Rappels Neurophysiologie-2

Rappels
Neurophysiologie-2
DCEM1
PCEM1
Année universitaire 2010-2011
Pr. Denis CHEMLA
Université Paris Sud 11
Usage exclusif Paris Sud 11 - DCEM1
Reproduction et diffusion externes interdites
Luigi Galvani
(1737-1798)
Avant Galvani: théorie des pneumatistes.
La contraction des muscles est liée à leur gonflement par de
l’air ou par des fluides.
Galvani: Electricité musculaire et nerveuse.
Révolution scientifique (1780): c’est l’électricité animale, portée
par les nerfs, qui est responsable de la contraction musculaire
et du mouvement. De viribus electricitatis in motu musculari
commentarius (Bologne 1791).
Querelle et controverse avec Alessandro Volta.
De la cuisse de grenouille (Galvani) à la pile (Volta) …
Les deux avaient raison …et tort.
Potentiel membranaire de repos
Observé pour toutes les cellules vivantes
Lié
- à la différence des charges + et - de part et d ’autre de la membrane
- à la membrane semi-perméable = perméable ou non, c’est variable,
en particulier aux types de charges (ions, protéines ...)
Stable : la différence de potentiel reste constante grâce à des pompes ATPases
vie = système ouvert qui lutte à chaque instant contre l ’équilibre
+
-
Polarisation de la membrane du neurone
Potentiel de repos : - 70 mV
Cellules excitables
=
Neurones, muscles
Peuvent subir de brusques et fortes variations de leur potentiel
En réponse à un stimulus dépolarisant amenant le potentiel à
des valeurs = ou > au seuil, seules les cellules excitables vont
répondre par un potentiel d ’action (P.A.) c ’est à dire une
inversion de leur potentiel de repos.
Ces cellules ont en effet la propriété de modifier la perméabilité
(conductance ) membranaire aux ions à travers des canaux
voltage-dépendants (ces canaux s ’ouvrent lorsque le potentiel
de membrane atteint un certain voltage = ou > au seuil)
Inversion transitoire du potentiel
membranaire lors du PA
+
-
-
+
+
-
Prix Nobel de Médecine 1906
Camillo Golgi
Santiago Ramon y Cajal
(1843-1926)
(1852-1934)
Santiago Ramon y Cajal
•
Anatomie artistique
•
Dissections
•
Nouveaux-nés
•
Teinture d’argent de Golgi
•
Forme complexe mais organisation
similaire des neurones
•
Les neurites ont une membrane
•
La synapse
•
Spécificité des circuits nerveux
•
Polarité dynamique (sens orthodromique)
Galvani
électricité musculaire et nerveuse.
Golgi et Cajal
les « frères siamois ennemis »
Nobel 1906.
Helmholtz
Conduction de l’électricité nerveuse = phénomène actif :
vitesse faible mais puissance inchangée le long du trajet
(s’oppose à la conduction du courant dans un fil de cuivre
qui est un phénomène passif : la vitesse est très élevée mais
la puissance diminue avec la distance).
Hermann von Helmholtz
(1821-1894)
Prix Nobel de Médecine 1932
Sir Charles Scott Sherrington
Edgar Douglas Adrian
(1857-1952)
(1889-1977)
Sherrington : nombreux interneurones inhibiteurs, ce qui
stabilise l’action et assure l’objectif (innervation ou contrôle
réciproque).
Intégration des messages + et des messages Adrian (élève d’Helmholtz et ami de Sherrington) : voit et
entend un PA ! Tout ou rien, Confirme l’ordre de grandeur du
m/sec ou dizaines de m/sec d’Helmholtz ; prix Nobel de
médecine avec son ami et aîné Sherrington en 1932
(« le jeune et le vieux gentleman »)
Bernstein (étudiant de Du Bois-Reymond et d’Helmholtz):
origine ionique du courant ; ddp de repos de -70 mV, rôle de la
conductance sélective au K+ (riche à l’intérieur) de la
membrane ; hypothèse fausse: chute de la conductance lors
du PA Æ ddp = 0
Prix Nobel de Médecine 1963
Alan Llyod Hodgkin
Andrew F Huxley
(1914-1998)
(1917)
Hodgkin et Huxley Prix Nobel de Médecine 1963
Révolution comparable à l’ADN en biologie !!!
