Apport de la mild stimulation chez les mauvaises

les mauvaises répondeuses
apport de la mild stimulation
DrS.Barbara
Dr F. Madaci DrR.Bourihane,DrS.Mouhoub,DrN.Tazairt,Dr N.Chabane, DrA.lacheheb,
DrA.Oumeziane
T.Benabdelouahed,F.zenati,N.Benabbas,L.siad,M.Ouandjeli
PrN.Boucekkine
Coordinatrices médicales :MmeF.Nanouche, A.Denhadj
2ème congrés national de la SAMERE
28-29Novembre2014 Oran
UIT-IFFS -OMS
Introduction
mauvaises répondeuses,
Fréquence
9–24% des cycles de FIV
Keay SD et al. BJOG. 1997
Introduction
 Le management des mauvaises répondeuses en FIV reste un veritable
challenge.
 Pas de concensus sur un protocole de stimulation˝idéal“.
 Taux de grossesse bas comparés aux normaux répondeuses en FIV
et al.2003) (14.8% vs 34.5% -Oudenjik et al 2012).
(Ulug
 Taux d`annulation élevé .
 L´âge reste le facteur déterminant de succés (Ubaldi et al 2014).
 Le nombre d‘ovocytes est un élément pronostic important étroitement
corrélé aux taux de naissance en FIV(Sunkara et al., 2011).
Number of eggs and live birth in IVF treatment
(sunkara et al 2011)
Nomogram to calculate predicted live birth
probability given egg number and age.
Définition
• Absence de définition universelle jusqu‘en 2011:
 La définition reste difficile car elle est multifactorielle.
 Aucune définition ne parvient à donner une évaluation de la
réponse qualitative.
LE CONSENSUS
les critères de Bologne (ESHRE)
Au moins 2 des 3 critères suivants :
1.
Age ≥ 40 ans ou tout autre risque de mauvaises réponse.
2.
Antécédent de réponse insuffisante : ≤ 3 follicules recueillis dans un
protocole de stimulation classique (> 150 UI par jour de FSH)
3.
Réserve ovarienne diminuée : CFA< 5-7 follicules et/ou AMH<0,51,1ng/ml.

2 épisodes de réponse ovarienne insuffisante à 2 stimulations maximales sont
suffisants pour qualifier une patiente de « mauvaise répondeuse ».
Les étiologies des insuffisances
ovariennes
 Chirurgie ovarienne (endometriome) L. Benaglia 2010.de Ziegler.2012.F. Raffi ,meta-analysis
2012.
 Anomalies génétiques et autoimmunes.
 Chimiothérapie,radiothérapie, tabagisme chronique,Ovaire unique .
 infértilité inéxpliquée M. de Vos, P. Devroey, and B. C. J.M. Fauser, The Lancet2010.
 Autres:DiabètesType I
(N.Sotoet 2009).ß-thalassémie
à transfusion
dépendante (H-H. Chang 2011).embolisation des myomes .
Les patientes à risque
 Age avancé.
 FSH élevée /E2.
 volume ovarien réduit.
 Biomarkeurs ovariens diminués : AMH ,CFA
 AtCD de mauvaise réponse ovarienne .
 Les facteurs de risque (chirurgie ovarienne, ATCD de radiothérapie …
 Plusieurs tests ont été utilisés pour prédire la réponse ovarienne.
AMH,CFA et volume ovarien  critères les plus pertinents
Individualisation du protocole
Démarrer rapidement la prise en charge
Stop prise en charge avant toute stimulation
Protocoles de stimulation
 Protocoles agonistes de la GnRH.




long demi-doses
mini flare up.
Micro flare up.
stop Protocole
 Protocoles antagonistes de la GnRH.
 Protocole Mild stimulation.
 Cycles naturels, Cycles naturels modifiés.
Traitements associés
 Adjonction de GH.
 Adjonction de LH.
 Pilule/estrogènes.
