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PATBIO 2607 1–9
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Pathologie Biologie xxx (2008) xxx–xxx
http://france.elsevier.com/direct/PATBIO/
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Revue générale
Traitement de la maladie thromboembolique veineuse chez le cancéreux
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Treatment of venous thromboembolic disease in cancer patients
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D. Farge-Bancel a,*, L. Florea a, L. Bosquet b, P. Debourdeau c
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Résumé
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La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), définie par l’existence d’une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou d’une embolie
pulmonaire (EP), survient chez 4 à 20 % des patients atteints de cancer et constitue une des principales causes de décès chez ces patients. Sa
survenue chez le patient atteint de cancer pose des problèmes thérapeutiques quotidiens dominés par le risque accru d’accidents hémorragiques
graves et d’échecs thérapeutiques. L’analyse des données scientifiques actuelles de la littérature permet aujourd’hui de reconsidérer les schémas
thérapeutiques curatifs classiques pour la prise en charge de la MTEV chez le patient atteint de cancer. Ainsi, à la lueur des essais cliniques
disponibles pour le traitement curatif actuel de la MTEV chez le patient cancéreux, l’utilisation des héparines de bas poids moléculaires (HBPM)
seules et administrées au long cours pendant au moins trois à six mois, peuvent être recommandée en première intention, tout en conservant
l’héparine non fractionnée (HNF) avec relais précoce par antivitamines K (AVK) pendant au moins trois mois en cas de contre-indications aux
HBPM ou d’autres options (filtre cave) en cas de contre-indication aux HBPM. Le traitement préventif de la MTEV chez le patient cancéreux
repose sur les pratiques établies à partir de l’analyse des données issues des sous-groupes de patients cancéreux inclus dans les différents essais
thérapeutiques à visée prophylaxique en milieu médical et fera l’objet de recherches cliniques spécifiques dans les années à venir.
# 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.
Abstract
Venous thromboembolism (VTE) disease, as defined by the occurence of deep venous thrombosis or pulmonary embolism, occurs among 4 to
20% of patients with cancer and is a leading cause of death among these patients. Use of classical anticoagulation to treat VTE in a cancer patient is
associated with a higher risk of major bleeding and of VTE recurrence as compared to noncancer patients. Updated comprehensive and systematic
review of current data from the medical literature allows to reconsider the classical approach used for anticoagulant treatment in cancer patients and
to implement adapted recommendations. In 2008, the use of daily subcutaneous low-molecular-weight heparin (LMWH) for at least three to six
months is recommended as first line therapy to treat VTE disease in cancer patients. If LMWH are contra-indicated (renal insuffisiency), other
therapeutic appraoches are warranted, such as use of unfractionated heparin (UFH) with early introduction of anti-vitamin K for at least three
months or venous cava filter in case of absolute contra-indications to anticoagulation. VTE prophylaxis in cancer patients relies on the same
therapeutic approaches as currently used for noncancer patients at high risk of VTE. The definition of more specific approach for patients with
cancer is considered at higher risks, will be the subject of many clinical trials in the forthcoming years.
# 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.
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Reçu le 10 décembre 2007 ; accepté le 11 février 2008
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Service de médecine interne et pathologie vasculaire, base moléculaires de l’homéostasie cutanée, Inserm U67,
hôpital Saint-Louis, 10, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France
b
Service de médecine interne oncologique, hôpital Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69003 Lyon, France
c
Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, 101, rue de Tolbiac, 75654 Paris cedex, France
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Mots clés : Cancer ; Maladie thromboembolique veineuse ; Embolie pulmaonire ; Antivitamines K ; Héparine de bas poids moélculaires ; Héparine non
fractionnée ; Examen doppler veineux
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Keywords: Cancer; Venous thromboembolism; Pulmonary embolism; Anti-vitamin K; Low-molecular weight-heparins; Unfractionated heparin; Doppler
ultrasound
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* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (D. Farge-Bancel).
0369-8114/$ – see front matter # 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.patbio.2008.02.007
Pour citer cet article : Farge-Bancel D, et al., Traitement de la maladie thromboembolique veineuse chez le cancéreux, Pathologie Biologie
(2008), doi:10.1016/j.patbio.2008.02.007
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1. Introduction
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La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), définie
par la survenue d’une thrombose veineuse profonde (TVP) et/
ou d’une embolie pulmonaire (EP), survient en moyenne chez 4
à 20 % des patients atteints de cancer et constitue une des
principales causes de décès chez ces patients (un patient atteint
de cancer hospitalisé sur sept) [1]. L’apparition d’une MTEV
dépend en partie du type de néoplasie sous-jacente (type
histologique et stade du cancer) [2] avec un risque plus élevé
chez les patients porteurs d’adénocarcinomes mucosécrétants
du tube digestif, des cancers pancréatique, pulmonaire ou
ovarien, de leucémie aiguë promyélocytaire ou de syndrome
myéloprolifératif [1,3,4]. Globalement, l’incidence de la
MTEV est multipliée par quatre à six chez le patient atteint
de cancer par rapport au reste de la population et la présence
d’un cancer est un facteur de risque indépendant de survenue de
MTEV [5,6].
L’existence d’une MTEV au cours du cancer constitue un
facteur pronostique indépendant et à pathologie néoplasique
égale, les patients atteints de cancer et de TVP et/ou d’EP ont
une survie globale diminuée [7]. La survenue d’une MTEV
chez le patient atteint de cancer pose des problèmes
thérapeutiques quotidiens dominés par le risque accru
d’accidents hémorragiques graves et d’échecs thérapeutiques.
