Les traitements antiviraux contre la grippe aviaire chez les animaux
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Les traitements antiviraux contre la grippe aviaire chez les animaux
Folia veterinaria LES TRAITEMENTS ANTIVIRAUX CONTRE LA GRIPPE AVIAIRE CHEZ LES ANIMAUX DOMESTIQUES Des cas d’infection de félidés par le virus influenza H5N1, l’agent de la grippe aviaire, ont été observés depuis 2004 en Asie et en 2006 en Allemagne et en Autriche. Outre le chat, d’autres espèces domestiques sont sensibles à l’infection par le virus H5N1. Le furet est utilisé comme animal de laboratoire pour la reproduction expérimentale de la maladie. Le chien est sensible au virus influenza équin H3N8 et les lévriers développent une atteinte grave qui peut être mortelle. De plus, un cas fatal d’infection à virus H5N1 a été récemment identifié chez le chien (Thiry et al., 2007). Poursuivant un double objectif de traiter cette maladie souvent mortelle chez l’animal et de protéger l’homme d’une infection éventuelle par un animal domestique, l’utilisation de médicaments antiviraux a été préconisée. Plusieurs molécules possèdent une activité envers les virus influenza A et B, responsables notamment des grippes humaine et aviaire (De Clercq, 2004). L’amantadine et la ribavirine ont une efficacité limitée contre l’infection par le virus influenza humain et leur usage a fortement diminué devant l’apparition de nouvelles molécules. La ribavirine provoque de l’hémolyse, de la thrombocytopénie et des hémorragies chez le chaton (Hartmann, 2005). Deux spécialités sont actuellement enregistrées pour le traitement de la grippe humaine : l’oseltamivir (Tamiflu®) par voie orale et le zanamivir (Relenza®) par inhalation. L’efficacité du traitement dépend de la précocité de l’administration du médicament, au début de la période symptomatique. L’efficacité expérimentale de l’oseltamivir envers le virus influenza aviaire, responsable de la grippe aviaire, est à la base de la recommandation de son usage préventif chez les personnes exposées à ce virus, durant les opérations de police sanitaire menées lors d’épidémies de peste aviaire (Saegerman et al., 2004). Le mode d’action des deux antiviraux disponibles, l’oseltamivir et le zanamivir, repose sur l’inhibition de l’action enzymatique de la neuraminidase. Cette glycoprotéine est présente sur l’enveloppe des virus influenza et sur la membrane des cellules infectées par le virus. Par son activité enzymatique, elle clive les acides sialiques présents sur des molécules ancrées dans la membrane de la cellule infectée, qui font partie des récepteurs cellulaires reconnus par les virus influenza. Le clivage des acides sialiques à la surface des cellules infectées empêche les nouveaux virus de s’attacher à la cellule dont ils proviennent. Inhiber cette activité prévient donc la libération de nouveaux virions hors de la cellule infectée. Ces médicaments antiviraux sont des spécialités destinées à la médecine humaine. Ils ne pourraient être utilisés chez les animaux domestiques que selon le principe de la « cascade » qui ne peut être appliqué que s’il existe suffisamment de données expérimentales pour assurer l’efficacité et l’innocuité du traitement chez l’espèce domestique concernée. L’oseltamivir (Tamiflu®) Le phosphate d’oseltamivir est converti au niveau du foie en un métabolite actif doté d’un pouvoir inhibiteur de la neuraminidase. Ce médicament est utilisé en prophylaxie et dans le traitement de la grippe humaine, mais aussi chez les patients atteints de la grippe aviaire. L’activité antivirale de l’oseltamivir a été testée in vivo envers l’infection par le virus H5N1 hautement pathogène. Chez la souris, un traitement de 5 jours à une dose de 10 mg/kg/jour permet d’atteindre une concentration plasmatique comparable à celle d’un homme recevant 75 mg deux fois par jour (posologie recommandée chez l’adulte). Ce traitement protège 50 à 100 % des souris (Mendel et al., 1998; Yen et al., 2005). Chez le furet, une administration orale de 25 mg/kg supprime tout signe d'infection, y