Les Matières Premières à Usage Pharmaceutique

Le Contrôle des Matières Premières
pour l’Industrie Pharmaceutique
Alain Bécart , Pharmacien
Directeur Audits Qualité des Tiers
Sanofi – Affaires Industrielles,
Global Manufacturing Quality Operation
1
L’industrie Pharmaceutique: une industrie très réglementée !
●
●
●
●
●
Les Matières Premières à Usage Pharmaceutique : qu’est-ce que c’est ?
MPUP: Source et composition extrêmement variable:
●
●
●
●
●
Origine 100 % chimique
Extrait de substance naturelle , d’organe ou de fermentation
Origine minérale
Origine bio-synthetique ou hemi-synthétique
Origine bio-technologique (vaccins, anticorps..)
MPUP: composition chimique pas toujours parfaitement caractérisée
MPUP: caractérisation physique pouvant avoir un impact sur l’efficacité ou la
toxicité
MPUP: Role variable dans le médicament:
●
●
Principe Actif (API)
Excipient:
• Diluant, ballast
• Role sur la bio-disponibilité,
• Role sur la stabilité, conservateur anti-microbien, anti-oxydant, etc
A. Bécart – Nov. 2014
2
L’industrie Pharmaceutique: une industrie très réglementée !
●
●
●
Toute Matière Première utilisée dans la formule d’un médicament doit être:
●
Enregistrée dans le dossier d’AMM
●
Les Méthodes Analytiques et leur validations sont décrites et évaluées
●
Pour les Principes Actifs Pharmaceutique, l’origine, le fabricant et le schéma de
synthèse sont décrits et évalués
●
Pour les Principes Actifs, la stabilité de la matière en condition de conservation
normalisée est décrite et évaluée
●
Un Certificat d’analyse est reproduit dans le dossier d’AMM
Les méthodes d’analyses doivent être cohérentes par rapport a la fabrication
●
Synthese chimique vs. Fermentation
●
Différentes voies de synthèse => différents profils d’impureté
●
Différentes sources de matières premières utilisées dans la synthèse => risque
différents à évaluer
Les méthodes d’analyses standard doivent se référer aux normes des
Pharmacopées
A. Bécart – Nov. 2014
3
Le contrôle des Matières Premières à Usage Pharmaceutique
●
●
Monographie standard d’analyse d’une MPUP:
●
Définition de la matière
●
Mode d’obtention (si nécessaire , p.ex MP d’origine naturelle)
●
Caracteres:
• Aspect
• Solubilité
●
Identification
●
Essai
• Aspect en solution, limpidité, pH, …
• Recherche d’impuretés, de traces organiques, minérales, essais limites
• Substances apparentées, impuretés de synthèse et de dégradation
• Pureté biologique (stérilité, contamination microbiologique, endotoxines)
●
Dosage
●
Conservation
●
Etiquetage
Critères d’acceptation de la Matière
A. Bécart – Nov. 2014
4
Le contrôle des Matières Premières à Usage Pharmaceutique
●
●
Les Pharmacopées:
●
Pharmacopée Européenne
●
Pharmacopée Française
●
USP
●
JP
●
IP, CP, Pharmacopée Internationale, etc…
Les normes ICH:
●
Harmonisation entre EP, JP et USP
●
méthodes analytiques générales et de certaines monographies entre EP
●
Validation des méthodes, Evaluation de la stabilité
●
Critères généraux de normes de pureté
A. Bécart – Nov. 2014
5
Les Méthodes d’Analyses
●
Aspect & Solubilité:
• Méthodes normalisées. Goût et Odeur ont été supprimés le plus souvent
• Aspect visuel et impureté visibles
●
Identification:
●
Généralement plusieurs méthodes alternatives
• Test chimiques caractéristiques, coloration, solubilisation spécifique