À ce jour, il n’existe pas en France de recommandations
thérapeutiques spécifiques pour la prise en charge de la MTEV
chez le patient atteint de cancer. Les principes des traitements
appliqués jusqu’alors en France sont donc dérivés des dernières
recommandations nord-américaines [8–10] et s’inspirent aussi
des recommandations officielles publiées par l’Italian Association of Medical Oncology (AIOM) [11]. Les bases du traitement
curatif classique reposent, comme pour toute maladie thromboembolique veineuse, sur l’introduction d’une héparinothérapie, soit une héparine non fractionnée (HNF), soit de bas poids
moléculaire rapidement relayée par les antivitamines K (AVK) à
demi-vie longue type warfarine [12]. La néoplasie en cours
d’évolution et les traitements antitumoraux rendent les patients
particulièrement sujet aux récidives thromboemboliques. Plus
récemment, des essais thérapeutiques prospectifs ont montré
l’efficacité de l’utilisation des héparines de bas poids moléculaires (HBPM) à visée curative au long cours (trois à six mois)
dans la prévention de la récidive de MTEV chez les patients
atteints de cancer sans augmentation du risque hémorragique. La
durée totale du traitement curatif (phase d’attaque et traitement
d’entretien), habituellement de trois à six mois, est encore
insuffisamment codifiée dans notre pays [2]. Les recommandations récentes des collèges d’experts nord-américains [10] et
aussi italien [13], basées sur des méthodologies variables,
soulignent l’importance d’un traitement prolongé pendant six
mois par héparine de bas poids moléculaires et vont conduire les
autres pays européens à modifier leur pratique.
En France, les années 2006 et 2007 ont permis à deux
groupes de travail, l’un sous l’égide des standards, options et
recommandations (SOR) et l’autre de l’HAS avec des objectifs
similaires, mais des méthodologies différentes, d’élaborer des
recommandations pour la pratique clinique au niveau national
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français à partir d’une revue exhaustive des données de la
littérature. Ainsi, dans le cadre du programme SOR en
cancérologie, initié par la Fédération nationale des centres de
lutte contre le cancer (FNCLCC) depuis1993 et réalisé en
partenariat avec le secteur public, le secteur privé, les
fédérations professionnelles, les Sociétés savantes et l’ institut
national du cancer, ont été « élaborées des recommandations
pour la prise en charge de la maladie thromboembolique
veineuse chez les cancéreux » afin d’améliorer la qualité de la
prise en charge des patients. La méthode d’élaboration et
d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des
meilleures données scientifiques disponibles et le jugement
argumenté des experts au sein d’un groupe de travail
pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercices et des
disciplines concernées par la prise en charge des patients
atteints de cancer. Cette méthode dite « mixte » combine le
niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts. Le rapport
intégral, en cours de révision par des experts indépendants,
permettra en 2008 de définir deux niveaux de gradation pour les
recommendations : les standards et les options. Les recommandations sont établies à partir de l’analyse critique des
données actuelles de la science avec un certain niveau de
preuve, et du jugement argumenté des experts en cancérologie.
Une option correspond à plusieurs attitudes cliniques reconnues
comme appropriées par les experts et peut avoir la préférence
des experts. Ces recommandations officiellement publiées, sous
l’égide des SOR, permettront d’uniformiser les pratiques pour
le traitement curatif de la MTEV chez le patient cancéreux à
partir d’un niveau de preuve solide. Les données concernant les
bénéfices éventuels d’une thrombophylaxie spécifique chez le
patient atteint de cancer font encore partie du domaine des
études de recherche clinique en cours et nécessiteront plusieurs
années avant de permettre d’établir des recommandations.
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2. Les risques du traitement
Quel que soit le type de traitement utilisé, les patients
cancéreux sont à haut risque de complications hémorragiques et
de récidives sous traitement bien conduit, comme cela sera
abordé au chapitre surveillance du traitement.
Les hémorragies majeures sont définies dans un article
publié par Levine et Hirsh en 2004 [12] :
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diminution du taux d’hémoglobine de plus de 20 g/L ;
topographie intracrânienne, rétropéritonéale ou intraoculaire,
nécessité d’une intervention chirurgicale, de l’arrêt du
traitement ou d’une hospitalisation ;
nécessité de transfusions sanguines de plus de deux unités de
globulaires.
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Les hémorragies qui ne remplissent pas ces critères sont
considérées comme des hémorragies mineures. Différents
paramètres doivent être pris en compte pour évaluer le risque
hémorragique :
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l’indice de performance de l’OMS ;
l’histoire de saignement récent ;
(2008), doi:10.1016/j.patbio.2008.02.007
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En analyse multivariée, l’existence d’une pathologie
cancéreuse apparaît comme un facteur de risque indépendant
d’hémorragie (sous héparine non fractionnée ou danaparoid
avec relais précoce par le Coumadine1 au même titre que la
surface corporelle dans l’étude de Wester et al. [14] et sous
traitement par warfarine dans l’étude rétrospective de Gitter
et al. [15]. De plus, la lésion tumorale elle-même peut être à
l’origine d’hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire ou
cérébrale. Les facteurs de coagulation peuvent aussi être
anormaux (hypoprotéinémie, insuffisance hépatique, malnutrition, coagulopathie de consommation et la chimiothérapie),
par le biais de l’hypoplasie médullaire, peuvent aggraver ces
anomalies.