 Létrozole, augmentation des doses de Fsh.
 Androgènes.
 Aspirine.
 Autres: Co-enzyme Q10,j2ouj3 transfert…..
Interventions proposed for the treatment of poors responders and their
effect on primary and secondary outcome of the systematic review and metaanalysis
Intervention proposed
N° of
eligible
RCTs
Pregnancy
Current evidence
Secondary outcomes
Significant effect detected
1 Addition of GH
5
No significant effect
detected
Significantly increases live birth
rate
2 Addition of GHRF
1
NS in live birth rates
NS in the total number of
ampoules administered for
3 Addition pyridostigmine
4 Addition of oral L-arginine
1
1
NS in ongoing pregnancy/delivery
Significantly shorter duration and less
rates
ampuls of Gn required for ovarian
NS in pregnancy rate
stimulation and significantly higher
number of COCs retrieved when
5 Addition of transdermal testosterone
1
NS in delivery rates
pyridosigmine was added
ovarian stimulation
NS in duration and n° of Gn
amp. required
NS duration, n° Gn amp.
required & COCs retrieved
6 addition of Letrozole
1
NS in pregnancy rates
7 Short GnRH protocol (after oral
1
NS in clinical pregnancy rates
contraceptives pretreatment) versus
NS COCs retrieved
Significantly less COCs retrieved with the
short GnRH-a protocol
NS iduration & n° Gn amp.
required
lon GnRH agonsit protocol (after
medroxyprogesterone acetate
pretreatment)
Kyrou. Poors responders and pregnancy. Fertil Sterile 2009
Interventions proposed for the treatment of poors responders and their
effect on primary and secondary outcome of the systematic review and metaIntervention proposed
N° of
Clinical
Current evidence
analysis
eligible
RCTs
pregnancy
Secondary outcomes
Significant effect detected
8 GnRH antag Vs long GnRH-a protocol
1
NS
No significant effect
detected
Significantly shorter duration and less ampuls of Gn
required for ovarian stimulation and significantly higher
number of COCs retrieved in the GnRH antag group
9 Combination of CC + rFSH in a
flexible GnRH antag protocol VS long
GnRH-a protocol
Significantly less ampuls of Gn required for ovarian
1
NS
stimulation and significantly higher number of COCs
retrieved when CC+rFSH in flexible antag P
10 GnRH antag VS short GnRH-a
3
NS
Significantly less COCs retrieved in the GnRH antag group
NS in the duration & the n° of
1
NS
2
NS
NS
Gn amp. Required
11 Natural cycle IVF VS long GnRH-a
12 Stop VS non-stop long GnRH-a
protocol
Significantly shorter duration & less amp. Of Gn required,
13 rFSH VS uFSH
1
14 ICSI VS conventional IVF
1
15 Day 2 VS day 3 embryo transfer
1
NS
as well as significantly more COCs retrieved in the rFSH
group
Ongoing rate
signicantly
increased in the
day2 as
compared to the
day 3 group
NS in the duration & the n° of
Gn amp. Required & COCs
retrieved
Significantly more embryos were transferred in the day 2
group as compared to the day 3 group
Kyrou. Poors responders and pregnancy. Fertil Sterile 2009
Traitements adjuvants
Individualization of ovarian stimulation in IVF using
ORTs: from theory to practice
Nelson
Yates
Some Evidence
for Dose for
Antag
Evidence for
150UI
No Evidence
for 300 IU
for Antag
LaMarca, HRU 2013
Expérience du centre Tiziri
 étude rétrospective observationnelle de janvier 2010 -décembre 2013.
 666 cycles de mauvaises répondeuses soit 14% de notre activité.




Patientes incluses selon ˝les critères de Bologne“
CFA< 5-7.
Et/ou AMH <0.5-1.1 mg/l.
Et/ou un antécédent de mauvaise réponse .