Axone géant de calmar, de très gros diamètre
« Le prix aurait du revenir au calmar »
Interruption 1939-1945
Technique du voltage-clamp; électrodes de verre.
Premier enregistrement de PA. Overshoot inattendu.
Lien entre la montée du PA et les canaux Na+ voltage-dépendants
Lien la descente du PA et les canaux K+ voltage-dépendants
On sait maintenant que ce sont des protéines codées par des gènes (maladies)
Rôle de canaux K+ voltage-indépendants dans le potentiel de repos confirmé
Conduction saltatoire
Modèle d’Hodgkin-Huxley
Prix Nobel de Chimie 2003
Roderick MacKinnon
Peter Agre
(1956)
(1949)
Structure 3-D des canaux K+ et Na+
Rappel: protéines codées par des gènes, maladies
Aquaporines
Changements du potentiel membranaire de repos
Potentiel d ’Action
overshoot
0 mV
avec inversion du potentiel de membrane
Å seuil
-70 mV
undershoot
Potentiel d ’action des
cellules excitables
neurone
m. strié
squelettique
myocarde
durée du PA
1 msec
~ 3 msec
250 msec
pot. repos
- 60 à - 70 mV
- 90 mV
- 90 mV
oveshoot
+ 20 à 30 mV + 20 à 30 mV + 20 à 30 mV
Principaux ions de chaque côté de la membrane (schématique):
Extérieur de la membrane:
• Ions positifs = Na++ surtout
• Ions négatifs = Cl-- surtout
Mais y a un léger surplus d ’ions +
Intérieur du neurone:
• Ions positifs = K++ surtout
• Ions négatifs = Protéines et ions phosphates
Mais y a un léger surplus d ’ions -
Au repos :
Le potentiel de repos est proche du potentiel d ’équilibre
du potassium (EK )
La conductance potassique prédomine.
Le potentiel de repos dépend du K+ extracellulaire.
La polarité de la membrane est donc due:
• Différence de concentration en ions entre l’intérieur
et l ’extérieur.
• Perméabilité sélective de la membrane (laisse
passer le potassium, mais à peu près pas les autres
ions).
La polarité se maintient même
si du Na+ parvient à pénétrer:
Il sera sorti par la pompe à
sodium / potassium (3/2).
Les phases du potentiel d'action
1- dépolarisation rapide et ample
• Ouverture des canaux Na+ voltage-dépendants
• Survient quand le potentiel de membrane a atteint le seuil
• overshoot = partie > 0 mV
2- repolarisation
• Fermeture des canaux Na+ voltage-dépendants
• Ouverture des canaux K+ voltage-dépendants
3- hyperpolarisation transitoire
• undershoot = partie < potentiel de repos
4- potentiel de repos
• canaux K+ voltage-indépendants
Fin du potentiel d ’action
Après la repolarisation, la membrane demeure
inerte un certain temps (les canaux à sodium ne
peuvent pas s ’ouvrir) = période réfractaire.
Caractéristiques du potentiel d'action du neurone
1- durée et amplitude constantes : tout ou rien
2- phénomène transitoire 1 milliseconde (1 msec)
3- phénomène propagé
• myéline = isolant
• myéline avec noeuds de Ranvier ---> conduction saltatoire
• diamètre de la fibre nerveuse
4- c ’est la fréquence des P.A. qui est codée, limitée par
• période réfractaire absolue (aucune stim. ne donne de PA)
• période réfractaire relative (seule une stim.>> seuil donne de PA)
La période réfractaire (PR): 2 conséquences
1- Conduction antérograde des PA
caractère unidirectionnel de l’influx nerveux
(rétrograde : impossible car Période Réfractaire !)
2- Limite la fréquence des PA
(la durée du PA intervient aussi)
muscle squelettique: tétanisable
myocarde: non tétanisable
Seules les cellules excitables vont répondre à un stimulus
dépolarisant particulier par un potentiel d ’action (P.A.)
c ’est à dire une inversion de leur potentiel de repos.
Quel est ce stimulus dépolarisant amenant le potentiel de
repos à des valeurs = ou > au seuil ?