Parallèlement au risque hémorragique, l’efficacité de
l’anticoagulation sous AVK n’est pas clairement établie chez
les patients cancéreux et la majorité des échecs du traitement
survient sous antivitamines K. En pratique, on peut distinguer le
traitement curatif et le traitement préventif.
3. Le traitement curatif
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3.1. Héparines non fractionnées avec un relais précoce par
antivitamine K
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Trois études rétrospectives [16–18] et le bras témoins HNF
plus AVK d’une étude randomisée multicentrique [19]
permettent d’analyser un schéma thérapeutique utilisant
l’administration de warfarine (AVK) au long cours après un
traitement curatif par héparine non fractionnée. Les trois études
les plus anciennes présentent des biais d’inclusion et
d’exclusion liés à leur caractère rétrospectif. Les études de
Chan et Woodruff [17] et de Debourdeau et al. [18] ne
présentent pas de groupe témoins, ce qui rend difficile
l’interprétation des données, puisque le traitement anticoagulant, tout comme la population, peuvent être responsables des
résultats obtenus. Dans l’étude de Calligaro et al., qui remonte à
20 ans, la définition des critères de jugement (récidive de
MTEV, hémorragie ou définition de la thrombopénie induite
par héparine) n’est pas précisée [16]. Les causes de mortalité ne
sont pas non plus rapportées dans ces études. Malgré leurs
limites, ces études rétrospectives rapportent des taux de
complications élevés avec 25 à 30 % de récidives et des taux de
complications hémorragiques majeures qui varient de 15 à 30 %
en moyenne sur des séries de 23 à 71 patients. L’analyse
univariée réalisée dans l’étude de Debourdeau et al. [18] n’a
mis en évidence aucun facteur lié à l’apparition d’une récidive
de MTEVou d’une hémorragie sévère sous traitement. Les taux
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Comme dans le reste de la population non cancéreuse,
l’utilisation des HBPM dans le traitement curatif de la MTEV a
permis des progrès significatifs dans la prise en charge de la
MTEV. Néanmoins, il n’existe aujourd’hui aucun essai
randomisé spécifique évaluant l’efficacité des HBPM dans le
traitement d’attaque de la maladie thromboembolique veineuse
spécifiquement chez les patients atteints de cancer. En
l’absence de littérature de « haut niveau de preuve » (métaanalyse ou essais randomisés) spécifique des patients atteints de
cancer pour l’évaluation des HBPM en traitement initial avec
relais précoce par AVK, différentes sources de données peuvent
être utilisées.
Les résultats rapportés dans la population générale par les
méta-analyses non spécifiques de la population cancéreuse
permettant d’établir une synthèse de la littérature sur ce thème
[20–26] sont en faveur de l’utilisation des HBPM par rapport
aux HNF pour le traitement initial des évènements thromboemboliques veineux. Dans cette population générale,
l’incidence des évènements hémorragiques majeurs et du taux
de récidive est significativement diminuée (cinq des huit métaanalyses) sous HBPM par rapport à l’HNF. Néanmoins, ces
différentes méta-analyses ne précisent pas toujours la proportion de patients atteints de cancer et présentent rarement une
analyse en sous-groupes, ce qui limite donc la portée des
conclusions extrapolées pour cette population spécifique. Seule
la méta-analyse de Hettiarachi comporte une analyse d’efficacité pour le sous-groupe des patients atteints de cancer et
montre que les HBPM sont associées à une baisse du taux de
récidive de MTEV [22]. Cette même équipe a effectué une
année plus tard une nouvelle méta-analyse à partir des données
individuelles des études ayant inclus des patients atteints de
cancer : sur 629 patients atteints d’un cancer, les patients traités
par HBPM ont eu un taux de mortalité significativement
diminué par rapport aux patients traités par HNF (15 % versus
22 % ; OR = 0,61 [IC 95 : 0,40–0,93]) [27]. Ce gain de survie a
été retrouvé par certaines analyses en sous-groupe avec une
diminution du risque relatif de décès de 64 % en faveur des
patients traités par les HBPM dans la méta-analyse de Lensing
[20], une réduction de 50 % des décès à 90 jours dans le groupe
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Plusieurs études ont montré que le traitement anticoagulant
classique, basé sur une héparinothérapie initiale suivie d’une
antivitamine K, est à la fois moins efficace et moins bien toléré
chez les patients atteints de cancer qu’en l’absence de
pathologie tumorale sous-jacente.
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3.2. Héparines de bas poids moléculaire avec relais
précoce par antivitamine K
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de complications hémorragiques majeures rapportés dans les
études de Calligaro et al. (30,4 %) et de Chan et Woodruff
(35 %) ont été relativement élevés par rapport au taux de 13 %
observé dans l’étude de Debourdeau et al. Dans l’étude de
Chan, l’incidence élevée des surdosages en AVK chez les
patients avec des épisodes hémorragiques (67 %) souligne
l’importance d’une surveillance étroite des patients sous HNF
ou AVK [17]. Le bras témoins de l’essai prospectif Lite montre
10 % de récidives et 7 % de complications hémorragiques
majeures à trois mois. Ces schémas thérapeutiques déjà
anciens, associés à un taux élevé de complications, sont
aujourd’hui réservés aux situations où il existe des contreindications relatives ou absolues à l’utilisation d’HBPM en
traitement initial.