• Spectrométrie Infra-Rouge (méthode de 1er choix)
• Chromatographie, CCM, HPLC, CPG par rapport a un standard
• Identification doit pouvoir etre réalisée dans des laboratoires très peu équipés
●
L’identification doit se faire sur chaque contenant reçu
• Utilisation de méthode rapide d’identification p.ex. spectroscopie en proche infra-rouge
sur chaque contenant
• l’ensemble des méthodes d’identifications réalisées sur des échantillons moyens
A. Bécart – Nov. 2014
6
Les Méthodes d’Analyses - ESSAIS
●
Essai Substances Apparentées (organiques):
●
Méthode de choix pour composés chimiques: HPLC (gradient ou isocratique, mono ou
multi longueur d’onde)
●
CCM encore en vigueur dans certaines monographies
• Traces d’impureté de synthèse
• Traces d’impureté de dégradation
• Absence d’impuretés non prévues / inconnues – Limite ICH-Q4A : < 0,10%
●
Montrer que le profil d’impureté est identique a ce qui avait été validé lors de l’AMM
●
Le profil d’impureté dépend du schéma de synthèse => méthode spécifique au fabricant et
addendum spécifique au DMF ou au CEP
●
Chaque impureté doit être « qualifiée » sur le plan toxicologique
●
Lors du développement: démontrer qu’il n’y a pas d’impureté génotoxique (GTI)
• En cas d’impureté identifiée comme potentiellement génotoxique:
• Ames test (in vitro) est recommandé par les Guides pour tester la toxicité mutagène sur
les impuretés
• Nécessité d’isoler l’impureté pour teste de mutagenicité
• Norme d’acceptation: si dose > 100 mg/24 h, limite en GTI peut etre < 15 ppm (1,5 µg/j)
• Méthode d’analyse: LC/MS/MS, réservée a des laboratoires spécialisés
A. Bécart – Nov. 2014
7
Les Méthodes d’Analyses - ESSAIS
●
●
Essai Solvants Résiduels:
●
Fait l’objet d’une norme ICH qui s’applique à toutes les matières (ICH-Q3C)
●
Solvents résiduels classés en 3 classes par rapport à leur toxicité
●
Limite acceptable dépend de la posologie du médicament
●
Solvents de classe 1: < 1 ppm dans la matière
Essais « Métaux Lourds » et ICH-Q3D:
●
Recherche de composés métalliques potentiellement toxique dans chaque matière
• Initialement et depuis des décennies: traceur de la stabilité de la production (eau reçue en
tuyaux en plomb, catalyseurs, etc)
• Méthode: précipitation de certains métaux sous forme de complexes sulfurés par réaction
à la thio-acétamide, puis détection visuelle par comparaison avec un témoin
●
Depuis 10 ans: projet de détection sélective des métaux et impuretés minérales
• Norme EU-2008 sur la présence de catalyseurs metalliques
• Projet USP
• Draft Guideline ICH-Q3D
●
Nécessité pour les industriels de s’équiper
en méthodes sensibles et précise au niveau
de 0,1 ppm (p.ex: ICP/MS)
A. Bécart – Nov. 2014
8
First figure (µg/g): oral; second figure: parenteral; third figure: inhalation
Elements
Cd
Pb
As (inorganic)
Hg
Hg (inorganic)
Pd
Pt
Ir
Os
Rh
Ru
Cr
Mo
Ni
V
Cu
Zn
Fe
Tl
Au
Se
W
Ag
Sb
Sn
Ba
Li
B
Al
EMA
CHMP/SWP/4446/2000
(21Feb2008)
10 – 1 – none
10 – 1 – 0.007
10 – 1 – none
(sum)
25 – 2.5 – 0.001 (VI)
25 – 2.5 – none
25 – 2.5 – 0.01
25 – 2.5 – none
250 – 25 – none
1300 – 130 - none
1300 – 130 - none
USP
<232> 2nd Supp USP35
(May2012)
2.5 - 0.25 - 0.15
0.5 - 0.5 - 0.5
0.15 – 0.15 – 0.15
1.5 – 0.15 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
* – * – 2.5
10 – 1.0 - 25
50 – 5.0 – 0.15
100 – 10 – 30 (??)
