La prévenBon hormonale du cancer du sein

La préven*on hormonale du cancer du sein M. Espié Centre des maladies du sein Hôpital Saint Louis APHP Deux situa*ons •  Préven*on hormonale en dehors du risque géné*que •  Préven*on hormonale en cas de muta*on BRCA Annexectomie en cas de muta*on BRCA •  L’annexectomie est recommandée en cas de muta*on BRCA1 ou BRCA2 •  Elle doit être validée par une réunion pluridisciplinaire •  l’espérance de vie doit être supérieure à 15 ans •  Une informa*on complète sur les avantages, les risques et les alterna*ves doit être délivrée Annexectomie en cas de muta*on BRCA •  La proposi*on d’un suivi clinique est recommandée •  La proposi*on d’un suivi psychologique doit être offerte de même que la proposi*on d’un suivi gynécologique •  À par*r de 35-­‐40 ans •  THS possible jusqu’à 50 ans Annexectomie prophylac*que : modalités techniques •  Associée à l’abla*on des trompes (RR cancer des trompes si muta*on BRCA : x 50) •  Par cœlioscopie •  Prélèvement liquide péritonéal •  Risque de découverte d’un cancer ovarien ou tubaire lors de l’interven*on ≈ 3% •  Hystérectomie non indiquée sauf si utérus pathologique •  Ménopause chirurgicale précoce, brutale, profonde Ovariectomie préven*ve en cas de muta*on BRCA1 ou BRCA2 (1) •  Étude rétrospec*ve portant sur 551 femmes a`eintes avec une muta*on authen*fiée •  259 femmes ayant effectuées une ovariectomie bilatérale appariées à 292 femmes non opérées étudiées pour le cancer de l’ovaire •  241 femmes sans cancer du sein ni mastectomie préven*ve, 99 femmes « ovariectomisées » appariées à 142 témoins •  8 ans de suivi post-­‐opératoire Rebbeck TR NEJM 2002; 346 : 1616-­‐22 Ovariectomie préven*ve en cas de muta*on BRCA1 ou BRCA2 (2) •  Dans le groupe « ovaires » opéré: –  Découverte de 6 cancers de l’ovaire de stade I lors de l’interven*on –  Appari*on de 2 carcinoses péritonéales au cours du suivi •  Parmi les témoins: –  58 cancers de l’ovaire apparus (19,9%) •  HR = 0,04 (0,01-­‐0,16) pour la carcinose péritonéale Rebbeck TR NEJM 2002; 346 : 1616-­‐22 Ovariectomie préven*ve en cas de muta*on BRCA1 ou BRCA2 (3) •  Dans le groupe « seins »: –  21 cancers du sein chez les malades ovariectomisées (21,2%) –  60 cancers du sein apparus dans le groupe surveillance (42,3%) •  HR = 0,47 (0,29-­‐ 0,77) •  Le THS ne semble pas réduire cet effet protecteur   réduc*on du risque de carcinose péritonéale et de cancers du sein chez ces pa*entes Rebbeck TR NEJM 2002; 346 : 1616-­‐22 Ovariectomie, BRCA, cancer du sein et THS •  462 pa*entes avec une muta*on BRCA authen*fiée avec une ovariectomie prophylac*que •  Réduc*on du risque de survenue du cancer du sein: HR = 0,40 (0,18-­‐0,92) •  Réduc*on en cas de prise de THS: HR = 0,37 (0,14-­‐0,96) •  Pas de réduc*on de l’effet préven*f de l’ovariectomie Rebbeck TR, JCO 2005; 23: 7804-­‐7810 Réduc*on du risque associé à l’annexectomie en cas de muta*on BRCA1/2 JNCI, 2009 Réduc*on du risque associé à l’annexectomie en cas de muta*on BRCA1 JNCI, 2009 Réduc*on du risque associé à l’annexectomie en cas de muta*on BRCA2 JNCI, 2009 Annexectomie et BRCA •  2482 femmes avec une muta*on établie entre 1974 et 2008 (939 pa*entes opérées comparées à 1678 non opérées, surveillées) •  L’annexectomie prophylac*que réduit: –  Le risque de cancer de l’ovaire •  6% vs 1% HR = 0,14 (0,04-­‐0,59) si ATCD cancer du sein •  6% vs 2% HR = 0,28 (0,12-­‐0,69) sans ATCD de cancer –  Le risque de cancer du sein •  20% vs 14% HR = 0,63 (0,41-­‐0,96) si BRCA1 •  23% vs 7% HR = 0,36 (0,16-­‐0,82) si BRCA2 Domschek S, JAMA 2010; 304: 967-­‐975 Annexectomie et BRCA •  2482 femmes mutées •  Réduc*on de la mortalité globale: –  10% vs 3% HR = 0,40 (0,26-­‐0,61) •  Réduc*on de la mortalité par cancer du sein: –  6% vs 2% HR = 0,44 (0,26-­‐0,76) •  Réduc*on de la mortalité par cancer de l’ovaire: –  3% vs 0,4% HR = 0,21 (0,06-­‐0,80) •  Pas de réduc*on de la mortalité associée à la mastectomie bilatérale prophylac*que, mais réduc*on de l’incidence Domschek S, JAMA 2010; 304: 967-­‐975 Recommanda*ons 2004 •  Chimiopréven*on (tamoxifène, raloxifène, inhibiteurs de l’aromatase): Non (hors essai) NSABP-­‐P1 •  13 388 femmes à risque : –  De 35 à 59 ans si risque > 1,66 selon le score de Gail –  > 59 ans ou ATCD de CLIS •  Après 7 ans: –  RR = 0,57 (0,46-­‐0,70) pour les cancers infiltrants –  RR = 0,63 (0,45-­‐0,89) pour les cancers in situ –  250 cancers du sein infiltrants diagnos*qués sous placebo versus 145 sous tamoxifène Fisher B, JNCI 2005; 97:1652-­‐1662 NSABP-­‐P1 •  Pas de différence de stade au diagnos*c •  Réduc*on des cancers RE +: –  RR = 0,38 (0,28-­‐0,50) •  Pas de diminu*on des cancers RE -­‐: –  RR = 1,31 (0,86-­‐2,01) •  Pas de réduc*on de mortalité Fisher B, JNCI 2005; 97:1652-­‐1662 Essai IBIS I •  7154 femmes de 35 à 70 ans –  Entre 45 et 70 ans RR x 2 –  Entre 40 et 44 ans RR x 4 –  Entre 35 et 39 ans RR x 10 •  À 8 ans: –  142 cancers diagnos*qués sous tamoxifène contre 195 sous placebo –  Diminu*on des cancers RE + (RR = 0,66, IC: 0,50-­‐0,87) –  Pas des cancers RE – (RR = 1,00, IC: 0,61-­‐1,65) Cuzick J JNCI 2007; 99: 272-­‐282 Essai du Royal Marsden •  2494 femmes âgées entre 30 et 70 ans avec des antécédents familiaux importants de cancer du sein •  Pas de bénéfice lors de la publica*on ini*ale •  À 13,2 ans de médiane: HR = 0,84 (0,64-­‐1,10) –  Cancers infiltrants: HR = 0,78 (0,58-­‐1,04) –  Cancers RE+: HR = 0,61 (0,43-­‐0,86) –  Cancers RE-­‐ : HR = 1,4 (0,70-­‐2,60) –  Le bénéfice n’est apparu qu’après l’arrêt du traitement –  Pas de réduc*on de mortalité Powles T, Lancet 1998, 352: 98-­‐101 Powles T, JNCI 2007, 99: 283-­‐290 Essai Italien •  5408 femmes entre 35 et 70 ans ayant eu une hystérectomie •  Pas de bénéfice lors de la publica*on ini*ale •  Pas de bénéfice à 11,2 ans de médiane de suivi: RR = 0,84 (0,60-­‐1,17) –  Diminu*on des cancers RP+: RR = 0,61 (0,38-­‐0,99) –  Pour les cancers RE-­‐, RR = 1,10 (0,59-­‐2,05) Veronesi U, JNCI 2007, 99: 727-­‐737 Veronesi U, Lancet 1998, 352: 93-­‐97 Préven*on par le tamoxifène: cancers RE posi*fs Préven*on par le tamoxifène: cancers RE néga*fs Effet indésirables du tamoxifène •  Cancer de l’endomètre: –  RR = 2,4 (1,5-­‐4) p = 0,0005 •  Accidents thrombo-­‐emboliques: –  RR = 1,9 (1,4-­‐2,6) p < 0,0001 –  RR x 3 pour les phlébites superficielles •  AVC: –  RR = 1,82 (1,41-­‐2,36) •  Cataractes: –  RR de 1,14 à 1,92 selon les études Cuzick J, Lancet 2003; 361: 296-­‐300 Tamoxifène et BRCA1/BRCA2 •  288 femmes a`eintes de plus de 35 ans sélec*onnées parmi l’étude de chimio-­‐préven*on du NSABP •  Parmi celles-­‐ci 19 muta*ons authen*fiées (6,6%) •  8 muta*ons BRCA1 dont 5 avaient été traitées par le tamoxifène versus 3 sous placebo: RR = 1,67 (IC: 0,32-­‐10,70) •  11 muta*ons BRCA2 dont 3 avaient été traitées par le tamoxifène et 8 sous placebo: RR = 0,38 (IC: 0,06-­‐1,56) King MC, JAMA 2001; 286: 2251-­‐56 Essai More: Résultats placebo
