Complications ostéo-articulaires après transplantation rénale

Complications ostéo-articulaires
après transplantation rénale
Complications ostéo-articulaires
après transplantation rénale
Syndrome d’algo neuro-dystrophie
Goutte
Ostéonécrose aseptique
Hyperparathyroidie « tertiarisée »
Ostéoporose
Goutte et transplantation
Incidence
- 30% (> autres transplantations)
-  antécédents goutteux
Anti-calcineurines
-  uricémie
- CsA > Tacrolimus
Séméiologie
- membres inférieurs (tibio-tarsiennes, genoux)
- mono-articulaire
- formes subaiguës +++, poly-articulaires
- chronologie: - syndromes algodystrophiques
- ostéonécrose aseptique
- goutte + tardive (sauf si antécédents)
Traitement
- crise: colchicine (attention à la prescription…)
- prévention des récidives: Zyloric, Désuric  (AZA)
Désuric 
(retiré)!
OSTEONECROSE ASEPTIQUE
Processus de destruction localisée au niveau d ’une extrémité
osseuse
(non septique et non cancéreux)
Facteur étiopathogénique majeur : corticothérapie
fréquences rapportées : 23 % en 1974 ; 1 à 4 % en 1990
Pas de corrélation avec âge et étiologie de la néphropathie
Problème thérapeutique : 2 attitudes
- tentative « interventionniste » : nécessité d ’un diagnostic
précoce?
- Attentisme : problème de confort de vie immédiat et tardif?
OSTEONECROSE ASEPTIQUE
CLINIQUE
les premiers mois de la greffe (80 % la première année)
localisation HANCHE
DOULEUR à la marche : - pli de l’aine, fesse
- irradiations…. Genou
autres localisations plus rares
examen clinique: - pas de limitation des mouvements
- limitation passive rotation interne/ abduction
EVOLUTION : lente, rapide, bilatéralisation (15 à 50%, 70% dans les 24 mois)
OSTEONECROSE ASEPTIQUE
DIAGNOSTIC RADIOLOGIQUE
retard/clinique: 5 à 48 mois; délai moyen 18 mois, 90% dans les 3 ans
interligne
contour tête
STADE I
STADE II
N
N
N
N
STADE III
N
rompu
STADE IV
pincé
trame
. radiologique
N ou osteop.
Impossible
- ostéop.
Probable
- densification
- sclérose géodique
aplatissement
séquestre
Certain
destruction
Difficile
Diagnostic précoce : (scintigraphie) - IRMN
OSTEONECROSE ASEPTIQUE
PHYSIOPATHOLOGIE
THEORIE VASCULAIRE
Interruption de la circulation sanguine vers l ’os
 pression intra-médullaire, compression du système capillaire
sinusoïde
ROLE DE LA CORTICOTHERAPIE
 taille et nombre cellules graisseuses
 formation osseuse et absence de régénération microfractures
 phénomènes thrombotiques et embolies graisseuses
FACTEURS DE RISQUE ASSOCIES
Hyperparathyroïdie, obésité, artérite, éthylisme, traumatisme,
thrombophilie
OSTEONECROSE ASEPTIQUE
TRAITEMENT
ATTENTISME:
diminuer les pressions mécaniques
antalgiques
remplacement prothétique au stade avancé
INTERVENTIONISME
décompression par forage associée à greffe de cellules souches
CONCLUSION
RISQUE INDIVIDUEL ET EVOLUTIF IMPREVISIBLE
SYNDROME ALGODYSTROPHHIQUE
DEFINITION: Affection polymorphe primitive ou secondaire, liée à des
troubles vasomoteurs touchant la microcirculation locale et sa
commande végétative et intéressant une région articulaire.