100 – 10 - 7
ICH
Prelim Draft Q3D – v6.0
(7Dec2011)
2.5 - 0.25 - 0.15
0.5 - 0.5 - 0.5
0.15 – 0.15 – 0.15
4 – 0.4 – 0.3
10 – 1 – 0.15
10 – 1 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
10 – 1.0 – 0.15
1000 – 100 – 2.5
10 – 1 - 1
50 – 5 – 0.15
10 – 1 - 3
100 – 10 - 10
1 – 0.15 – 0.15
1 – 0.15 – 0.15
20 – 10 – 0.3
75 – 40 – 40
75 – 7.5 – 0.75
120 – 60 – 1
600 - 60 - 6
600 – 60 - 35
800 – 400 – 8
2000 – 2000 – 150
5000 – x – 0.5
A. Bécart – Nov. 2014
9
Les Méthodes d’Analyses - ESSAIS
●
●
Les essais spécifiques au produit et a son utilisation
●
Granulométrie
●
Endotoxines bactériennes
Les Essais Généraux des Pharmacopées:
●
Non testés en routine sur chaque lot car théoriquement pas de risque de non-conformité
●
Mais chaque lot doit être conforme aux normes fixées
●
Ex: Solvants résiduels:
• Si pas d’introduction de benzène dans la synthèse, pourquoi le chercher ?
• Mais si le toluène est pollué par du benzène , risque de contamination du produit fini
• Nécessité d’assurer des controles périodiques et de qualifier ses fournisseurs
●
Ex: Pesticides: MP d’origine végétale, ou eau de ville
●
Ex: Contamination microbienne:
• Norme générale: bactérie <1000 UFC/g , Levure + Moisissure < 100 UFC/g
• Absence de 5 germes pathogènes spécifiques
• N’est fait sur chaque lot que dans le cas d’un risque identifié (p.ex extraction de substance
naturelle, procédé en voie aqueuse, etc)
A. Bécart – Nov. 2014
10
Les Méthodes d’Analyses - DOSAGE
●
Méthode de dosage: Sur un composé chimique identifié, Norme 98,0 -102,0 %
●
Méthode titrimétrique dès que possible
●
Méthode chromatographique par rapport a des standards de références de pureté
parfaitement connue
●
Méthodes spectrothotométriques
●
Activité biologique:
• Normes adaptées à la précision de la méthode (p.ex: 90 – 110%)
• Approche statistique avec évaluation de l’intervalle de confiance
• Dosages d’activité antibiotique
• Dosage enzymatique par colorimétrie
• Dosage d’activité anti-coagulante (p.ex: héparine)
A. Bécart – Nov. 2014
11
Les matières de Biotechnologie: vaccins, anticorps, …
●
●
Critères d’acceptation:
même approche que les composés chimiques
●
Identité
●
Pureté / Concentration limite en impureté maitrisée
●
Activité et concentration
Mais composés en mélange, souvent non isolés et en solution concentrée
●
●
●
●
Nécessité d’identifier si la protéine est pure, si le monomère a la bonne concentration, et
si le taux d’aggrégats est contrôlé et acceptable
Issu de fermentation microbienne, de culture cellulaire, de culture virale
Evaluation de la pureté de la source de culture, de l’extraction, de la purification
Produits caractérisés: Protéines, ADN, ARN, …
A. Bécart – Nov. 2014
12
Les matières de Biotechnologie: Méthodes d’analyses
●
Chromatographie
●
Chromatographie d’exclusion , SEC , avec détection « Multi Angle Laser Light
Scattering »
●
Spectrometrie de Masse
●
Electrophorèse
●
SDS-Page
●
Electrophorèse capillaire
A. Bécart – Nov. 2014
13
Les matières de Biotechnologie: Méthodes d’analyses
●
●
Méthodes immuno-chimiques:
●
Western Blot : méthode qualitative immuno-enzymatique
basée sur une interaction antigene/anticorps, après séparation par électrophorèse
●
Elisa: Enzyme Linked ImmunoSorbant Assay: méthode quantitative et qualitative
spécifique aux complexes antigène/anticorps
Methode de biologie moléculaire:
●
PCR (Polymerase Chain Reaction):
amplification in vitro d’une région de
l’ADN du virus pour enrichissement
avant détection par électrophorèse
A. Bécart – Nov. 2014
14
Importance du système
d’Assurance de la Qualité
● L’analyse par le Contrôle Qualité a réception
n’a aucune valeur s’il n’y a pas la garantie que
la matière à été fabriquée selon des normes de
qualité acceptées et vérifiées
● La conformité d’une matière à la Pharmacopée,
revendiquée par le fournisseur, n’existe que si:
● Les méthodes utilisées sont validées
● L’ensemble des prescriptions générales de la
Pharmacopées sont respectées
● La matière a été fabriquée dans des conditions
maitrisées selon un référentiel qualité accepté
● Le fournisseur s’engage a informer ses clients en
cas de changement important ou de déviation au
règles définies
A. Bécart – Nov. 2014
15
Scandale de l’Héparine (2008)
●
●
●
●
●
Source de matière première: mucus Intestinal
de porc
Test d’efficacite & Dosage: Facteur de
coagulation Anti IIa / Anti Xa + GPC
Fraude : remplacement de l’héparine par
Chondroïtine persulfatée
Réponse scientifique / technique: Nouvelle
monographie Ph. Eur. (CQ):
●
Méthode d’identification de la source par PCR
●
Identification par RMN
●
Recherche de Chondroitine persulfatée par HPLC
Réponse Assurance Qualité:
●
Directive « Médicaments Falsifiés » en Europe
●
Renforcement de la traçabilité
A. Bécart – Nov. 2014
16
Assurance de la Qualité: Contrôle Qualité
●
●
Mise en application des méthodes analytiques:
●
formation du personnel
●
Investigation en cas de résultats non conformes, atypiques ou hors tendance
●
Maitrise de l’équipement / tracabilité des opérations (audit trail)
Validation des méthodes d’Analyses (ICH Q2)
A. Bécart – Nov. 2014
17
Assurance de la Qualité: Contrôle Qualité
●
●
L’échantillonage des MPUP: la première étape du contrôle !