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le traumatisme récent ou chirurgie ;
le nombre de plaquettes ;
l’administration d’une chimiothérapie concomitante.
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rapporté un taux de récidive de 1,5 % par mois de traitement et
un taux de complications hémorragiques de 0,4 % par mois de
traitement [30]. L’étude de Prandoni et al. a montré 16,6 % de
récidive sur la durée totale du suivi avec 11 % d’hémorragies
[32]. Dans l’étude de Vucić et al., l’analyse comparative à six
mois révèle que les INR sont significativement plus élevés chez
les patients pour lesquels la TVP a été résorbée (médiane de 2,4
[1,4–3]) par rapport aux patients qui n’ont pas eu de TVP
résorbée (médiane de 1,8 [1,1–3,9] ; p = 0,015). L’impact du
taux d’INR sur les complications hémorragiques reste à
préciser. Les complications hémorragiques n’ont pas été plus
fréquentes dans l’étude de Prandoni et al. en cas d’INR
supérieur à trois chez les patients atteints de cancer (38 %
hémorragie) par rapport aux patients sans cancer (24 %
d’hémorragie) [32] et Palareti et al. n’ont pas retrouvé une
augmentation significative des complications hémorragiques en
fonction du taux d’INR chez les patients atteints de cancer [31].
Le bras témoins utilisant (HBPM plus relais précoce par
AVK) des études prospectives montre 6 à 16,9 % de récidives et
2,9 à 16 % de complications hémorragiques majeures sous un
tel schéma thérapeutique. Ainsi, l’essai Canthanox a rapporté
un taux de récidive de MTEV de 6 % et un taux de
complications hémorragiques majeures à trois mois de 16 %
[IC 95 : 8,6–26,3] [34]. L’essai Clot a montré un taux de
récidive plus élevé (16,9 %) et un taux de complications
hémorragiques majeures de 4 % sous AVK [35]. L’essai
Oncenox, le plus récent, n’a inclus que 34 patients dans le bras
témoins et les taux de récidive et de complications
hémorragiques majeures ont été, respectivement de 6,7 et
4 % [36].
Compte tenu de la fréquence des récidives et du taux de
complications hémorragiques observés sous traitement par
HBPM avec relais précoce par AVK, d’autres schémas
thérapeutiques utilisant les HBPM au long cours ont été
proposés.
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de patients traités par les HBPM (14 %) par rapport au groupe
de patients traité par les HNF (28 %) dans l’étude de Siragusa
et al. [21] et une diminution de 43 % du risque relatif de décès
en faveur de patients traités par les HBPM rapportée par Gould
et al. [28].
D’autres études spécifiques de la population cancéreuse
peuvent également être retenues : l’une rétrospective [29],
quatre études prospectives [30–33], dont trois avaient pour
objectif principal de comparer les résultats obtenus pour les
patients atteints de cancer par rapport aux patients sans cancer
[30–32] et trois études randomisées multicentriques qui
présentaient un bras témoins HBPM plus AVK [34–36].
L’étude rétrospective de Hutten et al. [29] s’est focalisée sur
l’effet de l’INR et du cancer sur l’incidence des récidives de
MTEV et des hémorragies majeures chez 264 patients atteints
de cancer, à partir des données de deux essais randomisés
[37,38]. Cette analyse rétrospective conduite à partir des
données de deux essais randomisés ayant comparé HNF plus
AVK et HBPM plus AVK, explique la forte proportion de
patients initialement traités par HNF. Bien que les données
utilisées aient été collectées de manière prospective, l’hypothèse a été formulée rétrospectivement, les critères d’exclusion
ne sont pas précisés et la répartition selon le type de cancer n’est
pas mentionnée. Tous ces éléments limitent la robustesse du
résultat avancé, notamment pour la comparaison cancer versus
non cancer [29]. Malgré ces limites, dans la population
cancéreuse, les récidives ont été nettement plus fréquentes par
rapport à la population non cancéreuse et se sont produites
essentiellement avec des INR inférieurs à deux (54 récidives
par 100 patients par an dans cette situation contre une moyenne
à 27). Les complications hémorragiques avec des INR
inférieurs à deux se sont produites plus fréquemment chez
les patients atteints de cancer (2,7 %) par comparaison aux
patients sans cancer (0,5 %) [29].
Les taux de récidive de TVP et/ou EP rapportés dans les sept
études prospectives, qui ont porté sur des séries de 31 à 338
patients atteints de cancer [30–33], (dont trois bras témoins
d’essais randomisés [34–36]), sont variables et pas toujours
comparables du fait de l’hétérogénéité des critères utilisés.