AUTRES DENOMINATIONS
Atrophie osseuse inflammatoire aiguë de Südeck
Dystrophie réflexe sympathique décalcifiante
Ostéoporose transitoire
Maladie de Südeck
Dystrophie réflexe neuro-vasculaire
Algoneurodystrophie décalcifiante
SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE
CLINIQUE
début brutal ou progressif (après traumatisme)
monoarticulaire, formes bilatérales
DOULEUR: simple gêne  intolérable; mécanique ou inflammatoire
raideur et impotence fonctionnelle de l ’articulation
MEMBRES INFERIEURS : tibio-tarsienne
TROUBLES DE LA CHALEUR LOCALE
Hyperesthésie cutanée, troubles vasomoteurs avec hypersudation
EVOLUTION EN 2 PHASES :
- phase chaude / phase froide
- durée de 1 à 2 ans
SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE
DIAGNOSTIC PARACLINIQUE
radiographie normale et hyperfixation scintigraphique
IRMN : hyposignal en T1 et hypersignal en T2 ?
CRITERES D’ALGODYSTROPHIE de DOURY
Groupe A
- douleur locorégionale ou locale de type mécanique ou inflammatoire
- hyperesthésie cutanée
- troubles vasomteurs locorégionaux; hyper ou hypothermie
- modifications cutanées locorégionales
- hypersudation locorégionale
- œdème locorégional
- rétractions aponévrotiques et (ou) tendineuses
Groupe B
- déminéralisation radiologique locorégionale homogène ou hétérogène
sans condensation ni pincement articulaire
- hyper ou hypofixation scintigraphique locorégionale
Groupe C
- absence de signes biologique d ’inflammation
Groupe D
- liquide articulaire pauci-cellulaire
- histologie synoviale, importante congestion vasculaire sans infiltrat inflammatoire
- histologie osseuse normale; raréfaction osseuse trabéculaire; hyperostéoclastose ou
blastose
Groupe E
SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE
PHYSIOPATHOLOGIE
stimulus ?
Perturbation neurovégétative
désadaptation microcirculatoire locale
réponse excessive et disproportionnée, mais réversible
 débit sanguin circulation osseuse  débit sanguin peau /art.extra.O

Stase intramédullaire  ischémie  nécrose  fibrose
 accélération de l’ostéoclastose puis reconstruction
SYNDROME ALGODYSTROPHIQUE EN TRANSPLANTATION
incidence 1 à 15 %
précoce  10sem. après transplantation
Clinique: D. mécanique, pied, svt bilatérale, examen normal
Morphologie le +svt normale
Scintigraphie +++
IRMN: fracture de fatigue?
Stigmates d ’hyperparathyroïdie? (pyridinoline urinaire).exeptionnel autres
greffes
Evolution de 1 à 12 mois spontanément favorable +++
NEUROTOXICITE DE LA CYCLOSPORINE (innervation
sympathique?) TOXICITE VASCULAIRE ( PGI2)?
HYPERPARATHYROIDIE « TERTIARISEE »
HYPERPARATHYROIDIE SECONDAIRE « OBLIGATOIRE »
PERSISTANCE
ANOMALIES PRE-TRANSPLANTATION
• (balance calcique négative)
• (balance phosphate positive)
• production faible 1.25 (OH)2 Vit. D3
• sécrétion PTH persistante
(hypertrophie / hyperplasie)
Disparition de la Résistance de l’os à la PTH
REMODELAGE OSSEUX: quel statut?
D’après M. Fukagawa. AJKD. Oct 2001
ELEVATION PRECOCE
DES PHOSPHATASES ALCALINES TOTALES
500
UI/l
400
300
- avec ou sans hypercalcémie
200
- hypophosphorémie
100
- signes radiologiques osseux
0
0
3
mois post-greffe
6
PTH > 300pg/ml...
Autonomisation persistante:
Indication de PTX
Piège
Disparition de l’hypercalcémie
Persistance PTH élevée
(et stigmates d’hyper-remodelage osseux)
carence en 25 OH vit D +++
HYPERCALCEMIE PERMANENTE « ISOLEE »
- Phosphatases alcalines normales (ou normalisées)
- pas de signe radiographique de résorption osseuse
- après décroissance initiale PTH stabilisée 150 - 250 pg/ml
Persistance des anomalies plus d’un an
INDICATION DE PARATHYROIDECTOMIE ?
