Ciblage du Rein dans le Contrôle des Diabètes de Type

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Stratégies Emergeantes: Ciblage du Rein dans le
Contrôle des Diabètes de Type 2 et Thérapies à
base d’Incrétines CME
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Stratégies Emergeantes: Ciblage du Rein dans le Contrôle des Diabètes de Type 2 et Thérapies à base d’Incrétines CME
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Target Audience
This activity is intended for endocrinologists, diabetologists, nephrologists, family medicine and internal medicine physicians, and
allied healthcare professionals (nurse practitioners, physician assistants, nurses, and diabetes educators) who treat patients with
type 2 diabetes.
Goal
The goal of this activity is to provide healthcare providers with expert perspectives on the latest clinical trial data on incretinbased and emerging therapies for type 2 diabetes presented during the 47th EASD Annual Meeting, September 12-16, 2011, in
Lisbon, Portugal.
Learning Objectives
Upon completion of this activity, participants will be able to:
1. Review challenges and limitations of current antidiabetic treatments
2. Describe the physiology and mechanisms of renal function modulation of the emerging therapies in improving
glycemic control
3. Identify the potential place of emerging therapies in the management of type 2 diabetes
Credits Available
Physicians - maximum of 0.75 AMA PRA Category 1 Credit(s)™
All other healthcare professionals completing continuing education credit for this activity will be issued a certificate of
participation.
Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.
Accreditation Statements
For Physicians
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Medscape, LLC, designates this enduring material for a maximum of 0.75 AMA PRA Category 1 Credit(s)™. Physicians should claim
only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.
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Pg.2
Instructions for Participation and Credit
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acceptance of continuing education credit for this activity, please consult your professional licensing board.
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Authors and Disclosures
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relationships of a spouse or life partner, that could create a conflict of interest.
Medscape, LLC, encourages Authors to identify investigational products or off-label uses of products regulated by the US Food
and Drug Administration, at first mention and where appropriate in the content.
Pg.3
Author
Robert R. Henry, MD
Professor of Medicine, University of California, San Diego; Chief, Section of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, VA San Diego
Healthcare System, San Diego, California
Disclosure: Robert R. Henry, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: Amgen Inc.; Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer
Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Intarcia Therapeutics, Inc.; Isis Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and
Company; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Roche; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Versartis, Inc.
Received grants for clinical research from: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development, L.L.C.; Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation
Dr. Henry does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the US
Food and Drug Administration (FDA) for use in the United States.
Dr. Henry does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA for
use in the United States.
Stefano Del Prato, MD
Professor, Department of Endocrinology and Metabolism, University of Pisa; Director, Department of Endocrinology and Metabolism, Ospedale di Cisanello, Pisa, Ita
Disclosure: Stefano Del Prato, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Received grants for clinical research from: Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; sanofi-aventis
Served as an advisor or consultant for: Bristol-Myers Squibb Company; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation;
Novo Nordisk; Pfizer Inc.; Roche
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: GlaxoSmithKline; sanofi-aventis
Dr. Del Prato does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA for
Dr. Del Prato does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA
for use in the United States.
Ralph A. DeFronzo, MD
Professor of Medicine; Chief, Diabetes Division, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio, Texas
Disclosure: Ralph A. DeFronzo, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Boehringer
Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Novo Nordisk
Received grants for clinical research from: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Takeda Pharmaceuticals North
America, Inc.
