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Inégaux face à la grippe : une question de génétique ?
Alors que la plupart des gens gue rissent d’une grippe apre s une semaine, pour d’autres elle peut devenir tre s se ve re,
voire mortelle. Il s’agit de rares cas qui à ce jour ne peuvent être prédits par les médecins.
En analysant le ge nome d’une petite fille atteinte d’une forme se ve re de la grippe a l’a ge de 2 ans et demi, des chercheurs
ont de couvert une mutation ge ne tique jusqu’alors ignore e et responsable d’un dysfonctionnement subtil de son syste me
immunitaire. Ces re sultats indiquent que des mutations ge ne tiques pourraient e tre a l’origine du de clenchement de
certaines formes se ve res de grippe chez l’enfant, et indiquent en tout cas que les me canismes immunitaires qui font de faut
chez cette fillette sont exige s pour la protection contre ce virus chez l’homme.
© EPICTURA – Pix5
La grippe saisonnie re est une infection virale aigue provoque e par un virus grippal. Elle se caracte rise par de fortes fie vres,
des maux de te te, des courbatures, etc. En dehors de la vaccination, il n’existe aucun traitement sauf symptomatique (ciblant
les douleurs et la fièvre) pour la contrer. Dans la majeure partie des cas, les personnes malades gue rissent apre s une
semaine mais chez les personnes les plus fragiles elle peut provoquer une de tresse respiratoire aigue pouvant entrainer le
de ce s.
Les facteurs de risque connus des formes se ve res de la grippe consistent surtout en quelques comorbidite s acquises,
comme les maladies pulmonaires chroniques. Mais l’origine de la plupart des cas mortels reste inexplique e,
particulie rement chez les enfants.
L’absence de cas de grippe se ve re chez des patients avec des immunode ficiences acquises connues qui d’habitude
pre disposent aux infections, est aussi surprenante.
Face a ces diffe rents constats, des chercheurs ont formule l’hypothe se selon laquelle la grippe se ve re frappant des enfants
en bonne sante pourrait re sulter d’anomalies ge ne tiques.
L’équipe
Jean-Laurent CASANOVA et Laurent ABEL chercheurs à l’Universite Paris Descartes et à l’Inserm ont réalisé cette étude en
collaboration avec :
plusieurs me decins de l’AP- HP (ho pital Necker- Enfants Malades) he berge s a l’Institut Imagine
la branche américaine du laboratoire, à la Rockefeller University de New York
Les résultats ont été publiés dans la revue Science Express en mars 2015.
L’étude
Pour tester cette hypothe se, les chercheurs ont se quence le ge nome entier d’une enfant de 7 ans ayant contracte une forme
tre s se ve re de grippe (souche H1N1 : influenza A virus) ne cessitant son hospitalisation en service de re animation
pe diatrique en janvier 2011 a l’a ge de deux ans et demi. Elle ne pre sentait alors aucune autre pathologie connue qui aurait
pu sugge rer une vulne rabilite plus forte que celle d’autres enfants au virus.
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(A) Familial segregation of IRF7 mutations in a non-consanguineous French family.
(B) Schematic illustration of IRF7A featuring DNA binding domain (DBD), constitutive activation domain (CAD), virus-activated domain
(VAD), inhibitory domain (ID), and signal response domain (SRD). A potential nuclear localization signal (NLS) lies between aa 417-440
and the nuclear export signal (NES) between aa 448 and 462. Phosphorylation sites (P) S477 and S479 lie at the C terminus. Mutations
are shown in red.
(C) WT, F410V or Q421X IRF7 activation of IFNB, IFNA4 or IFNA6 promoter-driven reporter assay. Cells are uninfected (UI) or infected
with SeV. The mean ±SD of three independent experiments is shown.
*, p < 0.01; **, p < 0.005; ***, p < 0.001 as determined by t test.
(D) Phosphorylation of HA-tagged WT, F410V or Q421X IRF7 co-expressed with FLAG-tagged TBK1 as assessed by Western blot (WB)
with phospho- specific IRF7 antibody (P-IRF7). Representative of two experiments.
Autosomal recessive IRF7 deficiency from compound heterozygous mutations
© Science Express
Cette analyse couple e a celle du ge nome de ses parents a permis de mettre en e vidence que la petite fille avait he rite un
alle le mute du ge ne codant pour le facteur de re gulation IRF7 de chacun de ses deux parents. Ce dernier est un facteur de
transcription connu pour amplifier la production d’interfe rons en re ponse a une infection virale chez la souris et chez
l’homme.
Contrairement a ses parents chez qui la mutation d’un seul alle le du ge ne n’entraine aucune conse quence, chez la fillette la
mutation des deux alle les du ge ne codant pour IRF7 entraine son inactivation. A la cle : une perte de production des
interfe rons entrainant en cascades de nombreuses perturbations dans son syste me de de fense contre l’infection par le virus
de la grippe.
« Sur la b ase de ces premie res constatations, on estime que des strate gies the rapeutiques b ase es sur les interfe rons
recomb inants, disponib les dans la pharmacope e, pourraient aider a comb attre les formes se ve res de grippe chez les
enfants. »
Jean-Laurent CASANOVA
Enseignant-chercheur à Paris Descartes
Par toute une se rie d’expe riences re alise es a partir de cellules sanguines, notamment de cellules dendritiques, et en
reconstituant des cellules pulmonaires a partir de cellules souches de la fillette, les chercheurs ont e tabli la preuve que les
mutations observe es chez cette dernie re expliquent le de veloppement d’une grippe se ve re. Par ailleurs, cette de couverte
de montre que l’amplification d’interfe rons de pendante de l’expression d’IRF7 est exige e pour la protection contre le virus de
la grippe chez l’homme. Il leur faut a pre sent chercher des mutations de ce ge ne ou d’autres ge nes chez les autres enfants
recrute s apre s un e pisode de grippe se ve re inexplique e.
D’ores et déjà cette découverte oriente vers des pistes thérapeutiques au travers de l’utilisation d’interférons
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recombinants.
Source
Article
Titre : Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human
LIEN
IRF7 deficiency
Article original en anglais
Revue : Science Express, 26 mars 2015
Auteurs : Michael J. Ciancanelli, Sarah X.L. Huang, Priya Luthra, Hannah Garner, Yuval Itan, StefanoVolpi, Fabien G.
Lafaille, Céline Trouillet, Mirco Schmolke, Randy A. Albrecht, Elisabeth Israelsson, Hye Kyung Lim, Melina Casadio,
Tamar Hermesh, Lazaro Lorenzo, Lawrence W.Leung, Vincent Pedergnana, Bertrand Boisson, Satoshi Okada,
Capucine Picard, Benedicte Ringuier, Françoise Troussier, Damien Chaussabel, Laurent Abel, IsabellePellier, Luigi
D. Notarangelo, Adolfo García-Sastre, Christopher F. Basler, FrédéricGeissmann, Shen-Ying Zhang, Hans-Willem
Snoeck and Jean-Laurent Casanova
Contacts
E-mail : @ Jean-Laurent CASANOVA
Tél : 06 83 18 54 66
Adresses :
• Laboratoire de Ge ne tique Humaine des Maladies Infectieuses Universite Paris Descartes – Inserm
• Institut Imagine, Institut des Maladies Ge ne tiques
• Universite de Rockefeller, New York, USA
Site internet : Laboratoire de Ge ne tique Humaine des Maladies Infectieuses
Presse : @ Presse Inserm
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