Quels sont les risques?
- Risque rénal: hyper-calciurie. Très faible sous anti-calcineurine
- Risque osseux:

 Résorption Os persistante: risque d’ostéoporose?
 si PTX inutile,  Risque d’Adynamic bone disease?
Bone demineralisation after renal transplantation :
contribution of secondary hyperparathyroidism
manifested by hypercalcemia
Setterberg L . Nephrol Dial Transplantation. 1996.
Densité Minérale Osseuse
Tx hypercalcémiques
Tx normocalcémiques
Contrôles
Setteberg. L NDT 1996
DMO
après PTX...
Deux attitudes possibles
• ParaThyroïdectomie précoce
- hypercalciurie
- évaluation du risque ostéoporotique
 autres facteurs de risque ostéoporotique
 densitométrie osseuse
• attente: guérison fréquente
- 105 < calcémie > 110 mg / L. PTH stable (PTH # 150 pg/ml)
- souvent diminution progressive, sur 2, 3, 4 ans
- Si persistence ou élévation de PTH et ostéocalcine/BAP: PTX
2 risques
1- Syndrome de MARX:
hypercalcémie/hypocalciurie
Anticalcineurines:    calciurie
Hypercalcémie en dialyse
calcium sensor / étude génétique
2- Adynamic Bone disease?
Rapid loss of vertebral mineral density after R.T
Julian BA. New England J Med 1991
modifications histomorphométriques après 6 mois
Aluminium
Velasquez-Forero F, Adynamic bone lesion in renal T
NDT 1996. Iron on mineralisation front
OSTEOPOROSE
Définition OMS: « L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse
(DMO) au rachis ou au col du fémur à 2.5 écart-type en dessous de la valeur
moyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture
avec fragilité osseuse indépendamment de la DMO ».
BMD Z-score < - 2 ou, T-score < - 2.5
OSTEOPOROSE PRECOCE:
STEROIDES
OSTEOPOROSE TARDIVE:
Multiples facteurs de risques
Evaluation du remodelage osseux complexe
OSTEOPOROSE PRECOCE: STEROIDES
Fortes doses initiales (1 mg/kg/j)
Traitement des crises de rejet (bolus)
Etudes transversales, fréquence
17 à 49% niveau lombaire (LS)
11 à 56% niveau col fémoral (FN)
22 à 52% niveau radial
Etudes longitudinales, fréquence
la perte est initiale: 3 - 6 à 18 mois
4 à 9% LS et 5 à 8% FN
(Hommes > FN. Stéroïdes > LS )
10% DMO x 2 Risque fractures : hanche, V, poignet (1.5 autres sites)
Fractures: Vertébrales / 3-29%; périphériques / 11-22%
STEROIDES: Balance osseuse négative
Diminution de la formation osseuse +++
-  nombre d’ostéoblastes
  réplication et différenciation ostéoblastes
 durée de vie ostéoblastes :  apoptose (blastes et clastes)
-  fonction ostéoblastes et ostéocytes
  gènes: collagène type I, ostéocalcine, prot. matrice osseuse
 TGF, RANKL (RANKL = Receptor Activator of NFB-ligand)
Activité ostéoclaste > activité ostéoblaste
Cellules
ostéoblastiques
Cellules stromales
Production de facteurs de croissance
Production de cytokines
IGF-1, TGF-
IL-1, IL-6, TNF
Prolifération et différenciation des
cellules ostéoblastiques
Prolifération et différenciation des
cellules ostéoclastiques
Formation osseuse
Stéroïdes
Résorption osseuse
-
+
Stéroïdes
(au début)
Ostéoprotégérine
M-CSF
BIPHOSPHONATES
Biphosphonates
Acide ciodronique: Clastoban ® - Lytos ®
Utilisation
Acide pamidronique: Arédia ®
hypercalcémie
Acide ibendronique
   Résorption
Acide zolédronique
Calcium
Acide étidronique: Didronel ®
Acide alendronique: Fosamax
Acide risébronique:
®
Actonel®
Dérivés Vitamine D
Calcitonine
Prévention de la perte osseuse
Effets secondaires, risque d’hyporemodelage?
indications?