Dr. DeFronzo does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA for
Dr. DeFronzo does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA
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Clifford J. Bailey, PhD
Professor of Clinical Science, Aston University, Birmingham, United Kingdom
Disclosure: Clifford, J. Bailey, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Merck
Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Dr. Bailey does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA for
Dr. Bailey does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the FDA for
Bernard Charbonnel, MD
Professor of Endocrinology, University of Nantes, Nantes, France
Disclosure: Bernard Charbonnel, MD, has disclosed the following relevant financial relationships:
Served as an advisor or consultant for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc.; GlaxoSmithKline; Eli Lilly and Company; Merck Sharpe & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals
Corporation; Novo Nordisk; Roche; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company;
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; GlaxoSmithKline; Eli Lilly and Company; Merck Sharpe & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Dr. Charbonnel does intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the FDA
Dr. Charbonnel does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices
Peer Reviewer
This activity was peer reviewed. The Peer Reviewer has disclosed no relevant financial relationships
Editor
Anne G. Le, PharmD, RPh
Scientific Director, Medscape, LLC
Disclosure: Anne G. Le, PharmD, RPh, has disclosed no relevant financial relationships.
CME Reviewer
Nafeez Zawahir, MD
CME Clinical Director, Medscape, LLC
Disclosure: Nafeez Zawahir, MD, has disclosed no relevant financial relationships.
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Note du rédacteur: Ce programme comprend des discussions sur les agents d’investigation n’est pas approuvé par la Food and Drug
Administration américaine (FDA) ou European Medicines Agency (EMA) pour une utilisation off-label et utilise des médicaments approuvés par la FDA pour une utilisation aux États-Unis. En outre, les données seront discutés qui ont été présentés lors d’une réunion
scientifique et doivent être considérés comme préliminaires jusqu’à ce qu’ils aient été publiés dans des revues spécialisées. Limites de ces
données incluent l’utilisation de l’analyse post-hoc et le reporting des critères secondaires. Des études prospectives devront être menées
pour confirmer les résultats préliminaires de ces études.
Pendant les sessions American Diabetes Association Scientifique 71e, 24-28 Juin, le souci de San Diego, en Californie, a été soulevé que
dapagliflozine, * une investigation cotransporteur de glucose sodium 2 (SGLT2) inhibiteur, a augmenté le risque de cancer du sein et de
cancer de la vessie. Il y avait 9 cancers du sein et de cancers de la vessie parmi les 9 patients 5478, comparativement à seulement 1 poitrine et 1 cancer de la vessie chez les patients assignés 3156 aux groupes témoins.[1] Selon la FDA, pour les deux types de cancers, les chiffres observés excède l’attendu nombre de cas chez les patients avec diabète de type 2. Le 19 Juillet 2011, un panel FDA a voté 9-6 contre la
recommandation du dapagliflozine diabète de type 2, en demandant des informations de sécurité supplémentaires.[2]
l’introduction
Robert R. Henry, MD : Bonjour, je suis Bob Henry, Professeur de Médecine à l’Université de Californie, San Diego, et Chef de
la Section des Diabètes et d’Endocrinologie au VA Medical Center de San Diego. J’aimerais vous accueillir à cette table ronde. Je
suis ici à Lisbonne au 47ème Congrès Annuel de l’Association Européenne pour l’Etude du Diabète (EASD), et je suis honoré d’être
rejoint par mes bien-aimés collègues et mondialement connus experts en diabète.
Je voudrais d’abord présenter Dr Stefano Del Prato, Professeur de Médecine à l’Université de Pise en Italie. Veuillez accueillir,
Stefano, au programme d’aujourd’hui. Ensuite, nous avons Dr Ralph DeFronzo, Professeur de Médecine et Chef de la Division des
Diabètes à l’Université du Texas, Health Science Center de San Antonio. C’est un plaisir de vous avoir ici aujourd’hui.
Ralph A. DeFronzo, MD : C’est bien d’être ici avec vous et Stefano. Je pense que cela va être un échange intéressant.
Dr. Henry: En liaison par satellite, nous avons Dr Cliff Bailey, Professeur de Sciences Cliniques à l’Université d’Aston au RoyaumeUni, et Dr Bernard Charbonnel, Professeur d’Endocrinologie et de Maladies Métaboliques à l’Université de Nantes en France.
Bernard Charbonnel, MD : Merci. C’est un plaisir pour moi de me joindre à cette rencontre très intéressante à Lisbonne avec
mes amis, et je pense que nous allons avoir une discussion très utile.
