TEP et exploration du système nerveux central

TEP et exploration du système nerveux central
La tomographie par émission de positons dans l'exploration
du système nerveux central.
Javier Arbizu
Servicio de Medicina Nuclear - PET - Clínica Universitaria de Navarra
Facultad de Medicina - Universidad de Navarra - Pamplona
Résumé
Le degré de développement qu'a permis la tomographie par émission de positons (TEP) a
facilité son inclusion dans les protocoles de diagnostic clinique des maladies du système nerveux
central (SNC). Actuellement, les différentes sociétés médicales, aussi bien cliniques que de médecine nucléaire, ont inclus cette exploration dans leur guide de protocoles diagnostiques. Ce travail a pour objectif de réviser les principales indications cliniques en neurologie de l'utilisation de
la TEP avec différents radiopharmaceutiques.
Système Nerveux Central - Tomographie par émission de positons - Indications - Radiopharmaceutiques
INTRODUCTION
ðLes études de neuro-imagerie fonctionnelle au travers de la tomographie
par émission de positons (TEP) donnent une nouvelle dimension à l'exploration du système nerveux central
(SNC). Il s'agit en effet d'une techni-
que très sensible, avec une résolution
spatiale d'environ 5 mm actuellement,
permettant l'évaluation in vivo d'un
large spectre de paramètres cérébraux
fonctionnels, jusqu'ici accessible
uniquement chez l'animal d'expérience au laboratoire. Initialement, la
technique TEP a été presque exclusivement un outil de recherche en
médecine. C'est sans aucun doute la
meilleure disponibilité d'équipe TEP
dans l'univers hospitalier jointe à la
demande croissante de preuves permettant de mettre en évidence les
altérations précoces de la maladie
neurologique, qui ont motivé le développement notable de son implantation clinique dans l'exploration du
SNC [1].
Correspondance : Dr. Javier Arbizu - Servicio de Medicina Nuclear-PET - Clínica Universitaria de Navarra. Facultad de
Medicina - Universidad de Navarra - Avenida de Pío XII, 36. 31008, Pamplona
Teléfono 948 296 698. Fax 948 296 500
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Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11
J. Arbizu
LES RADIOPHARMACEUTIQUES
UTILISES EN TEP
Métabolisme cérébral du glucose
ðLe radiopharmaceutique le plus utilisé dans les applications neurologiques de la TEP est le 2-[18F]fluoro-2desoxy-D-glucose (18F-FDG). Au travers de l'étude du métabolisme cérébral du glucose par l'intermédiaire du
18F-FDG, nous pourrons évaluer les
aires cérébrales spécifiques et l'intégration des fonctions du SNC. Il est
bien connu en effet que le glucose
est le principal substrat énergétique
du cerveau et que le 18F-FDG utilise
les mêmes transporteurs membranaires que le glucose et subit le même
métabolisme par l'hexokinase. Il a été
démontré, au niveau moléculaire,
que l'augmentation de l'activité neuronale glutamatergique (activité
synaptique excitatrice) conditionne
une augmentation de l'utilisation du
glucose cérébral au travers de l'unité
métabolique neurone - glie [2]. C'est
cette relation étroite entre le métabolisme du glucose et l'activité neuronale qui confère à l'étude par la TEP
avec du 18F-FDG la possibilité d'évaluer les perturbations cérébrales produites par la dégénérescence neuronale.
Le système dopaminergique
ðLa fonction du système dopaminergique pré-synaptique peut être évaluée in vivo en mesurant l'activité
dopa-décarboxylase terminale au
moyen de la TEP avec du 18F-F dopa.