 Couples avec indication de FIV/ICSI
 Age <38ans
 Les critères d‘exclusion: les azoospermies.
 L´étude compare les résultats de la stimulation ovarienne le taux de grossesse
,le taux de naissance et le taux de fausses couches selon trois protocoles
différents .
Méthodes
 Analyse des résultats de la stimulation ovarienne en agoniste long ou
antagonistes à fortes doses versus mild stimulation.
 Monitorage de l´ovulation: échographie endovaginale et dosage
hormonaux .
 Ponction ovocytaire échoguidée.
 Tous les cycles sont en ICSI.
 Transfert embryonnaire échoguidé j2 ouj3 post ponction.
 Transfert à j5 : échec d‘implantation, si plus de 3top embryons à j3.
 Soutien phase lutéale: progesterone micronisée 600mg/j voie vaginale.
Concéption de l´étude
666 mauvaises répondeuses
341 cycles en Mild
stim
189cycles
antagonistes pleines
doses
139cycles agonistes
long
Fshr/Hmg≤150ui/j +
Antg 0.25mg/j
Fshr/Hmg ≥225ui/j
+Antg0.25mg/j
Agoniste phase lutéale
+Fshr/Hmg ≥250ui/j
Point final c‘est le taux de naissance
Protocoles de stimulation
 Mild stimulation
Antagoniste de Gn-rh 0.25mg/j
J5 de stim
Fshr≤150UI/J j2/j3du cycle
 Antagoniste pleine doses
Dès 3FO ≥16mm
h
c
g
34-36h
ponction
Antagoniste de Gn-rh 0.25mg/j
J5 de stim
Fshr≥225 UI/J j2/j3du cycle
Dès 3FO≥16mm
 Protocole agoniste
h
c
g
34-36h
ponction
Fshr 225-450UI/j dès
désensibilisation
34-36h
ponction
Agoniste 0.05mg/j dès j21 du cycle précédent
Dès 3FO≥17mm
h
c
g
Caractéristiques de base
mild
Antagonistes
P.Agonistes
p
N. cycles
341
186
139
Age
32.9±2.9
34.2±2.6
33.9±2.8
NS
BMI
23.5±2.9
26.4±3.7
26.5±3.9
NS
5.9±3.5
6.1±3.4
NS
Durée stérilité
5.5±2.7
Type stérilité
primaire
secondaire
85.9%
14.1%
83.9%
16.1%
80.6%
19.4%
Rang de la
tentative
N°1
N°2
N°3
251(73.6%)
68(19.9%)
22(6.5%)
134(72.1%)
43(23.1%)
9(4.8%)
104(74.8%)
23(16.6%)
12(8.6%)
Fsh/j3UI/l
9.3 ± 6.6
8.4 ± 4.8
7.8 ± 3.6
NS
E2/j3pg/ml
67.1±72.4
69.2 ± 83.1
60.4 ± 68.3
NS
CFA
4.1 ± 1.5
4.4 ± 1.5
4.6 ± 1.6
NS
Caractéristiques de la stimulation
Mild stim
Antagonistes
252 ± 42
P.agoniste
p
298 ±33
****
Nb UI/j
150 ±0
NbUI total
1070±308*
1975±581*
2746±636*
0.001*
D stim(j)
7.1±2.0*
8.8±1.7*
10.3±1.8*
0.01*
E2j/hcg
(pg/ml)
669.6±439.3*
848.6±613.8*
1092.3±603.6
0.006
Pgj/hcg
(ng/ml)
0.7±0.4*
0.8±0.4*
0.8±0.3
0.05
N.FO j/hcg
3.3±1.8
4.1±2.2
4.2±1.7
NS
Edom/j hcg
9.4±1.6
9.5±1.7
10.2±1.7
NS
Caracteristiques de la réponse ovarienne
mild
Antag
agoniste
p
N ovo
3.5±2.2*
4.5±2.8*
4.5±1.9
0.002
N MII
2.5±1.9
2.7±2.3
2.9±1.9
NS(0.04)
Tx de MII
69%(771/1114)*
61%(479/784)*
65%(409/625)*
0.001
N 2PN/patiente
1.9±1.7
1.9±1.6
2.1±1.5
NS
Tx Fécondation
79.9% (616/771)*
69.9% (335/479)*
69.4%9
(284/409)*
0.001
Tx de cycles
avec transfert
74.8% (255/341)
70.9% (132/186)
82% (114/139)
NS
N embryon
Total/cycle