Certaines limites méthodologiques doivent être prises en
compte : ainsi, l’étude de Prandoni et al. a inclus des patients
suivis pendant plus de dix ans, limitant ainsi la portée des
conclusions compte tenu de l’évolution des traitements
intervenus sur cette période. Par ailleurs, 67 % des patients
ont eu un traitement initial par HNF et la durée du traitement a
été inférieure à six mois pour 44 % des patients [32]. Sur les 95
patients inclus dans l’étude de Palareti et al., 11 ont eu une TVP
avant le diagnostic de cancer, ce qui fausse potentiellement la
fraction de récidive observée [31]. Dans l’étude de Vucić et al.,
l’épisode de TVP aiguë a conduit à la détection d’un cancer
occulte au moment de l’initiation de la prophylaxie secondaire
par AVK chez 11 des 31 patients inclus [33]. Malgré ces limites,
les résultats rapportés dans la population « cancer » sont
cohérents et montrent un risque augmenté de récidives (2 à
16,9 % selon les études) et de complications hémorragiques
majeures (2,7 à 16 %) chez les patients atteints de cancer par
rapport aux patients sans cancer. Ainsi, l’étude de Bona et al. a
UN
278
3.3. Évaluation des héparines de bas poids moléculaire au
long cours
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370
371
Les résultats de l’utilisation des HBPM au long cours
peuvent être évaluées à partir des résultats de deux métaanalyses [39,40] et de quatre essais randomisés spécifiques de
patients atteints de cancer comparant HBPM plus AVK versus
HBPM seule pendant trois à six mois dans le traitement curatif
au long cours [19,34–36]. Par ailleurs, deux études prospectives
non randomisées [41,42] ont porté sur la tolérance des HBPM
au long cours.
La méta-analyse d’Ioro et al. ne comporte qu’une étude
spécifique sur la MTEVau cours du cancer et ses conclusions ne
peuvent de ce fait que s’appliquer à la population générale [40].
La méta-analyse de Ferretti et al., qui a inclus à la fois des
études avec des patients atteints de cancer et sans cancer,
souligne que le bénéfice obtenu avec les HBPM au long cours
est dû aux quatre études spécifiques de la MTEV associée au
cancer [39].
Au total, les données de la littérature rapportées pour les
patients atteints de cancer par trois des quatre essais randomisés
(2008), doi:10.1016/j.patbio.2008.02.007
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3.4. Place des fibrinolytiques dans le traitement de la
MTEV
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395
témoins de l’essai Lite peut être controversé ; d’une part,
l’association HNF plus AVK n’est pas le traitement de
référence pour le traitement des TVP et d’autre part, cette
association a été démontrée d’efficacité inférieure à l’association HBPM plus AVK dans la population générale [19]. Enfin,
la différence entre les deux bras de traitement n’apparaît qu’au
douzième mois.
Deux des quatre essais randomisés identifiés montrent un
bénéfice des HBPM à long terme concernant le taux de récidive
de MTEV [35,19]. Les deux autres essais n’ont pas montré de
différence significative entre les deux bras [34,36]. En
revanche, aucun des quatre essais randomisés n’a mis en
évidence un effet statistiquement significatif sur le taux de
complications hémorragiques. Ces quatre essais randomisés ont
été inclus dans une méta-analyse publiée en 2006 par Ferretti
et al., qui a porté sur 2907 patients inclus dans 11 essais
randomisés [39]. L’analyse en sous-groupe sur les patients
atteints de cancer a porté sur 1115 patients et a montré une
différence statistiquement significative dans le bras HBPM
seule pour les récidives de MTEV (RR = 0,52 [IC 95 : 0,359–
0,769]). Hull et al. ont publié une actualisation de la métaanalyse de Ferretti et al. avec les données complètes de l’essai
Lite [19]. Ces résultats confirment ceux de Ferretti et al., à
savoir un bénéfice en faveur des HBPM seules sur le taux de
récidive de MTEV (RR = 0,5 [IC 95 : 0,35–0,72]). En revanche,
aucune différence significative n’a été mise en évidence
concernant le taux des complications hémorragiques
(RR = 0,80 [IC 95 : 0,61–1,05]).
Deux études prospectives publiées par Noble et al.
en 2005 et en 2006, qui ont porté, respectivement sur 28 et
40 patients, rapportent les résultats d’entretiens semi-directifs
de 30 minutes conduits auprès des patients atteints de cancer
pour évaluer l’acceptabilité à long terme des traitements par
HBPM. Ces deux études suggèrent que les HBPM ont un
impact positif sur la qualité de vie des patients hospitalisés
atteints d’un cancer avancé et recevant des soins palliatifs et que
les HBPM ont une acceptabilité supérieure aux anticoagulants
oraux. Néanmoins, dans ces études, l’acceptabilité du
traitement n’a pas été basée uniquement sur le rapport
bénéfice/risque, mais également sur la notion de banalité de
l’injection par rapport à la qualité de vie des patients, en
comparaison avec la « lourdeur » des adaptations de dose liées à
l’administration des antivitamines K. Cependant, d’une part, la
définition des critères de tolérance est subjective et non
argumentée et, d’autre part, le biais de sélection des patients est
important. En effet, pour la plupart, ces patients n’ont reçu
aucun traitement antitumoral, ont fait des séjours prolongés
dans des unités de soins palliatifs et présentaient des contreindications à l’utilisation des AVK [41,42].
CT
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RR
E
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391
446
de bonne qualité et les méta-analyses sont cohérentes. Par
comparaison aux HBPM avec un relais précoce AVK, les
HBPM seules administrées au long cours (trois à six mois) chez
les patients cancéreux atteints de MTEV sont associées à une
diminution (statistiquement significative) de 50 % des taux de
récidive, sans augmentation du risque hémorragique ni d’effet
sur le taux de mortalité. Dans les quatre études randomisées,
l’HBPM était administrée une fois par jour.