Après son administration intraveineuse, la 18F-Fdopa est captée par les
terminaisons des projections dopaminergiques, où elle se convertit en 18FFdopamine sous l'effet de la dopa
décarboxylase et s'accumule. La 18F
dopamine est métabolisée en acide
18F 3,4 dihydroxyphénylacétique et
en acide 18F homovanillique et diffuse ensuite hors du corps strié. Le
taux d'accumulation de 18F-dopa
dans le corps strié pendant les premières 90 minutes reflète par consé-
quent le transport de 18F-Fdopa depuis le corps strié à l'intérieur des
vésicules striatales et sa décarboxylation postérieure dans les neurones
dopaminergiques fonctionnels sous
l'effet de la dopa-décarboxylase, tandis que le taux d'élimination après 2
heures reflète le métabolisme de la
dopamine. Un autre radiopharmaceutique, le 11C raclopride permet de
mesurer les propriétés des récepteurs centraux de la dopamine D2. Sur
la base de la rapidité avec laquelle est
obtenu l'équilibre d'union aux récepteurs, une analyse de saturation a été
développée afin de déterminer la
densité (Dmax) et l'affinité (Kd) des
récepteurs D2. En pratique clinique,
on se contente de calculer la proportion d'union spécifique - non spécifique (ganglions de la base - cervelet)
entre la 30ème et la 60ème minute
suivant
l'administration
du
radiopharmaceutique [3]. Un aspect
intéressant du 11C-Raclopride est sa
faible affinité pour les récepteurs D2,
ce qui le rend plus sensible à l'union
compétitive avec la dopamine endogène. De cette façon, l'étude TEP avec
le 11C-Raclopride permet d'évaluer,
dans l'espace synaptique, les variations de concentration de la dopamine secondaire à une intervention
pharmacologique ou d'origine différente.
11C-méthionine
ðUn autre groupe de radiopharmaceutique dont l'emploi est de plus en
plus fréquent dans la pratique clinique est celui des amino-acides marqués avec du carbone 11, parmi lesquels le plus employé est la méthionine (11C-MET). Au contraire du 18FFDG, la captation de 11C-MET par le
tissu cérébral normal est très faible,
ce qui permet un bon contraste avec
le tissu tumoral. Bien que le mécanisme de captation de la 11C-MET ne
soit pas bien connu, plusieurs processus ont été démontrés qui contribuent à l'augmentation du transport
des amino-acides lors de la transformation tumorale [4]. Des études
autoradiographi-ques ont confirmé
par ailleurs la captation élevée de 11CMET par les cellules tumorales viables
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°11
et, à la différence du 18F-FDG, une faible captation de macrophages et
d'autres cellules [5].
APPLICATIONS CLINIQUES
ðLes applications cliniques les plus
habituelles de la TEP cérébrale sont
centrées sur l'évaluation de patients
présentant des symptômes initiaux de
détérioration cognitive, le diagnostic
pré-opératoire de patients atteints
d'épilepsie focale et la neurooncologie [6]. Il existe par ailleurs
d'autres situations cliniques, telles
que les troubles du mouvement, dans
lesquels l'exploration TEP permet
aussi d'éclairer le diagnostic différentiel.
Evaluation initiale des démences
ðLes succès remportés au cours des
dix dernières années dans le diagnostic des démences neuro-dégénératives et en particulier dans la maladie
d'Alzheimer mettent en évidence
l'importance de la détection de la
maladie appelée phase pré-clinique.
Ces progrès ont sans doute servi de
stimulants dans la recherche de techniques facilitant le diagnostic précoce et le diagnostic de groupes de
risques de maladie d'Alzeihmer. En
parallèle, la TEP a fait des progrès dans
son aspect le plus basique qui est le
développement de nouveaux
radiopharmaceutiques. Dans cette
optique, les études réalisées avec des
analogues de l'acétylcholine [7], de
même que les études de perfusion
cérébrale au cours de la réalisation
de tâches cognitives [8] et les découvertes prometteuses liées au marquage de la béta-amyloïde [9] constituent une bonne démonstration de
l'évolution continue et des possibilités de cette technique. Cependant, le
paramètre le plus souvent étudié jusqu'à ce jour est le métabolisme cérébral du glucose avec le 18F-FDG. Les
patients présentant une maladie
d'Alzheimer montrent une diminution du métabolisme du 18F-FDG
dans le cortex associatif de la région
postérieure du cerveau [10]. De
même, les sujets présentant des fac-
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teurs de risque de maladie d'Alzheimer montrent un déficit de ce métabolisme dans les mêmes régions que
les patients atteints de cette maladie,
ce qui a une valeur prédictive du
degré de détérioration de la mémoire
en phase postérieure [11]. Il a été
démontré par ailleurs que la réduction initiale du métabolisme du 18FFDG dans le cortex entorhinal de sujets âgés est prédictive du développement d'une détérioration cognitive
légère [12]. Le modèle d'hypométabolisme cortical observé dans la maladie d'Alzheimer est différent de celui que présentent d'autres formes de
démences comme la démence frontotemporale [13], la démence associée
à des corps de Léwy diffus [14] et la
démence par infarctus multiples [15]
dont le diagnostic différentiel avec la
maladie d'Alzheimer est assez difficile
en phase initiale. D'autres entités, qui
se rapprochent de la démence
comme la PSP [16] et la dégénérescence cortico-basale [17] présentent
de même des modèles différents.