Dr. Henry : Le but de la discussion d’aujourd’hui est de revoir les défis posés par les traitements antidiabétiques actuels et de
décrire le rôle des thérapies et des stratégies émergeantes pour soigner les diabètes de type 2. Avant de commencer, j’aimerais
noter que cette discussion inclura des agents expérimentaux qui ne sont pas encore approuvés par les agences de régulation.
Aussi, étant donné que nous allons discuter d’études publiées sous forme de résumés, et présentées à cette rencontre, ces données doivent être considérées comme préliminaires jusqu’à ce qu’elles soient publiées dans un journal à comité de lecture.
Pour débuter notre discussion, je voudrais poser la première question de notre sondage.
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Question : Dans la liste suivante, quel est, selon vous, l’obstacle à l’atteinte des objectifs glycémiques le plus courant rencontré
par vos patients diabétiques de type 2?
Answer Choices
lNon-adhésion
lHypoglycémie
lPrise de poids
lSécurité
lCoût
Difficultés du Traitement des Diabètes de Type 2
Cliff, selon vous, quel est l’obstacle le plus fréquent au traitement des diabètes de type 2 ?
Clifford J. Bailey, PhD : Plusieurs difficultés existent dans le traitement des diabètes de type 2. Je suppose que si je devais
en choisir une, je choisirais la nature progressive de la maladie, et peut-être que je peux l’associer à la multiplicité des éléments
pathogéniques qu’elle inclue. Avoir affaire à une maladie progressive signifie que nous ne pouvons pas nous en tenir à un seul
traitement pour une période donnée. Nous devons soit augmenter la dose du traitement soit le développer ou y ajouter un supplément, comme Ralph l’a proposé [avec son approche thérapeutique combinée]. Nous devons considérer différentes méthodes
de traitement en même temps et à différentes échelles. Il existe plusieurs cibles potentielles lorsque vous considérez que les
diabètes de type 2 sont une combinaison de la résistance à l’insuline et une dysfonction des cellules bêta, en addition à une multitude d’autres problèmes, tels que la dysfonction des cellules alpha. Nous pourrions même considérer qu’il y a des variations de
la fonction rénale. Ainsi, nous devons trouver des manières supplémentaires d’adresser une partie ou l’ensemble de ces dysfonctions, pour que nous puissions au moins essayer d’arrêter la nature progressive de la maladie et prendre le contrôle de la glycémie
à un niveau approximatif ou proche du taux normal sans tomber dans l’hypoglycémie.
Dr. Henry : Stefano, êtes-vous d’accord avec Cliff ?
Stefano Del Prato, MD : Je pense que Cliff a très bien mis en évidence les limites actuelles du traitement des diabètes de type
2. L’hypoglycémie effraie toujours les patients, et la prise de poids, qui est très commune pour la vaste majorité des traitements
que nous utilisons, peut être problématique. De plus, plusieurs traitements actuels sont associés à une durée d’effet limitée. Des
données suggèrent aussi que le traitement, bien qu’il puisse être intensif, peut ne pas suffire à réduire le risque de mortalité et le
risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. [Note de l’éditeur : En octobre 2011, au moins 7 grands essais en thérapeutique cardiovasculaire sont en cours pour évaluer et confirmer la sécurité cardiovasculaire des thérapies à base d’incrétines.
Les cliniciens doivent attendre les résultats de ces études pour déterminer si ces agents ont un effet sur la réduction du risque
cardiovasculaire.]
Le problème majeur du traitement des diabètes de type 2 n’est pas le risque d’hypoglycémie ni la prise de poids mais une combinaison des deux. Considérez par exemple, que vous suivez un traitement et prenez du poids, devenez hypoglycémique, ou avez
besoin de manger afin de vous assurer de ne pas devenir hypoglycémique. Ces évènements peuvent réduire la possibilité d’un
effet durable et peuvent aussi réduire la conformité des patients sous traitement. Ainsi, nous devons avoir des options différentes
et meilleures afin d’assurer que le glucose est sous contrôle [sans causer d’effets indésirables], ce qui est primordial pour prévenir
les complications du diabète.