L’essai Canthanox a évalué l’enoxaparine administrée à la
dose de 150 UI/kg une fois par jour pendant trois mois chez 67
patients, comparée à la warfarine chez 71 patients [34]. Le
critère de jugement principal était la combinaison des récidives
et des hémorragies majeures pendant les trois mois de
traitement. Le critère de jugement principal utilisé pour l’essai
Canthanox était un critère combiné (taux de récidive et
complications hémorragiques) pour lequel aucune différence
significative n’a pu être mise en évidence [34]. Dans cet essai,
l’analyse du temps écoulé jusqu’à l’évènement (récidive de
MTEV ou hémorragie majeure) en utilisant le test du log rank a
cependant révélé une différence significative en faveur des
patients traités par l’enoxaparine ( p = 0,04). Au vu des résultats
obtenus, il est légitime de supposer que cette différence aurait
pu être significative sur le critère combiné de jugement si l’essai
n’avait pas été interrompu prématurément en raison d’une
période d’inclusion jugée trop longue.
L’essai Clot a évalué la dalteparine administrée à posologie
curative pendant un mois (200 UI/kg une fois par jour) suivie de
150 UI/kg une fois par jour pendant cinq mois chez 336
patients, les 336 patients du groupe témoins recevant de la
warfarine avec un objectif d’INR de 2,5 [35]. Le critère de
jugement principal était la récidive thromboembolique symptomatique confirmée objectivement pendant les six mois de
traitement.
L’essai Oncenox a évalué deux posologies d’enoxaparine :
1,5 mg/kg une fois par jour et 1 mg/kg une fois par jour pendant
six mois comparés à la warfarine chez 102 malades [36]. Le
critère principal de jugement de cette étude était la faisabilité ;
l’efficacité était jugée sur la fréquence des récidives
thromboemboliques et des extensions symptomatiques de
thrombose pendant la période thérapeutique. Néanmoins,
l’objectif principal de l’essai Oncenox [36] était l’étude de
la compliance au traitement, limitant ainsi, la fiabilité des
résultats présentés sur les autres critères de jugement. De plus,
cette étude présente principalement des statistiques descriptives, difficilement interprétables, en raison de la méthode
insuffisamment décrite et la méthode de confirmation des
récidives de thrombose (critère de jugement secondaire) n’est
pas précisée. L’objectif en termes de nombre de patients inclus
n’a pas été atteint et les types de cancer concernés ne sont pas
mentionnés.
Dans l’essai Lite, la tinzaparine était employée à posologie
curative habituelle (175 UI/kg une fois par jour) pendant trois
mois chez 100 patients qui étaient comparés à 100 patients
recevant de la warfarine [19]. Le critère de jugement principal
était constitué par les récidives thromboemboliques symptomatiques évaluées à la fin des trois mois de la période
thérapeutique et 12 mois après le début du traitement. Le bras
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497
Cinq essais randomisés portant sur de petites séries de
patients ont évalué l’efficacité d’un traitement par fibrinolytique (activateur tissulaire du plasminogène ou urokinase) suivi
par héparine chez 57 patients atteints d’un cancer et d’une
(2008), doi:10.1016/j.patbio.2008.02.007
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3.5. Cas particulier des tumeurs cérébrales
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la dalteparine à la posologie de 200 UI/kg une fois par jour
pendant un mois suivie d’une posologie de 150 UI/kg une fois
par jour ;
la tinzaparine à la posologie de 175 UI/kg une fois par jour ;
l’ enoxaparine à la posologie de 150 UI/kg une fois par jour.
CT
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523
Le taux de thromboses veineuses profondes symptomatiques
est de 20 à 30 % chez les patients atteints d’un gliome, forme de
tumeur cérébrale primitive la plus fréquente [44–48]. Les
patients avec des tumeurs cérébrales sont des patients à haut
risque de MTEV à tous les stades de leur prise en charge. La
prise en compte des risques hémorragiques intracrâniens est la
cause principale de la réticence des médecins à l’utilisation des
anticoagulants [49]. La réduction de l’incidence des évènements thromboemboliques chez les patients atteints d’une
tumeur cérébrale représente un véritable défi clinique [50]. Les
résultats rapportés par ces études montrent que le traitement
anticoagulant curatif des TVP ou des EP chez des patients
atteints d’une tumeur cérébrale primitive est associé à des taux
de récidives de 0 à 12 % et que le taux d’hémorragie
intracérébrale est de 0 à 17 %.
Une étude prospective non randomisée [51] et trois études
rétrospectives [52–54] portant sur des populations étudiées très
hétérogènes permettent d’analyser les résultats du traitement
anticoagulant chez ces patients. Les séries ont varié de 11 à 51
patients et les patients concernés étaient, pour certaines études,
porteurs de tumeurs cérébrales primitives uniquement [51,52],
de métastases cérébrales [54] ou de tumeurs cérébrales
primitives ou secondaires [53]. Les traitements ont également
varié d’une étude à l’autre (traitement anticoagulant ou filtre
cave). Au total, les traitements anticoagulants ont concerné 91
patients inclus dans quatre études [51–54]. Les taux de récidive
sous traitement et de complications hémorragiques majeures
ont varié, respectivement de 0 à 12 % et de 0 à 17,4 % selon les
études. L’étude de Schmidt et De Angelis, publiée en 2002, a
évalué un traitement par la tinzaparine (HBPM) en traitement
initial et à long terme [51], alors que les autres études publiées
entre 1990 et 1994 ont concerné des traitements par héparine
non fractionnée et antivitamines K [52–54]. L’étude prospective de Schmidt et De Angelis, a rapporté deux cas de
thrombopénies modérées pendant le traitement à long terme,
qui ont nécessité de réduire les doses de tinzaparine à 75 IU/kg
UN
522
ED
520
521
par jour au lieu des 100 IU administrés initialement dans le
cadre de la prophylaxie secondaire [51]. Aucune étude, à
l’exception de celle de Schiff et al. n’a rapporté d’hémorragies
intracrâniennes liées aux anticoagulants (trois cas, soit 7 %)
[54].