compris la réponse fébrile (Mendel et al., 1998). L'administration de 25 mg/kg deux fois par jour permet de diminuer le titre viral dans le jetage nasal dès les 24 premières heures d'administration (Sweet et al., 2002). On est donc proche, dans cette espèce, d’établir un consensus sur la posologie recommandée. Cependant, la posologie, dépendante du métabolisme hépatique, doit être adaptée à chaque espèce animale. Ainsi, pour obtenir le même effet antiviral qu'une dose orale de 75 mg deux fois par jour chez l'homme, il est nécessaire d'administrer 10 mg/kg chez la souris, 5 mg/kg chez le furet et 120 mg/kg chez le poulet (Ward et al., 2005). Par conséquent, il est indispensable de tester l’efficacité de la molécule dans chaque espèce animale. En particulier, rien n’est encore déterminé chez le chat. L’oseltamivir a été utilisé lors d’une épidémie de grippe aviaire dans une réserve de tigres en Thaïlande. Des tigres sains ont été traités au Tamiflu ®, à raison de 75 mg/60 kg, deux fois par jour, ce qui correspond à la posologie chez l’homme (Thanawongnuwech et al., 2005). Ils sont tombés malades, ce qui laisse présager une transmission de tigre à tigre, mais également un défaut d’efficacité de l'oseltamivir à cette dose, de même qu’une biodisponibilité chez ces félidés inférieure à celle rencontrée chez l'homme. Hormis le furet, il n’est donc pas possible de recommander un traitement efficace d’oseltamivir chez les animaux domestiques, et en particulier le chat. Le Zanamivir (Relenza®) Le zanamivir est également un inhibiteur de la neuraminidase. Chez l'homme, le médicament se prend en inhalation. Le traitement des adultes consiste en 2 inhalations de 5 mg de zanamivir 2 fois par jour pendant 5 jours. Chez la souris, la dose de 4 mg/kg/jour pendant 10 jours par voie intranasale diminue le nombre de mortalités dues à l’inoculation expérimentale de virus influenza A et B, (Ryan et al., 1994). Chez le furet, la dose de 0.1 mg/kg/jour pendant 13 jours est également efficace (Ryan et al., 1995). Le zanamivir est également efficace, suite à une administration nasale, contre les virus influenza aviaires (H6N1, H9N2 et H5N1). Il diminue le titre viral au niveau des poumons et empêche le virus de se disséminer au niveau cérébral, déjà à la dose de 1 mg/kg (Leneva et al., 2001). La dose de 50 mg/kg permet d'éviter la mort de toutes les souris infectées avec du virus H9N2. Une diminution de 80 % des mortalités causées par l’infection par le virus H5N1 est obtenue avec 100 mg/kg. L'efficacité est plus élevée lorsque l'administration se fait par voie intranasale aussi bien chez la souris que chez le furet (Sidwell et Smee, 2000). Conclusions En plus de l’oseltamivir et du zanamivir, d’autres molécules possèdent une activité antivirale intéressante envers les virus influenza et révélée expérimentalement. Ce domaine est amené à se développer au cours des prochaines années. Des recherches complémentaires sont indispensables pour adapter les traitements antiviraux aux espèces domestiques. Cet effort pourrait se révéler utile dans un double but de prévention de la dissémination de virus influenza hautement pathogène par des animaux de compagnie proches de l’homme, avec un risque élevé de contamination humaine d’une part, et, d’autre part, de la dissémination parmi les animaux d’un autre virus influenza auquel les espèces domestiques seraient sensibles. L’innocuité des produits antiviraux est élevée, ce qui permet de les utiliser, même de manière prolongée, chez les espèces testées. Même si l’efficacité était démontrée expérimentalement chez le chat et le chien, la nécessité d’un traitement précoce après l’infection restera un 2 inconvénient. L’émergence de virus influenza mutants ayant acquis une résistance chez les animaux traités est un autre aspect important à évaluer. Références De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J. Clin. Virol., 2004, 30, 115-133. Hartmann K. Feline infectious peritonitis. Vet. Clin. Small Anim., 2005, 35, 39-79. 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