Dr. Henry : Excellent, merci. Bernard, pensez-vous que les thérapies à base d’incrétines les plus récentes ont un rôle à jouer dans
la gestion des diabètes de type 2 ?
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Dr. Charbonnel : Il est bien connu qu’elles ont un rôle. Elles sont très populaires dans le traitement des diabètes de type 2 à
plusieurs étapes de la maladie. Ce qui pourrait être très intéressant au cours de cette rencontre serait de discuter de l’utilisation
des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) à un stade avancé de la maladie en association avec l’insuline. [Note
de l’éditeur : La saxagliptine, la linagliptine, et la vildagliptine ne sont actuellement pas indiquées en association avec
l’insulinothérapie en Europe et aux Etats-Unis. La sitagliptine est approuvée comme supplément à l’insuline chez les diabétiques
de type 2 en Union Européenne.] Le traitement par insuline est un traitement important du diabète, mais comme chacun sait, il
est délicat à utiliser. Des inquiétudes sur la sécurité persistent, en particulier, l’hypoglycémie et la prise de poids. Il est ainsi très
important de savoir quels médicaments sont les plus adaptés à une association avec l’insuline. La metformine est couramment
utilisée avec l’insuline, mais si l’insuline plus la metformine ne sont pas suffisantes, que pouvons-nous ajouter en plus de l’insuline
et de la metformine ? Normalement nous ajoutons des sulfonylurées, mais de plus en plus souvent, nous constatons une
utilisation des inhibiteurs de la DPP-4.
Dr. Henry : Stefano, que pensez-vous des thérapies à base d’incrétines pour les diabètes de type 2?
Dr. Del Prato : Bernard a fait mention de plusieurs facteurs existant qui nous empêchent d’obtenir de bons contrôles
glycémiques et ceci est principalement dû au fait que nous utilisons des médicaments qui ont été découverts par hasard.
Idéalement, nous avons besoin de savoir exactement comment les médicaments réduisent la glycémie. Ils [agents anti-hyperglycémiques classiques] ont peut-être corrigé quelques-unes des dysfonctions associées aux diabètes de type 2, mais ils ont causé
une hyperglycémie. Ainsi, plus nous en apprenons, et plus nos traitements seront adaptés et rationnels. Un exemple de ceci est les
traitements à base d’incrétines. Jusqu’à hier, nous considérions que les diabètes étaient le résultat d’une fonction affaiblie des
cellules bêta et d’une résistance à l’insuline, et Dr Ralph DeFronzo a été un champion en illustrant et en enseignant l’importance
de la résistance à l’insuline.
Néanmoins, nous découvrons qu’il y a plus de participants dans l’évolution des diabètes. L’intestin, par exemple, est un cas
incroyable. L’intestin est aussi un exemple permettant de montrer comment la thérapie a évolué au cours du temps, il a été
reconnu depuis des décennies que quelque chose dans l’intestin, lorsque cet élément est excité par l’arrivée d’énergie dans
l’intestin, libère rapidement de l’insuline. Ce processus a été appelé l’effet incrétine. Maintenant nous savons que des hormones
intestinales, en particulier, le peptide-1 semblable au glucagon (glucagon-like peptide-1 , GLP-1), ne sont pas secrétées de
manière correcte [chez les diabétiques de type 2]. Ainsi, de cette observation découle la déduction que nous devrions essayer de
remplacer cette hormone et c’est ce que fait le traitement à base d’incrétines.