Deux études rétrospectives ont évalué l’efficacité de la pose
d’un filtre cave pour le traitement curatif d’une MTEV chez 42
patients atteints d’une tumeur cérébrale (primitive ou
secondaire) dans l’étude de Levin et al. et chez dix patients
porteurs de métastases cérébrales (tumeur primitive non
cérébrale) dans l’étude de Schiff et De Angelis [53,54]. Les
taux de complications rapportés par ces deux études sont élevés
avec près de 40 % de récidives de MTEV dans les deux séries et
environ 7 % de complications liées à la pose de filtre dans
l’étude de Levin et al. Aucune corrélation n’a été observée entre
le type de tumeur cérébrale (primaire ou secondaire), le type de
filtre ou l’année de pose du filtre et le taux de complications
[53].
Ainsi, le traitement curatif de la MTEV chez le patient
cancéreux a évolué progressivement depuis dix ans et en 2008,
l’utilisation d’une héparine de bas poids moléculaire au long
cours pendant trois à six mois en relais du traitement initial
apparaît comme le meilleur traitement à proposer chez ces
patients. Dans cette indication, les HBPM ont été évaluées avec
des schémas posologies spécifiques, qu’il s’agisse de :
OO
503
556
embolie pulmonaire avérée et l’ensemble des résultats est repris
dans une étude rétrospective [43]. L’évaluation par angiographie et scintigraphie pulmonaire a révélé une régression du
caillot après thrombolyse pour 77 et 72 % des patients,
respectivement. Le taux de récidive a été de 6 % dans les 14
jours qui ont suivi le traitement et les complications
hémorragiques majeures dans les 72 heures ont concerné
12 % des patients. L’analyse a posteriori des bras actifs
(fibrinolytiques) des cinq études randomisées prises en compte
suggère donc que la thrombolyse est possible chez les patients
cancéreux avec 6 % de taux de récidive et 12 % de
complications hémorragiques majeures. Néanmoins, la population étudiée est très spécifique et ne concerne que des patients
ayant une embolie pulmonaire. De plus, l’évaluation par
scintigraphie et par angiographie de la régression de l’embolie
pulmonaire n’est pas un critère formellement démontré comme
étant corrélé à la clinique, ce qui limite donc la pertinence du
critère de jugement principal utilisé dans l’étude.
PR
502
Au-delà de cette période, la poursuite du traitement
anticoagulant, bien que souvent nécessaire, ne peut répondre
à des données basées sur l’analyse de la littérature. L’attitude
pratique dépend donc de l’expertise du clinicien en attendant
les résultats des études prospectives. En cas de thrombopénie
survenant au décours d’une chimiothérapie, le traitement par
HBPM doit être interrompu si le chiffre de plaquettes est
inférieur à 30 000 G/L.
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4. Traitement préventif
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Il existe encore peu de données dans la littérature évaluant
l’intérêt d’une thromboprophylaxie primaire systématique des
maladies thromboemboliques veineuses en cas de néoplasie.
Différentes questions peuvent être soulevées.
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4.1. La prophylaxie de la MTEV chez le patient cancéreux
hospitalisé
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606
Au vu de la fréquence observée de la MTEV chez les
patients cancéreux, il est licite, à l’instar de nos collègues
américains, de considérer les patients cancéreux comme des
candidats à la prophylaxie de la MTEV en l’absence de facteurs
de risque d’hémorragies ou de contre-indication à l’anticoagulation. Depuis 2004 [9], la prophylaxie de la MTEV en
(2008), doi:10.1016/j.patbio.2008.02.007
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opéré en chirurgie
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ambulatoire traité par chimiothérapie
La fréquence élevée des thromboses veineuses postopératoires au décours de la chirurgie pour cancer (41 % comparée à
26 % au décours d’interventions de chirurgie générale en
l’absence de toute prévention [58]) permet de considérer les
interventions chirurgicales chez les patientes porteuses d’une
néoplasie comme une situation à haut risque thrombotique.
Cela concerne non seulement le traitement chirurgical de la
tumeur elle-même, mais aussi les autres interventions
effectuées chez un patient cancéreux. Les études de thromboprophylaxie, utilisant l’héparine non fractionnée, ont donné des
résultats contradictoires. Au mieux, l’héparine non fractionnée
à faible dose (5000 UI deux fois par jour) réduit de moitié la
fréquence des thromboses veineuses profondes postopératoires
chez les patients cancéreux [59]. Les héparines de bas poids
moléculaire semblent donner des résultats plus satisfaisants et
apparemment dose-dépendants, même si leur efficacité n’est
pas aussi importante que dans des populations non carcinologiques. Berqvist et al. [60] ont observé une fréquence de
thromboses veineuses profondes de 15 % sous 2500 UI par jour
de dalteparine et de 8,5 % sous 5000 UI par jour chez 2070
patients opéras, dont 63 % opérés pour cancer. Tous les patients
cancéreux doivent être considérés comme à haut risque de
MTEV et traités par thromboprophylaxie à fortes doses soit par
HNF, soit par HBPM. Il en est de même en cas de laparotomie,
laparoscopie ou thoracotomie durant plus de 30 minutes, sauf
en cas de haut risque hémorragique ou de chirurgie. Ces
données peuvent être résumées dans le tableau ci dessous
(Tableau 1).