Les potentiels post-synaptiques (PPS)
Changements du
potentiel membranaire de repos du neurone :
Les Potentiels post-synaptiques (PPS)
excitateurs (PPSE) = dépolarisants
inhibiteurs (PPSI) = hyperpolarisants
Changements du
potentiel membranaire de repos du neurone :
Les PPS sont déclenchés par
- Le neurotransmetteur au niveau de la synapse
- Un stimulus environnemental sur le récepteur sensitif
- Les PPS sont parfois spontanés
Changements du potentiel membranaire de repos du neurone
a) PPSE dépolarisants
0 mV
Å seuil
-70 mV
Dépolarisation
(la polarité de la cellule diminue et
se rapproche de la neutralité = 0mV)
Changements du potentiel membranaire de repos du neurone
b) PPSI hyperpolarisants
0 mV
Å seuil
-70 mV
Hyperpolarisation
(la polarité de la cellule augmente)
Exemples
PPSE
PPSI
Gilles Bourbonnais
Changements du potentiel membranaire de repos
0 mV
Å seuil
-70 mV
Intégration de tous les PPSE (dépolarisants)
et de tous les PPSI (hyperpolarisants) au niveau
du segment initial de l ’axone
Changements du potentiel membranaire de repos
il y a une forte densité des canaux Na+ voltage-dépendants
(sensibles au potentiel) au niveau du segment initial de l ’axone
Potentiel d ’Action
overshoot
0 mV
avec inversion du potentiel de membrane
Å seuil
-70 mV
undershoot
cône d ’émergence :
intégration de tous les PPSE et PPSI
segment initial : forte densité de
canaux voltage-dépendants
PA générés à ce niveau
Potentiel de repos
Potentiel d’équilibre du K+
ÅNeurotransmetteur (synapse)
ÅStimulus environnemental sur ®
ÅVoire spontanément
PPSE et/ou PPSI
Σ des PPSE et des PPSI
Cône d’émergence
seuil pas atteint: pas de PA
Seuil atteint: PA
Segment initial (riche en canaux Na+
voltage-dépendants)
Influx nerveux
=
déplacement d ’un
potentiel d ’action le
long de la membrane
du neurone
Les anesthésiques
locaux bloquent les
canaux à sodium.
Vitesse de déplacement de l ’influx
~ 3 Km / heure à ~ 300 Km / heure
Vitesse dépend:
• Diamètre de la fibre nerveuse : ↑ diamètre ==> ↑ vitesse
• Présence de myéline, gaine lipidique qui s ’interrompt
toutes les 1 à 2 mm (noeuds de Ranvier)
==> ↑ vitesse
La conduction saltatoire
au niveau des noeuds de Ranvier il y a une
forte densité des canaux membranaires
Na+ voltage-dépendants (sensibles au potentiel)
Perception de l ’intensité du stimulus
Le SNC peut faire la différence entre un stimulus faible
et un stimulus fort même si le potentiel d ’action est le
même dans les deux cas:
1. Un stimulus fort fait réagir plus de neurones qu ’un
stimulus faible
2. La fréquence des potentiels produits est plus
grande si le stimulus est fort.
La synapse
Point de « connexion » entre deux neurones = synapse
1 mm3 de substance grise du cortex
peut contenir 300 millions de
synapses.
Gilles Bourbonnais
La synapse
Structure suggérée par Ramon Santiago y Cajal
Terme inventé par Sherrington
Issu du grec
Synaptein = se relier
Syn = avec, ensemble (synthèse, syncitium, symphyse …)
Question :
Comment assurer la continuité des trains de
PA lors du passage d’un neurone à l’autre ?
Réponse:
Transmission de l’information par un
mécanisme chimique dans l’immense
majorité des synapses.
Terminaison du neurone 1 (présynaptique)
PA Æ signal chimique
Fente synaptique
Signal chimique
Dendrites du neurone 2 (postsynaptique)
Signal chimique Æ PPSE et PPSI
Prix Nobel de Médecine 1936
Otto Loewi
Henri Dale
(1873-1961)
(1875-1968)
SNA +++
Signalisation entre deux neurones :
la théorie chimique de la transmission synaptique.