Coco M. JASN 2003
Prevention of bone loss in renal transplant recipients.
A prospective randomized trial of intravenous pamidronate
Sous groupe de patients : BO
baseline
M6
PAM
50% ADB
100 % !!!
CON
50 % ADB
50 %
OSTEOPOROSE PRECOCE:
AUTRES FACTEURS DE RISQUE
Hyperparathyroïdie
Hypophosphorémie
- HPT, stéroïdes
-  cotransport proximal tubulaire Na/Pi
Conséquences de l’Urémie et ses traitements
- dénutrition, exercise physique
- hypogonadisme, acidose métabolique
- carence en Vit D / génotype de récepteurs Vit D
- traitements antérieurs par stéroïdes
- étiologies de l’IR, diabète+++
- ancienneté de l’EER
Age et sexe
++++
La perte osseuse à l’âge adulte
Densité
osseuse
I
II
III
I. Avant la ménopause
Hommes
perte osseuse faible
- 20 à - 30 %
II. Après la ménopause
perte osseuse accélérée
III.
3e
Femmes
- 35 à - 50 %
4e
- âges
Ralentissement de
la perte osseuse
40
60
80
Age (années)
D’après Riggs BL; Melton LJ. NEJM, 1986,314:1676-1686
Nombre cumulatif des fractures dans la population
féminine : avant et après la ménopause
Après la ménopause
Nombre cumulatif
des fractures
160
120
80
40
Avant la ménopause
0
25
30
40
50
60
70
Age (années)
Nordin BEC, Need AG. In Osteoporosis 1987 (Christiansen C, Riis BJ, eds).
Osteopress, ApS, Copenhagen, 1987, pp 1204-1210
Indications thérapeutiques
préventives
Accessibilité à la DO
Tenir compte des facteurs de risques
Ré-évaluation
en fonction des protocoles d’épargne en stéroïdes
Évaluer les traitements,... à distance
OSTEOPOROSE « TARDIVE »
Multiples facteurs de risques (âge, sexe, diabète...)
+ « tout ce qui s’est passé avant »
+ les traitements immunosuppresseurs
+ l’évolution de la fonction rénale
Évaluer la perte osseuse:  DO
Risque fracturaire chez le diabétique
Diabète
Nisbeth U. Transplantation 1999 Sexe
Journal of Bone and Mineral Research. 2001
n = 165. 42% F. BMD
Osteoporosis: 10-44%. Ostepenia: 35-50%
Z score, T score:
radius: midradius (MR) and ultradistal radius (DR),
femoral neck (FN),
lumbar spine (LS)
Les localisations de la perte osseuse
Etude transversale
REMODELAGE OSSEUX « TARDIF »
QUID APRES TRANSPLANTATION RENALE?
• Julian BA. Rapid loss of vertebral mineral density after R.T
New England J Med 1991.modifications histomorphométriques après
6 mois
• Velasquez-Forero F. Adynamic bone lesion in RT recipients with
normal renal function. Nephrol Dial Transplant. 1996
• Parker CR. Cross-sectional analysis of renal transplantation
osteoporosis J Bone Mineral Research 1999
• Monier-Faugère MC. High prevalence of low bone turnover and
occurrence of osteomalacia after kidney transplantation. JASN
2000
High prevalence of low bone turnover and occurrence of
osteomalacia after kidney transplantation
MC Monier-Faugère. J Am Soc nephrol .2000
BO après TR: 5.4 + 0.8 yr (range, 6 mo to 27 yr)
Etude transversale
Hétérogénéité de la population (« histoires des maladies »)
Aspects biologiques du remodelage osseux
Surveillance de la PTH plasmatique à distance de la greffe ?
QUELLE PTH ?