Il existe 2 façons d’augmenter la présence du GLP-1. L’une est de bloquer la DPP-4, une enzyme sécrétée de manière endogène qui
détruit le GLP-1, et ceci peut être réalisé en utilisant les inhibiteurs de la DPP-4 ou en utilisant un analogue du GLP-1 qui ne sont
pas clivés par l’enzyme. Ce traitement est remarquable car cette approche réduit le glucose sans risque majeur d’hypoglycémie
et sans induire de prise de poids et dans certains cas, cela cause même une réduction de la masse corporelle. Aussi, lors d’études
précliniques, nous avons obtenu l’information selon laquelle ces agents peuvent protéger les cellules bêta. Nous savons que les
cellules bêta sont un facteur clé dans le développement des diabètes et dans le déclin progressif du contrôle glycémique. Je pense
que les techniques à base d’incrétines ne sont pas seulement une nouvelle opportunité, mais aussi un bel exemple montrant
comment une meilleure compréhension de la physiologie et de la physiopathologie a été traduite en une approche plus
rationnelle du traitement.
Dr. Henry : C’était bien expliqué. Ralph ?
Dr. DeFronzo : Je suis d’accord avec ce que Stefano a dit. Personnellement, je pense que les analogues du GLP-1 et les
inhibiteurs de la DPP-4 devraient être considérés comme une thérapie de première ligne et doivent être intégrés dans les
algorithmes qui sont mis à jour par l’Association Américaine du Diabète et l’EASD. Il est maintenant très clair qu’un des problèmes
majeurs de nos patients diabétiques, et Stefano y a fait allusion plus tôt, est le manque de durabilité des médicaments les plus
fréquemment utilisés, les sulfonylurées et la metformine. Nous avons maintenant des données très correctes à long terme allant
jusqu’à 3,5 ans avec les analogues du GLP-1, indiquant qu’ils protègent la fonction des cellules bêta. Nous savons également que
les inhibiteurs de la DPP-4 améliorent la fonction des cellules bêta. De plus, de façon similaire aux analogues du GLP-1, ils inhibent
le glucagon. Nous savons que des taux élevés de glucagon engendrent un problème important menant à une production de
glucose hépatique et à une élévation du taux de glucose à jeun, donc ces médicaments sont des éléments clés de l’arsenal et ils
doivent être intégrés tôt.
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Une des choses que nous n’avons pas abordée plus tôt lorsque nous parlions des problèmes liés à la difficulté d’avoir les patients
conformes aux régimes, est le coût. Souvent les personnes ont recours à des médicaments plus anciens (la metformine et les
sulfonylurées), franchement, car elles sont peu chères. Ces nouveaux médicaments, à mon avis, sont efficaces à long terme et
protègent la fonction des cellules bêta, mais ils sont assez onéreux. Tout le monde ne peut pas s’offrir des médicaments, donc ceci
est un véritable défi aussi bien pour les médecins que pour les patients.
Dr. Henry : Vous avez levé un point important. Qu’est-ce qui devrait être inclus dans le processus décisionnel ? Que faites-vous
lorsque vous avez un médicament onéreux vs un générique peu cher ? A quoi d’autre pensez-vous ?
Dr. DeFronzo : Comme quelqu’un qui aurait perdu la vue et serait donc aveugle pour une durée déterminée, je comprends
ce que cela signifie d’avoir une des complications du diabète – bien sûr, je vois à nouveau. En fait, le fait est qu’aucun coût ne
peut être appliqué en prévention de la cécité. Je suis aussi un néphrologue et il n’y a aucun coût qui puisse être appliqué afin
d’empêcher quelqu’un de subir une dialyse. Pour moi, il est capital de maintenir le niveau du contrôle glycémique au niveau où
nous n’allons pas voir ces complications. Le coût, bien sûr, est toujours aussi important, mais souvent nous perdons de vue que
les complications du diabète sont assez sévères. Ils coûtent à la société une quantité considérable d’argent. Cela coûte $100,000
par an aux personnes sous dialyse. Au Texas, si vous êtes aveugle, vous serez envoyé à la Commission pour les Aveugles du Texas à
Austin et vous pouvez rester là-bas pour 3 mois. Vous apprenez à lire le braille, vous avez un chien-guide, mais c’est $125,000. C’est
couteux. Un patient qui souffre d’être sous dialyse n’a pas de prix. Nous avons tendance à oublier ces complications à long terme.