Deux écoles rivales : « la soupe ou l’étincelle ? »
SNA expérience de Loewi (Ach). Loewi et Dale prix Nobel 1936
Katz, Kuffler et Eccles (qui changera d’avis pour la théorie chimique après
discussion avec Popper):
Potentiel postsynaptiques inhibiteurs, excitateurs, clé de l’intégration de
Sherrington ; canaux ioniques chimiodépendants assurent la transmission
l’info d’un neurone à l’autre ; récepteur couplé à un canal ; ex : l’Ach se fixe
au R et le canal s’ouvre et laisse passer à la fois du sodium et du potassium ;
dans le cerveau : Glutamate ; GABA Katz : PA et canaux calcium ; quanta d’Ach, vésicules potassium ;
confirmées plus tard au microscope électronique.
Anatomie de la synapse
Neurone
présynaptique
Neurone postsynaptique
Neurone présynaptique
Neurone
postsynaptique
Les neurotransmetteurs
1- Acétylcholine (formée à partir de choline et acétylcoenzyme A)
2- Amines
• Catécholamines
TYR Æ lévodopa Æ dopamine Æ NA Æ A
• Autres amines: sérotonine
3- Acides Aminés
• Activateurs: Glutamate +
• Inhibiteurs: Glycine et GABA
4- Dérivés purinergiques, neuropeptides, autres
1- Synthèse du neurotransmetteur
2- Stockage du neurostransmetteur
3- PA ---> Libération du neurotransmetteur dans la fente
synaptique
4- Fixation du neurotransmetteur sur un R postsynaptique
(et ± sur un R présynaptique)
5- « Vidange » de la fente synaptique
1- Synthèse du neurostransmetteur
• Acétylcholine (Ach), catécholamines, acides Aminés (AA)
- les enzymes de synthèse sont transportées jusqu ’à la
terminaison axonale
- la synthèse a lieu dans la terminaison axonale
• Neuropeptides
- synthèse et clivage au niveau somatique (RER puis Golgi)
- granules avec le peptide actif sont transportés le long de
l ’axone jusqu ’à la terminaison axonale
2- Stockage du neurostransmetteur
Dans des vésicules à l ’extrémité axonale pré-synaptique
avec possibilité de co-localisation
3- P.A. ---> libération du neurotransmetteur
dans la fente synaptique
• arrivée des trains de Potentiel d ’Action
• ouverture de canaux calciques voltage-dépendants
• le Ca2+ déclenche l ’exocytose des vésicules
4- Le neurotransmetteur
4.1. se fixe sur un récepteur spécifique postsynaptique
---> PPSE, PPSI
• Récepteur ionotropique = récepteur-canal
• ou Récepteur métabotropique
---> 2ème messager intracellulaire (le + souvent) ou autres effets
4.2. peut se fixer sur un récepteur spécifique présynaptique
---> inhibition ou modulation rétrograde
(feed-back le plus souvent)
5- « Vidange » de la fente synaptique
(évite la désensibilisation des R postsynaptiques)
• RECAPTURE par l ’extrémité présynaptique
- stocké dans de nouvelles vésicules pour resservir
- dégradé
• et / ou DEGRADATION dans la fente synaptique
par des enzymes spécifiques
Récepteurs
Figure 2. Système nerveux périphérique (SNP) moteur :
système nerveux autonome (SNA) et SNP somatique.
SNA Sympathique (Σ)
Ganglion Σ
SNA Parasympathique (PΣ)
SNP Somatique
Ach
Rn
Ach
Rn
médullosurrénale
sang
Noradrénaline
(et adrénaline)
Adrénaline
(et noradrénaline)
Récepteurs adrénergiques (α et β)
des organes et des tissus
Ach : acétylcholine.
