad mixta de Esclerosis múltiple y neurorregeneración, IIS Hospital La
Fe-UVEG, Valencia, Spain ; 39 Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA ;
40 Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes malformatifs » de l’Ouest, Unité Fonctionnelle de
Génétique Médicale, CHU Rennes, France ; 41 Laboratoire d’Anatomie-Pathologie, CHU Rennes, France ; 42 INSERM U983, Institut
IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France ; 43 Unité de Génétique Médicale, Faculté de Médecine, Université Saint-Joseph,
Beirut,, Lebanon ; 44 Howard Hughes Medical Inst.; 45 Department of Molecular Biology and Biochemistry and Centre for Cell Biology,
Development and Disease, Simon Fraser University, Burnaby, British Columbia V5A 1S6, Canada
[email protected]
13
Les syndromes oro-facio-digitaux (OFD) sont caractérisés par la présence d'une atteinte orale, faciale
et digitale. L'incidence est estimée entre 1/50000 et 1/250000 naissances avec une fréquence plus
élevée pour l'OFD de type I. Leur classification initiale en 14 sous-types, est basée principalement sur
leur mode de transmission et leurs signes cliniques associés : polykystose rénale et agénésie du corps
calleux (OFD I), dysplasie tibiale (OFD IV), hypoplasie vermienne avec signe de la dent molaire et
polydactylie mésoaxiale (OFD VI), atteinte rétinienne (OFD IX)… Pendant longtemps seul le gène
OFD1, responsable du type I et codant pour une protéine centrosomale et du corps basal, était
connu, faisant suspecter l’implication du cil primaire dans les syndromes OFD. Récemment, des
mutations ont été rapportées dans les gènes ciliaires TMEM216, DDX59, WDPCP, SCLT1, TBC1D32 et
TCTN3 chez un ou deux patients. Au cours des 15 dernières années, nous avons constitué une
cohorte internationale de 115 cas index atteints de syndrome OFD, dont environ la moitié est
porteuse d’une mutation du gène OFD1 (59/115). Dans le but d’identifier de nouveaux gènes
impliqués dans ces syndromes, nous avons réalisé un séquençage haut débit d’exome chez 23
patients. Cette stratégie a permis d’identifier chez 13/23 patients (56.5%), 5 nouveaux gènes (C2CD3,
TMEM107, INTU, KIAA0753, IFT57), d'étendre aux syndromes OFD le spectre clinique de 3 gènes déjà
connus dans d'autres ciliopathies (C5orf42, TMEM138, TMEM231) et de confirmer l'implication de 3
gènes déjà connus comme responsable de syndromes OFD (OFD1, DDX59, WDPCP). Les analyses
fonctionnelles (in vitro, modèles murins, zebrafish, xenopus, c. elegans) ont permis l’identification et
la caractérisation de 3 complexes protéiques principaux : le complexe ternaire
KIAA0753/OFD1/FOPNL, régulant la croissance centriolaire, le complexe MKS (TMEM107, TMEM231,
TMEM216) constituant majeur de la zone de transition et le complexe CPLANE (INTU/FUZ/WDPCP),
favorisant l’assemblage des protéines périphériques du complexe de transport intraflagellaire IFT-A.
En conclusion, cette étude, la plus importante consacrée aux syndromes OFD, démontre la très
grande hétérogénéité clinique et génétique de ces syndromes, de même que de nombreux allélismes
avec d’autres ciliopathies. Elle étend à 15 le nombre de gènes causaux, rendant la classification
clinique initiale de 14 sous-types totalement obsolète et permettant de considérer les syndromes
OFD comme un nouveau sous-groupe de ciliopathies à part entière.
14
Risque de diabète de type II et de complications cardiaques pour les
patients atteints du Syndrome de Cohen: étude clinique et
fonctionnelle.
Laurence Duplomb1,2, Floriane Limoge1, Laurence Faivre1,2, Thomas Gautier3, Jean-Michel Petit4, Elodie
Gautier1,2, David Masson3, Gaëtan Jego3, Salima El Chehadeh-Djebbar1,2, Nathalie Marle1,2, Virginie Carmignac1,
Valérie Deckert3, Marie-Claude Brindisi4, Patrick Edery5, Jamal Ghoumid6, Edward Blair7, Laurent Lagrost3,
Christel Thauvin-Robinet1,2
1 Génétique des Anomalies du Développement, EA4271, Université de Bourgogne, Dijon, France ; 2 FHU TRANSLAD, Département de
Génétique, Hôpital d’enfants, CHU Dijon, France ; 3 Université de Bourgogne Franche-Comté, Inserm UMR 866, Dijon, France ; 4 Service
d’Endocrinologie, CHU Bocage, Dijon, France ; 5 Service de génétique clinique, Hôpital Femme Mère Enfant, CHU Lyon, HCL, France ; 6
Centre de Référence Maladies Rares Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs Nord, Hôpital Jeanne de Flandres, CHRU
Lille, France ; 7 Department of Clinical Genetics, Oxford Regional Genetics Service, The Churchill Hospital, Oxford, UK
[email protected]
Objectif : Le syndrome de Cohen (SC) est une maladie autosomique récessive rare, due à des
mutations du gène VPS13B. Le but de l’étude est de consolider les connaissances sur l’obésité des
patients et sur les éventuelles complications associées.
Méthode : Notre étude clinique a été réalisée avec 14 patients, chez lesquels plusieurs points ont été
analysés (poids, taille, IMC, circonférence abdominale, glycémie à jeun, test d’hyperglycémie
provoqué orale (HGPO), métabolisme lipidique, hormonal, et IRM ou échographie pour diagnostic de
stéatose). Les études fonctionnelles ont été réalisées grâce à 2 modèles cellulaires déficients en
VPS13B (lignée de préadipocytes SGBS invalidées par siRNA pour VPS13B et fibroblastes primaires de
patients).
Résultat/Discussion : Tous nos patients âgés de plus de 12 ans ont une large circonférence
abdominale, pourtant 10 d’entre eux ont un IMC normal. Les investigations métaboliques montrent
des anomalies dans les tests de tolérance au glucose pour 4 patients, et des taux de HDL bas pour
70% des patients, qui sont donc à risque de développer un diabète de type II ainsi que des
complications cardiovasculaires. Cette étude clinique est confirmée par des études cellulaires qui
montrent que les cellules déficientes en VPS13B, après avoir accumulé trop de triglycérides à cause
d’une réponse exagérée à l’insuline, répondent ensuite beaucoup moins bien à cette hormone.
Conclusion : Nous pouvons donc établir de nouvelles recommandations pour le suivi clinique des
patients atteints du SC : (i) ils doivent être informés des complications possibles liées à leur excès de
masse graisseuse, (ii) nous recommandons une éducation nutritionnelle, préventive afin de retarder
le développement du diabète de type II chez les patients, ainsi qu’un suivi clinique approprié :
tension artérielle, taux plasmatique de HDL, glycémie et hémoglobine glyquée une fois par an, et une
HGPO au cours de l’adolescence puis tous les 5 ans.
15
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