Dérivé naturel et analogue proche

Progestatif
Dérivé naturel et analogue proche
Hémisynthèse à partir stigmastérol
Cétone en 3 conjugué avec double liaison 4-5, cétone en 20. PO, IV, IM.
Caractéristique : cristaux blanc insoluble eau mais dans solv orga. Plus lipophile des stéroïde naturel (pas OH libre,
difficile ester). αD, et UV par cétone. Seule la forme α est stable et officinale.
Contrôle : IR, point de fusion, CCM (UV). Essai : αD et apparenté par HPLC. Dosage UV après CCM.
Impuretés
Action
Progestagène- 2ème moitié cycle. Nécessité imprégnation estrogène préalable et Estrogène/Progestérone convenable.
Normal : 20mg/J
Action gestagène si grossesse : si E/P convenable. Par corps jaune puis placenta : 200-300mg/J
Action antigonadotrope : inhibe LH et bloque ovulation.
Action antiestrogène et antiandrogène (cutanée par inhibtion 5αréductase) sur R spécifique.
Indication
Substitutive si déficience absolue, relative.
Stérilité, avortement répété.
Trouble cycle ovarien (a/dysménorrhées lié à estrogène).
Métrorragie (action antihémorragique).
Forme
PO : micronisée avec excipient lipophile (en partie absorbée par lymphatique et évite foie)
Percutanée : local car métabo cutané intense : réduction pregnanediol inactif.
IM : soluté huileux (vitesse résorption, durée action), traite aménorrhée.
Locale capsule vaginale.
Hydroxyprogestérone
OH en 17α permet ester ( durée action).
1) protéger le OH en C3 par un anhydride acétique (Oh -> AcO). (L’insaturation va
passer dans le cycle A).
2) méthode de Gallagher, introduire OH en C17α. On stabilise la forme enol en
C20 puis on époxyde par peracide, on ouvre avec l’eau ça va sous le plan car
encombré au dessus puis deshydratation..
3) Oxydation d’Oppenauer pour déprotéger le OH en C3. Equilibre céto-énolique
pour pouvoir faire passer l’insaturation de 5-6 à 4-5.
Effet progestagène non anti ovulatoire car non anti gonadotrope qui ne bloque pas la LH et dépourvu d'effets
androgénique donc femme enceinte. Voie IM.
Pour trouble cycle ovarien et trouble gestation.
Dydrogestérone
méthyl en C19 en dessous du plan et le H en C9 au dessus.  Rétrostéroïde. Une
insaturation entre cycle C et B (donc jonction cis).
Action progestative intense PO, > progestérone en IM. Effet gestagène.
Effet progestagène non anti ovulatoire car non anti gonadotrope qui ne bloque
pas la LH et dépourvu d'effets androgénique donc femme enceinte.
 Trouble cycle ovarien, stérilité, ménopause. PO avec bonne tolérance dig.
Bilan
Progestérone : chef de fil.
Hydroprogestérone : peu progestagène et inactive PO donc micronisé. Hydroxyle αC17 donc ester durabilité mais
action. Pour trouble cycle ovarien et trouble gestation. Pas androgènique : enceinte.
Dydrogestérone : progestative intense PO. Trouble cycle ovarien, ménopause, stérilité. Pas androgénique : enceinte.
Dérivé de synthèse
Dérivé du pregane : médroxyprogestérone – chlormadinone – médrogestone – mégestrol –drospirénone.
Substitution de l’hydroxyprogéstérone. Ajout élément en C6 et agir sur l’ester. Progestagène  méthyle,  Cl. PO.
1ère génération : medroxyP. Pas insaturation 6-7. Elle est acétylée.
2ème génération : insaturation en 6-7 : renforce effet progestagène et effet PO.
Effet progestatif puissant, PO possible. Antigonadotrope modéré (anti ovulatoire si dose élevée). Antiestogène.
Androgène faible.
Indication
MedroxyP : contraceptif si dose forte, IM 1/3mois, ssi reste CI. Trouble lié à ménopause PO. Cancéro PO ou IM en
adjuvant de chir / radiothérapie,  anti estrogène sur adénocarcinome du sein ou de l’endomètre hormonodép.
Chlormadinone : PO pour insuffisance progéstérone lors de ménopause ou endométriose.
Mégestrol : PO. Progestagène et anti estrogène. En cancéro comme medroxyP mais moins de EI.
Medrogestrone : pour insuffisance progestérone et agit telle. Pas androgènique. Anti estrogène et anti gonadotrope
modéré.
Existe Drospirenone : avec deux cyclopropyle (un mime double liaison et méthyle). Et carbone
pyranique en C17.
PO en comprimé mini dosé, en association avec ethinylestradiol : contraceptif. AntiminéraloC
par C spiranique -> rétention sodée.
Dérivé 19-NOR
Série 19-norprogestérone.
Synthèse délicate car difficile de supprimer méthyle en 19.
Soit alkyle soit OH en 17α.
Le met en C6  Voie orale.
Prostagène intense et complète.
Antigondadotropique modéré.
Pas d’effet androgène.
Trouble gynéco lié à insuffisance à Progestérone
Série 19-noréthistérone.
Testostérone – méthyle en 19 mais ajout éthinyle en 17α.
Toujours activité anabolisant, +progestagène.
Actif VO et 5*puissance progestérone.
Contraceptif, traiter insuffisance à progestérone.
Cancéro en adjuvant.
Toujours activité androgène  2 et 3ème G.
2ème Génération : norgestrel (éthyle en C13) et levonorgestrel (énantiomère actif).
Ne pas savoir par cœur !!!
Comprendre ce qu’on
cherche à faire et
reconnaitre si 2 ou 3 G.
Dosage UV ou par le
dérivé acétylénique (+
AgNO3).
Progestagène. Antigonadotrope marquée.  Effet andorgène.
Effet secondaire : Acné, hirutisme. Anabolisant (prise de poids). Mammotrope. Douleur mammaire.
CI : grossesse et atdc hépatique.
Composés à activité mixte : tibolone
Métabolisé par le fois : une activité estogénique (ménopause) et une
progestative. Faible androgénique (humeur et libido).
EI : ceux de l’éthinylestradiol.
Antiprogestatif
Dérivé de la norethistérone.
Inhibiteur compétitif de la fixation de la progestérone.
 Sensibilisation du myomètre à la stimulation des
contractions par des prostaglandines: IVG.
EI : 1% d’hémorragie.
CI : grossesse non confirmée ou >50JA, extra utérine, anémie.