Typical whole PTH assay
Typical intact PTH assay
AJKD oct. 2001
Lepage R. Clin Chem 1998.
HPLC: 1. Human PTH 1-84 + human PTH 7-84
A novel mechanism for skeletal resistance in uremia
E Slatopolsky. et al Kidney Int 2000
New « whole » PTH: IRMA assay
- 40 à 60 % PTH intacte en IR
- 10 à 20 % sujet normal
human PTH 7-84 action antagoniste  ABD
human PTH 7-84: 34 % chez le dialysé et 44 % transplanté ?
REMODELAGE OSSEUX: quel statut?
D’après M. Fukagawa. AJKD. Oct 2001
Paramètres biochimiques : « non fiables au temps T
où se présente le problème posé (ostéoporose) »
Paramètres de résorption osseuse
• PTH pg/ml : de 80 à 120
• intérêt du dosage PTH intact + PTH 1-84 : déterminer PTH 7-84 ?
 rapport PTH1-84/7-84 (<1 : 84% Adynamic Bone Disease)
• Autres paramètres : TRAP, Pyridinoline, CTX, NTX...
Paramètres de formation osseuse
• Ostéocalcine ng/ml
• Phosphatases Alcalines Osseuses
Minéralisation osseuse
• 25 et 1-25 OH Vit D3
Suivi biologique +++
Résultats isolés
difficiles à interpréter
(MEUR) femme de 43 ans. HD 4 mois. Greffée depuis 14 ans
problème: DO ostéoporose vertébrale et fémorale
DATES
créatininémie
Ca
Ph
PAL(<240)
avr-97
19
96
35
72
janv-00
19
95
36
63
juil-00
19
100
31
66
janv-01
22
106
39
69
fév-01
21
94
27
70
mars-01
21
97
30
81
PTH pg/ml (10-60)
Ostéocalcine ng/ml (3.5-12)
25 OH nmol/L (25-150)
1-25 OH pmol/L (50-200)
107
16
46
47
92
16
51
47
62
9
71
51
89
7
45
45
155
8
38
52
130
11
82
68
PBO: hyporemodelage osseux
(Wil) Homme de 52 ans. HD pendant 7 ans. Greffé deux fois: 1+9 ans
problémes: hypercalcémie permanente
DO: ostéopénie vertébrale et fémorale
DATES
créatininémie
Ca
Ph
PAL
nov-92
13
126
17
230
mars-93
10
112
15
353
juil-93
10
113
20
334
août-95
15
113
24
172
déc-95
14
113
28
147
avr-96
16
113
23
143
avr-99
14
111
29
114
fev-01
16
110
28
124
PTH pg/ml (10-55)
Ostéocalcine ng/ml (3.5-12)
25 OH nmol/L (25-150)
1-25 OH pmol/L (50-200)
216
23
74
60
149
32
56
172
30
83
134
31
130
73
146
26
84
112
184
26
67
42
123
24
33
82
210
27
28
56
PBO: hyporemodelage osseux !
(Dem) homme de 42 ans. DPCA pendant 3 ans. Greffé depuis 8 ans
problème: élévation isolée des P. Alc
DO: Ostéoporose vertébrale et fémorale
DATES
créatininémie
Ca
Ph
PAL (<240)
avr-93
12
106
21
260
PTH pg/ml (10-60)
Ostéocalcine ng/ml (5-35)
25 OH nmol/L (22-120)
1-25 OH pmol/L (50-160)
139
17
mar-95
12
107
30
189
juin-99
17
105
31
257
janv-01
19
102
29
259
288
444
88
18
50
11
PBO: Ostéomalacie avec résorption osseuse !
2001 juin
23
102
28
322
117
88
Suivi biologique chez un transplanté.
Objectif: quid du remodelage osseux et de son évolution dans le temps +++
- Initialement : PTH, Ostéocalcine, P.Alc.Osseuses, 25 et 1-25OH Vit D,
(éventuels autres marqueurs). Puis M1, M2, M3, M6, puis 1 fois par an
- Calciurie des 24 heures. Ne pas tenir compte des hypocalciuries sous anticalcineurines. (risque = hypercalciurie sous apport de Vit. D et/ou calcium).