raloxifène
2576
5129
K infiltrants
27
13
0,24 (0,13-0,44)
Tous K
32
22
0,35 (0,21-0,58)
RE +
–
20
4
4
7
0,10 (0,04-0,24)
0,88 (0,26-3,00)
Femmes
RR
% of Randomized Pa/ents Essai More: actualisa/on 2001 à 4 ans 2.0 Placebo RR = 0.28 (95% CI = 0.17-­‐0.46) RLX (pooled) 1.5 72% 1.0 0.5 0.0 0
1
* 2
Years since Randomiza/on 3
4 Total Cases = 61 Arrow denotes annual mammogram (*op*onal at year 1) Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment 2001;65:125-­‐134 Essai MORE: Effets indésirables du Raloxifène •  Syndrome grippal (p = 0,01) •  BVM (p < 0,001) 33 arrêts de traitement sous Raloxifène versus 2 sous placebo •  Crampes (p < 0,001) •  Liquide dans la cavité utérine (p = 0,02) •  Œdème périphérique (p = 0,01) •  Accidents thrombo-­‐emboliques (p = 0,002) •  6 cancers utérins sous Raloxifène (0,25%) vs 4 sous placebo (0,20%) : RR= 0,8 (IC: 0,2 – 2,7) Essai CORE •  Prolongement de l’essai More: 4 années supplémentaires de Raloxifène •  Réduc*on du risque de survenue d’un cancer du sein infiltrant: HR = 0,41 (0,24-­‐0,71) •  Pour les cancers RE + : HR = 0,34 (0,18-­‐0,66) •  Pas de réduc*on sta*s*quement significa*ve pour les RE – •  Pas de réduc*on des CIS •  9 embolies pulmonaires (une mortelle) sous raloxifène aucune sous placebo •  Après 8 ans l’incidence cumulée de la survenue de cancers du sein était de 4,2/1000 sous placebo versus 1,4/1000 sous raloxifène Mar*no S JNCI 2004; 96:1751-­‐1761 Cancers infiltrants RE+: essai CORE (N=7705) Cumula/ve Incidence (%) 4.0 Placebo 4.2 per 1000 Women-­‐Yrs HR 0.34 (95% CI = 0.22-­‐0.50) 3.0 p <0.001 66% 2.0 1.0 Raloxifene 1.4 per 1000 Women-­‐Yrs 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years in Study *Women in the raloxifene arm received rlx 60 or 120 mg/d in MORE and rlx 60 mg/d in CORE Mar*no S, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751-­‐1761 Essai RUTH •  Essai randomisé en double aveugle •  10 101 femmes ménopausées avec une maladie coronarienne ou à risque de maladie coronarienne •  Âge: 67,5 ans. 5,6 ans de médiane de suivi •  Pas d’effet en préven*on des accidents coronariens •  Excès d’AVC mortels et d’accidents thromboemboliques sous raloxifène •  Diminu*on du risque de cancer infiltrant du sein RE + : RR = 0,56 (0,38-­‐0,83) •  1,2 cancer du sein en moins pour 1000 femmes traitées pendant un an Barre`-­‐Connor E, NEJM 2006;355: 125-­‐137 Essai RUTH: Cancers infiltrants (N=10 101) Barre`-­‐Connor E, et al. N Engl J Med 2006;355:125-­‐137 Essai STAR •  Essai randomisé en double aveugle comparant le raloxifène au tamoxifène en chimiopréven*on •  19 747 femmes ménopausées (58,5 ans) à risque accru de cancer du sein (4,03% à 5 ans) •  163 cancers infiltrants du sein apparus sous tamoxifène versus 168 sous raloxifène RR = 1,02 (0,82-­‐1,28) •  57 cancers in situ sous tamoxifène versus 80 sous raloxifène RR = 1,4 (0,98-­‐2,00) Vogel V JAMA 2006; 295: 2727-­‐2741 Cumula/ve Incidence per 1000 STAR Incidence des cancers du sein infiltrants Treatment
value Tamoxifen
Raloxifene
At Risk by Year No. of Rate/1000 0
3
6
Events
at 6 yrs.