1.6±1.5*
1.9±1.9
2.1±1.5*
0.016
N Embryon
Transféré
1.4±1.1*
1.4±1.2
1.7±1.1*
0.008
les résultats
Mild
antagon
agoniste
N de cycles
341
186
139
N cycles avec Transfert
255
132
114
N Gss clinique
74
31
33
Tx Gss/Transfert
29.01%
23.48%
28.94%
NS
Tx implantation
18.3%(85/465)
13.9%(34/243)
16.2%(39/241)
NS
N naissances vivantes
64(8GG)
22(3GG)
20(5GG)
Txnaissance/Transfert
25.09%
16.66%
17.54%
N fCS
10
9
13
Tx FCS/Transfert
3.9%
6.8%
11.4%
0.01
Tx FCS/Gss
13.5%
29%
39.3%
0.001
Cycles avec vitrif %
2(0.8%)
5(3.8 %)
0
p
0.01
Le coût des traitements en FIV
120000
100000
80000
Coût analog/DA
60000
Coût FSH/DA
40000
20000
0
mild
Antag Agoniste
Discussion
 Le caractère rétrospective diminue la force et la pertinence de l´étude.
 L‘analyse de nos résultats est discutable du fait de la longue durée de
l‘étude et des différents changements dans notre pratique tout au long de
cette période:
 Utilisation plus large des antagonistes(40%en 2010 vs 80% en 2013) .
 Dosage de nouveaux paramètres biologiques: en début de cycle dans les P
antagonistes .

Politique de la culture prolongée plus large .
 Introduction des techniques de vitrification embryonnaire et ovocytaire
dès 2013.
Discussion
 3types de stimulation chez des patientes jeunes présentant des
caractéristiques cliniques, endocriniennes et échographiques similaires .
 Nos résultats rejoignent la littérature :
 une durée de stimulation ,un nombre d‘unité,un nombre d‘ovocytes recueillis
et d‘embryon transférés plus important en agoniste long.
 Pas de différence dans le taux de grossesse entre les trois stimulations
 Un taux de naissance vivantes significativement plus élevé et de fausses
couches plus bas dans la mild stimulation pouvant être en rapport avec un
taux d‘aneuploidie plus bas déjà rapporté par beaucoup d‘études.
 Un coût financier plus intéressant en mild stimulation.
Les perspectives
 Utilisation de la GH (bénéfice /coût).
 DHEA et testosterone transdermique .
 Lhr prétraitement.
 Corifollitropine alpha (ERC Polysos et al 2013).
 Supplémentation en Co-enzyme Q10.
 Banking des ovocytes et des embryons option semblant trés
prometteuse et surtout réalisable chez nous .
conclusion1
 les mauvaises répondeuses est un groupe inhomogène .
 Leur pronostic dépend de l‘âge et du nombre d‘ovocytes.
 Il n‘éxiste pas de ˝best “ protocole .
 Tous les protocoles ont des avantages et des inconvénients.
 Aucun protocole ne peut transformer une mauvaise repondeuse
en bonne repondeuse.
Conclusion 2
 Les stimulations douces ont l‘avantage de diminuer la charge
émotionnelle ,psychologique et financière pour la patiente.
 Ils permettent une FIV moins lourde et plus humaine.
 Le plus important en FIV et de savoir quand commencer mais
surtout quand s‘arrêter ……!!