- Si  et persistance des PAL Totales + hypercalcémie dès les premières
semaines, envisager la PTX dans les 3 à 6 premiers mois lorsque la PTH reste >
300 pg/ml.
- Si la calcémie se normalise avec persistance ou ré-augmentation PAL, se
méfier d’une carence en 25-OH Vit D.
- Si hypercalcémie permanente isolée (sans  PAL), apparue en général
initialement : suivi PTH.
Si PTH persiste élevée + hypercalcémie isolée : attente 1 an avant PTX
car évolution favorable fréquente.
Après un an, si hypercalcémie permanente + PTH élevée : envisager la
PTX si hypercalciurie associée (rare sous anti-calcineurine) ou si ostéoporose.
Propositions de prise en charge de l’Ostéoporose
Prendre en considération le risque ostéoporotique avant greffe
- outre certains facteurs de risque évidents (âge, sexe, corticothérapies
antérieures),
- la DO doit faire partir du bilan pré-greffe
- Indication thérapeutique précoce (dès les premières semaines de greffe) quand
Zscore < -2.5 ou T score<-2
- Traitement: utiliser les biphosphonates ayant prouvé leur efficacité (DMO à 1 an)
(pamidromate, ibendronate, zolédronate). (toxicité rénale décrite)
- prudence et évaluation à 18 mois: (DO et évolutivité biochimique du remodelage
osseux)
 Essayer d’évaluer le remodelage osseux avant de débuter le traitement,
idéalement BO avec histomorphométrie (profiter de chir/greffe), sinon, PTH,
ostéocalcine, PAL Oss…)
 Corriger, avant et pendant, une éventuelle carence en 25 OH Vit D,
 Si profil d’hyporemodelage osseux et décision de traitement, ne pas prolonger le
traitement au delà de 18 mois en l’absence de réponse claire à la DO.
Ostéoporose de découverte tardive (> deux ans de greffe)
Les traitements par Biphosphonates: (étidronate/Didronel®, alendronate/
Fosamax® , risébronate/Actonel®) sont utilisés mais n’ont pas été évalués
clairement (les autres traitements non plus d’ailleurs).
L’éfficacité des biphosphonates n’a été montré que dans l’ostéoporose postménopausique et l’ostéoporose cortisonnée. Hors, si les stéroïdes ont pu être
responsables de la constitution de cette ostéoporose en début de greffe, le
profil de remodelage retrouvé chez près de 60% des patients à distance de la
greffe n’est pas celui d ’une hyper-résorption mais plutôt d’un
hyporemodelage. Il existe donc un risque au moins d’inefficacité, voire
d’aggravation d’un hyporemodelage.
 Il faut donc essayer d’évaluer le remodelage osseux avant de débuter
le traitement, idéalement histomorphométrie, sinon évaluer le profil
biochimique (PTH, ostéocalcine, PAL Oss.), en sachant que, sans suivi
antérieur et régulier, le risque de se tromper est > 50% !
 Comme pour l’ostéoporose précoce, il faut corriger, avant et pendant,
une éventuelle carence en 25 OH Vit D.
 Quel que soit le profil biochimique de remodelage, si décision de
traitement, ne pas prolonger le traitement au delà de 18 mois en
l’absence de réponse claire à la DO, y compris pour les apports de
calcium et vit D.
Les marqueurs du remodelage osseux
Formation osseuse
Résorption
Marqueurs non collagéniques
P.Alc.Oss.
Ostéocalcine
P.Acid. Tartrates Résistantes (TRAP)
Marqueurs collagéniques
Pept. N-term du procollagène
Pept. C-term du procollagène
(D ’après MH Lafage)
Pyridinoline
C et N télopeptides du coll de type 1
Hydroxyproline
Déoxypyridinoline
C et N télopeptides du procoll de type 1