Au cours de ces dernières années,
plusieurs groupes ont revu la précision diagnostique de la TEP avec le
18F-FDG dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer et, plus généralement, le diagnostic différentiel des
démences. Les résultats obtenus sont
variables en fonction de l'étiologie et
de la sévérité de la démence, bien
que la sensibilité de la méthode pour
le diagnostic de la maladie d'Alzheimer soit supérieur à 90 % avec une
spécificité autour de 70 %. Récemment, le groupe de l'UCLA a démontré que l'inclusion de la TEP dans le
diagnostic de patients suspects de
démences non seulement n'augmente pas le coût du protocole mais
augmente par contre le rendement
diagnostique [18].
prédire l'évolution du patient après
l'acte chirurgical. Les études TEP
interictales avec du 18F-FDG sont
particulièrement utiles dans l'évaluation pré-chirurgicale des patients présentant une épilepsie du lobe temporal, lorsque les résultats de la résonance magnétique nucléaire ne sont
pas concluants, lorsque la réalisation
d'une étude SPECT ictale s'avère complexe et si l'on veut éviter une étude
électro-encéphalographique avec des
électrodes profondes. Il a été démontré que les patients présentant un
foyer d'hypométabolisme avec la TEP
ont une forte probabilité de bénéficier d'une résection chirurgicale [19].
Dans cette optique, l'étude TEP de
récepteurs gaba-ergiques avec du
11C-flumasémide démontre que les
déficits corticaux étendus ont la valeur prédictive d'une mauvaise évolution post-chirurgicale, alors que la
résection d'une altération de la TEP
réalisée avec du 11C-flumasémide
dans le lobe à l'origine de la crise, est
associée à une excellente évolution,
même en l'absence de lésions structurales [20].
Neuro-oncologie
démontré que la TEP permet la classification correcte de 79 % des lésions cérébrales avec une sensibilité
de 76 % et une spécificité de 87 %.
Ceux qui associent les deux traceurs
insistent sur l'avantage additionnel
qu'il y a à les utiliser de manière combinée [22]. Il n'existe cependant pas
dans la littérature de références démontrant que ces études remplacent
ou modifient la pratique de la biopsie, de la chirurgie et de la chimiothérapie [niveau 4-5 d'un test diagnostic). C'est pourquoi, l'utilité principale
de la TEP dans l'estimation initiale de
patients suspects de présenter une
tumeur cérébrale est centrée sur
l'orientation du diagnostic différentiel,
la direction de la biopsie jusqu'à la
lésion présentant la plus forte activité
tumorale et la caractérisation des lésions potentiellement non résécables
en vue de réaliser l'approximation
thérapeutique la plus adaptée.
Suivi
La détection d'une tumeur viable résiduelle ou récurrente, constitue le
problème diagnostique le plus complexe que posent les tumeurs cérébrales ayant subi préalablement une
intervention ou une irradiation. Bien
qu'il n'existe pas dans la littérature
d'études donnant clairement la précision diagnostique du ou de la TAC
et de l'IRM dans le diagnostic de récidive tumorale, la limitation de ces
techniques dans la différenciation
entre la récurrence et la radionécrose
est admise. Les aires présentant des
dommages post-irradiation ont une
consommation de glucose inférieure
à celle du tissu cérébral normal
compte tenu de la moindre
cellularité. La TEP avec du 18F-FDG a
montré une sensibilité de 80 à 90 %,
avec une spécificité comprise entre
90 et 0 % [23]. Néanmoins, le 18-FDG
présente quelques limitations dans
les petites lésions difficiles à différencier du tissu normal à partir de l'élévation du métabolisme et en raison
de l'activité inflammatoire non tumorale que peut capter ce radiopharmaceutique, sans parler ce qui vient
d'être dit concernant les tumeurs de
bas grade. Dans ce dernier cas cependant, le 18F-FDG permet d'évaluer la
D-différenciation jusqu'à un grade
élevé de malignité, la valeur pronos-
ðLes études de neuro-imagerie sont
particulièrement indiquées chez les
patients présentant des crises d'épilepsie en dépit de traitement avec
plusieurs modèles pharmacologiques (crises coercitives). Il faut chez
ces patients confirmer le diagnositc
d'épilepsie partielle, localiser le foyer
d'origine de la crise et, si possible,
Estimations initiales
L'étude avec du 18F-FDG permet
d'identifier les lésions tumorales de
haut grade étant donné que le métabolisme de celles-ci est égal ou supérieur à celui du cortex normal, bien
que dans les lésions de grade bas ou
d'origine non tumorale, le métabolisme soit inférieur à celui du cortex.