●
Connaissance du produit commandé
●
Comparaison par rapport à l’historique
●
Vérification de l’intégrité de la réception, scellés, aspect
●
Plan d’échantillonnage justifié
Sous-traitance des analyses à un tiers ?
●
Pourquoi refaire les analyses déjà faites par le fabricant ?
●
Peut-on avoir confiance dans le certificat d’analyse du fabricant ?
●
Que disent les GMP ?
A. Bécart – Nov. 2014
18
Sécurisation de l’approvisionnement des Matières Premières
par les fabricants
●


Connaitre exactement le fabricant de Matière Première
●
Audit qualité régulier du fabricant
• Auditer la bonne usine !!!
• S’assurer qu’il n’y a qu’une seule source d’approvisionnement
• Evaluer le risque de contamination avec d’autre matières
●
Vérification de l’origine et de la qualification des matières premières
●
Suivi des signaux d’alerte:
o non réponse aux demandes d’information,
o retards de livraison inopinés
o Suivi des changements et documentation associée
o Warning letter, suspension de certificats GMP
Relations de partenariat plutôt que client / vendeur
●
Engagement écrit / contrats de fourniture
●
Agreement qualité, obligation d’information préalable en cas de changement
Fournisseurs alternatifs qualifiés & approuvés

Est-ce que le fabricant a lui-même plusieurs sources pour les matières premières ?
A. Bécart
19
Sécurisation de l’approvisionnement des Matières Premières
par les fabricants
●
●
●
Maitrise de la chaine d’approvisionnement
●
Description des distributeurs, agents intermédiaires (traders & brokers)
●
Evaluer le risque associé à l’approvisionnement
●
auditer les distributeurs selon WHO / GTDP ou ICH-Q7
Fiabiliser les fournisseurs
●
Simplifier la chaine d’approvisionnement, pour mieux la contrôler
●
Diminuer et rationaliser les intermédiaires
●
Engagement sur le moyen terme
Evaluation globale de l’approvisionnement
●
Accepter de payer le service en plus (dans le prix) de la matière
●
Coûts induits par une rupture de stock ?
●
Changer de fournisseur avant qu’il n’arrête de fournir
●
Anticiper les changements réglementaires
A. Bécart
20
CONCLUSION
●
●
●
●
●
La Qualité s’améliore en même temps que la technique évolue
●
●
Recherche d’impureté spécifiques
Limites d’acceptation mieux justifiées
L’Assurance Qualité doit prévenir les fraudes et les falsifications:
●
●
Réglementation Européenne Médicaments Falsifiés
Contrôle de la chaine d’approvisionnement
Des produits de plus en plus complexes, donc des méthodes de plus en plus
complexes:
●
LC-MS, ICP-MS, Elisa, Western Blot…
La réglementation et les exigences se renforcent avec l’expérience
•
•
Evolution des normes de contrôle
Le niveau de sécurité des produits anciens s’améliore aussi en même temps
Les normes et standards se définissent au niveau international (ICH)
A. Bécart – Nov. 2014
21
CONCLUSION
A. Bécart – Nov. 2014
22