9726
25.1
9745
6653
0.83
6703
809
833
P-­‐
163
168
24.8 Time Since Randomiza/on (months) Vogel VG et al. JAMA 2006;295:2727-­‐41 Essai STAR: tolérance gynécologique •  Moins de cancer de l’endomètre sous raloxifène: –  RR = 0,62 (0,35-­‐1,08) •  Moins d’hyperplasie atypique et non atypique de l’utérus: –  RR = 0,08 (0,0-­‐0,55) –  RR = 0,18 (0,09-­‐0,32) •  Moins d’hystérectomies en cours de traitement: –  RR = 0,44 (0,35-­‐0,56) •  Moins de symptomatologie gynécologique et de BVM (p< 0,001) sous raloxifène Vogel V, JAMA 2006; 295: 2727-­‐2741 Essai STAR: autres effets indésirables •  Moins d’accidents thrombo-­‐emboliques sous raloxifène que sous tamoxifène: –  RR = 0,70 (IC: 0,54-­‐0,91) –  RR = 0,64 (IC: 0,64-­‐1,00) pour les embolies –  RR = 0,74 (0,53-­‐1,03) pour les phlébites profondes •  Pas de différence pour les accidents coronariens et les AVC •  Moins de cataractes sous raloxifène: –  RR = 0,82 (0,68-­‐0,92) •  Fractures: –  RR = 0,92 (0,69-­‐1,22) Vogel V, JAMA 2006; 295: 2727-­‐2741 Chimio-­‐préven*on: méta-­‐analyse incidence Molécule Tamoxifène Raloxifène Tibolone Essais N 4 2 1 RR 0,70 0,44 0,32 IC 0,58-­‐0,82 0,27-­‐0,71 0,13-­‐0,80 Le tamoxifène et le raloxifène réduisent les cancers RE+ mais pas les RE-­‐, pas de réduc*on de la mortalité, pas de réduc*on des CIC: tamoxifène RR= 0,85 (0,54-­‐1,35), raloxifène RR = 1,47 (0,75-­‐2,91) Nelson H Ann Intern Med 2009; 151: 703-­‐715 Méta-­‐analyse: toxicités Accidents thromboemboliques Cancer endomètre Tamoxifène RR = 1,93 (1,41-­‐2,64) RR = 2,13 (1,36-­‐3,32) AVC BVM + Raloxifène RR = 1,60 (1,15-­‐2,23) Tibolone -­‐ -­‐ ± (RUTH) + + femmes âgées -­‐ -­‐ Réduc*on des fractures pour les trois molécules, réduc*on du risque de cancer du colon sous *bolone Nelson H Ann Intern Med 2009; 151: 703-­‐715 Conclusion •  Il n’a pas été mis en évidence de différence d’efficacité entre le tamoxifène et le raloxifène dans la chimio – préven*on des femmes « à risque" de développer un cancer du sein •  Le profil de tolérance du raloxifène est meilleur •  Aucune des deux molécules n’a l’AMM en France dans ce`e indica*on •  De nouveaux SERMs sont en développement •  Les inhibiteurs de l’aromatase sont en cours d’étude