Rn : récepteur nicotinique.
motoneurone
Ach
Rn
Ganglion PΣ
Acétylcholine
Récepteurs muscariniques
des organes et des tissus
Acétylcholine
Récepteurs nicotiniques
du muscle strié squelettique
Récepteur ionotropique
• action rapide et brève
• canal ionique spécifique stimulé par un ligand (ex: Ach)
• canaux Na+ ; canaux Cl-; canaux K+ …
• la fixation du ligand (neurotransmetteur) ouvre le canal
• entrée de Na+ ---> PPSE (ex: Acétylcholine -R-nicotinique; glutamate)
• entrée de Cl- ---> PPSI (ex: GABA)
La liaison du récepteur avec le neurotransmetteur peut
avoir deux effets:
Ouverture de canaux à sodium
==> ↓ polarité de la membrane (PPSE)
==> neurone plus facile à dépolariser (seuil plus
facile à atteindre)
Ouverture de canaux à Cl- ou de canaux
supplémentaires à K+
==> ↑ polarité de la membrane (PPSI)
==> neurone plus difficile à dépolariser (seuil plus
difficile à atteindre)
Récepteur métabotropique (1)
• action plus lente mais soutenue
• récepteurs à 7 domaines trans-membranaires
• activation de protéines G (GTP-binding proteines)
stimulatrices (Gs) ou inhibitrices (Gi) --->
---> soit 2ème messager intracellulaire agissant sur des kinases
---> soit modulation directe des canaux ioniques
---> soit les deux
Récepteur métabotropique (2)
activation de protéines Gs (+) ou Gi (-)
• 2ème messager intracellulaire agissant sur des kinases +++++
+/- adénylate cyclase Æ AMPc Æ voie de la protéine kinase A (P)
+/- phospholipase C Æ
DAG Æ voie de la protéine kinase C (P)
et IP3 Æ calcium
calcium (kinases Ca2+-calmoduline dépendantes)
autres (kinases GMPc dépendantes)
• modulation directe des canaux ioniques
• les deux
exemple: Ach R-muscarniques muscle cardiaque
Figure 2. Système nerveux périphérique (SNP) moteur :
système nerveux autonome (SNA) et SNP somatique.
SNA Sympathique (Σ)
Ganglion Σ
SNA Parasympathique (PΣ)
SNP Somatique
Ach
Rn
Ach
Rn
médullosurrénale
sang
Noradrénaline
(et adrénaline)
Adrénaline
(et noradrénaline)
Récepteurs adrénergiques (α et β)
des organes et des tissus
Ach : acétylcholine.
Rn : récepteur nicotinique.
motoneurone
Ach
Rn
Ganglion PΣ
Acétylcholine
Récepteurs muscariniques
des organes et des tissus
Acétylcholine
Récepteurs nicotiniques
du muscle strié squelettique
Acétylcholine
Neurotransmetteur de nombreux neurones dans le SNC.
Neurotransmetteur des jonctions neuromusculaires.
Neurotransmetteur des ganglions Σ et PΣ.
Neurotransmetteur pour les effecteurs du PΣ
R nicotinique
R. muscarinique
(ionotropique)
(métabotropique)
muscle squelettique
ganglion Σ et PΣ
effecteurs du PΣ
Ach. R. Nicotinique
(ionotropique)
Le canal à sodium s ’ouvre
lorsque le neurotransmetteur
se fixe sur le récepteur.
Å Ach
(R nicotinique)
Ach R-muscarniques et muscle cardiaque
Ach R-muscarniques muscle cardiaque Æ + Gi
a) inhibe adénylate cyclase et PK-AMPc Æ
antagonise l ’entrée de Ca2+ par le canal L
b) augmente conductance K+ pace-maker Æ
hyperpolarisation Æ bradycardie PΣ
Chaque neurone reçoit des terminaisons PPSE et
des terminaisons PPSI
Ex. neurone moteur
S ’il y a plus de
PPSE que de
PPSI le neurone
moteur est
dépolarisé audelà du seuil et
il y a influx.
S ’il y a plus de PPSI que de PPSE le neurone moteur ne
se dépolarise pas jusqu’au seuil. Il n ’y a pas d ’influx.
Les différents types de synapse
Type 1: densification asymétrique des membranes
présynaptique et postsynaptique
généralement excitateurs (PPSE) = dépolarisants
majoritaires (84%)
Type 2 : densification symétrique des membranes
présynaptique et postsynaptique
généralement inhibiteurs (PPSI) = hyperpolarisants
minoritaires (16%)
Circuits synaptiques
Propriétés des réseaux
Convergence
Divergence
Interneurones:
inhibition présynaptique
inhibition postsynaptique
Plasticité, modulations, traitements par blocs
Types de circuits
• microcircuits (µ micron ; milliseconde)
• circuits locaux
• circuits régionaux (voies)