En conclusion, le traitement curatif de la MTEV chez le
patient cancéreux repose en première intention sur les HBPM
seules, administrées au long cours pendant au moins trois à six
mois en l’absence ce de contre-indications. En cas de contreindications aux HBPM (insuffisance rénale, âge, etc.),
F
615
warfarine et observé une augmentation de la survie dans le
groupe recevant de la warfarine [56]. Dans une autre étude
ouverte contrôlée, multicentrique, menée par Lebeau et al. en
1994, chez des patients traités par chimiothérapie pour K
bronchique anaplasique à petites cellules et séparés en deux
groupes (n = 277) existe une amélioration significative de la
survie médiane dans le groupe traité en prophylaxie par HNF en
sous-cutanée 500 UI/kg adaptée (371 jours) versus le groupe
témoins (271 jours) [57]. Ces questions doivent être affirmées
ou non et sont l’objet de nombreux essais thérapeutiques en
cours.
OO
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658
milieu médical est recommandée avec un haut niveau de preuve
chez les patients à risque de MTEV et s’effectue soit par HNF
en trois injections par jour, soit par HBM. Aussi des
recommandations américaines récentes concernant la prophylaxie de la MTEV chez le patient atteint de cancer [10] sont
fondées sur les données de la littérature qui ont conduit aux
recommandations de prophylaxie de la MTEV établies chez les
patients non cancéreux hospitalisés, notamment chez les sujets
âgés, infectés, neutropéniques ou immobilisés ( prophylaxis in
medical patients with enoxaparin [Medenox] ; prospective
evaluation of dalteparin efficacy for prevention in immobilized
patients [Prevent] ; arixtra for thromboembolism prevention in
a medical indications study [Artemis]) et ce malgré le faible
nombre de patients cancéreux inclus dans cette étude.
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La prophylaxie systématique chez ces patients n’a pas lieu
d’être recommandée. En revanche, les patients traités par
thalidomide ou lenalidomide avec une chimiothérapie ou de la
dexamethasone sont à haut risque de thrombose et justifient, à
l’instar des recommandations américaines récentes [10], une
prophylaxie ambulatoire soit par antivitamines K à petites
doses, soit par HBPM. Ces recommendations nord-américaines
sont construites à partir des observations de prophylaxie en
chirurgie orthopédique et deux essais au cours du cancer du sein
et ne reposent pas aujourd’hui sur des essais randomisés. Ainsi,
Levine et al. [55], dans une étude prospective, randomisée, à
double insu contre placebo, ont démontré l’efficacité de petites
doses de warfarine en prévention de la maladie thromboembolique veineuse chez des patientes atteintes de cancer du sein
stade IV en cours de chimiothérapie. La posologie de warfarine
utilisée était de 1 mg/j pendant six semaines ajustée ensuite
pour obtenir un INR entre 1,3 et 1,9 jusqu’à une semaine après
la fin de la chimiothérapie. La fréquence des évènements
thromboemboliques était diminuée de 85 % ( p = 0,03) dans le
groupe traité, sans augmentation des accidents hémorragiques,
mais n’a pas eu d’influence sur les médianes de survie (450
jours environ dans les deux groupes). Ces résultats méritent
d’être confirmés par des études portantes sur d’autres
populations de patients cancéreux et l’analyse de l’effet
bénéfique éventuel de la thromboprophylaxie de la MTEV sur
la survie des patients cancéreux traités sera l’objet des études
des dix ans à venir. En effet, dans une étude prospective
randomisée datant de 20 ans, Zacharski et al. ont traité des
patients atteints de carcinome à petites cellules du poumon soit
par chimiothérapie seule, soit par chimiothérapie associée à la
UN
629
ED
628
Tableau 1
Prévention de la maladie thromboembolique veineuse chez le patient cancéreux
En périopératoire de chirurgie lourde
Immobilisation prolongée en dehors de la chirurgie
Cancer du sein stade IV en cours de chimiothérapie
Patient porteur d’un cathéter central pendant la période
de chimiothérapie
Héparine de bas poids moléculaire type prévention « orthopédique »
Héparine non fractionnée 5000 unités/kg par 8 h ou héparine de bas poids
moléculaire 1750 à 2500 unités anti-Xa par 24 h
Warfarine pour un INR entre 103 et 1,9
Warfarine 1 mg/j (ou dalteparine 2500 UI/j si la Coumadine1 est inefficace,
mais posant le problème de coût potentiel)
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l’utilisation d’HNF avec relais précoce (possible dès le premier
706 jour) par AVK au moins trois mois sera envisagé. Si le
707 traitement anticoagulant est contre-indiqué, il faut envisager la
708 mise en place d’un filtre cave transitoire ou définitif. Le
709 traitement préventif de la MTEV chez le patient cancéreux
710 repose sur des pratiques établies à partir des patients traités à
711 visée prophylaxique en milieu médical. Il convient d’encou712 rager l’inclusion des patients cancéreux dans des essais
713 thérapeutiques de prophylaxie pour mieux analyser le bénéfice
714 potentiel de la prophylaxie de la MTEV sur la survie globale
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