Dans ce sens, l'étude avec de la 11CMET, grâce à un meilleur contraste
entre la tumeur et le cortex, permet
d'identifier et de délimiter les lésions
tumorales de bas grade indépendamment de l'existence d'un relief avec
le contraste radiologique ou
paramagnétique de la résonance magnétique nucléaire [21]. Il y a lieu
cependant de ne pas oublier que les
tumeurs cérébrales peuvent être hétérogènes (en particulier les gliomes),
ce qui rend fondamental l'identification d'aires de haut grade et fondamental lors de l'abord thérapeutique.
Dans les études récentes réalisées
avec de larges séries de patients suspects de tumeurs cérébrales, il a été
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Epilepsie partielle
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tique de la méthode ayant été établie
comme dépendant de l'intensité de
la captation. L'étude complémentaire
réalisée avec la 11C-MET, face à la faible captation de cette molécule dans
le tissu péri-nécrotique et son avidité
pour le tissu tumoral viable, facilite
la différenciation de la radionécrose
et la délimitation de la tumeur résiduelle de haut et de bas grade, ce qui
est fondamental pour programmer les
traitements ultérieurs.
Troubles du mouvement
Dans la maladie de Parkinson, il se
produit une dégénérescence hétérogène de la "substantia nigra" (pars
compacta) entraînant une réduction
du nombre de terminaisons dopaminergiques dans le corps strié, initialement dans la région postérieure du
putamen. Les études TEP réalisées
avec du 18FDG ne montrent pas d'altération caractéristique, aussi bien
dans les ganglions basaux que corticaux. Néanmoins, il a été démontré
avec la 18F-FDopa chez des patients
présentant des symptômes initiaux,
une déplétion dopaminergique de 30
% dans la région postérieure du
putamen
contro-latéral
de
l'hémicorps cliniquement atteint [24].
La captation de 18F-Fdopa par le
putamen décroît en même temps que
la maladie progresse sur le plan clinique et présente une corrélation
avec la sévérité de la bradykinésie et
la rigidité [25]. Ce modèle est
diffférent de celui observé dans le
tremblement essentiel, où il n'existe
pas de déplétion dopaminergique, et
de celui d'autres formes de
parkinsonismes dans lesquelles la
déplétion dopaminergique est plus
sévère et diffuse (PSP, atrophie
multisystèmes) [26]. Dans les cas de
parkinsonismes atypiques, il existe
aussi un déficit en récepteurs D2, ce
qui n'est pas observé dans la maladie
de Parkinson. L'étude de la disponibilité de la dopamine dans l'espace
synaptique au moyen du 11Craclopride dans la maladie de Parkinson a mis en évidence des différences manifestes selon les patients en
fonction du développement de fluctuations motrices (augmentation du
turnover de la dopamine). Les études
TEP avec du 18FDG sont plus indiquées dans le diagnostic différentiel
du syndrome parkinsonien atypique
comme la dégénérescence nigrostriatale, l'atrophie au niveau ponto-cérébelleuse et la BSP [27,28].
Brain imaging using positron emission tomography
As brain imaging using positron emission tomography (PET) has become more widely
available, the clinical indications for performing this studies have also shown a proportionate
increase in growth. Current guidelines of different clinical and Nuclear Medicine societies have
added PET in the workup for a variety of disease states. In this work, most common uses of PET
in Neurology are reviewed.
Neurology - Brain imaging - Positron Emission Tomography - Clinical applicatins - Radiopharmaceuticals
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