Nous sommes toujours en train de penser à ce que nous pourrons faire cette année, et non à ce que nous pourrons faire pour un
patient dans 10 ans. Si nous réfléchissons en ces termes, les choses deviendront beaucoup plus rentables.
Dr. Henry : C’est très bien. Cliff, une cible émergeante pour le contrôle du glucose a été le rein. Pouvez-vous décrire les raisons et
le mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2, qui sont toujours en développement clinique ?
Dr. Bailey : Les inhibiteurs du SGLT2 sont très intéressants dans leur façon de fonctionner. Le SGLT2 est un transporteur du
glucose à haute capacité et à faible affinité situé dans les segments initiaux du tubule proximal. Lorsque le glucose, filtré par le
glomérule rénal, pénètre dans le tubule proximal, la plupart est généralement réabsorbé par SGLT2. Dans une situation ordinaire,
au moins 90% du glucose serait réabsorbé par cette voie. Ce qui reste et qui passe au travers des segments tertiaires du tubule
proximal est normalement réabsorbé par SGLT1, qui est un transporteur à faible capacité mais à forte affinité.
Les inhibiteurs du SGLT2 fonctionnent car ils inhibent SGLT2 donc moins de glucose est réabsorbé dans la section initiale du
tubule proximal, et par conséquent, le glucose traverse le tubule et arrive finalement dans l’urine, provoquant un excès de glucose
dans l’urine. En fait, entre 50-80 g de glucose peuvent être éliminés dans l’urine par jour avec un inhibiteur du SGLT2. Lorsque
nous inhibons SGLT2, cela signifie que le glucose continue de traverser le tubule proximal et rencontre SGLT1 dans le troisième
segment du tubule. SGLT1, comme nous l’avons dit, est un transporteur à faible capacité et ne peut pas réabsorber tout ce
glucose, donc le glucose pénètre dans l’urine. Voilà vraiment le mécanisme auquel nous avons affaire ici. L’élément clé est que
le processus n’est pas dépendant de l’insuline. Il est indépendant de la sécrétion et de l’action de l’insuline et ainsi, il fournit une
nouvelle technique de contrôle de la glycémie comparée aux méthodes existantes.
Dr. Henry : Ralph, que pouvez-vous nous dire de la glycosurie rénale héréditaire ? Que se passe-t’il chez ces patients, et pourquoi
est-ce important ?
Dr. DeFronzo : Cliff a donné une très bonne vue d’ensemble de la façon selon laquelle le rein absorbe le glucose. Comme il l’a
fait remarquer, c’est évident que chez les patients atteints de diabètes de type 2, il y a une réponse paradoxale au niveau du rein. Si
votre niveau de glucose s’élève, le rein répond en augmentant l’expression de SGLT2 et en intensifiant la réabsorption du glucose
donc, plutôt que de rejeter le glucose dans l’urine, le rein réabsorbe une quantité excessive de glucose.
Par le passé, dans des études que nous avons entreprises avec la phloridzine, nous avons montré que si vous ouvrez la valve du
rein et laissez le glucose s’échapper, ce que vous observez, c’est une diminution des niveaux de la glycémie, la suppression de la
glucotoxicité, qui sont d’importantes améliorations de la sensibilité à l’insuline, et de grandes améliorations de la fonction des
cellules bêta. Cela rend les gens nerveux que tout d’un coup, vous rejetiez tout ce glucose dans l’urine, mais comme vous l’avez
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précisé, ceci est une maladie génétique, la glycosurie rénale héréditaire, et nous avons observé plusieurs générations ayant cette
maladie. Ces personnes ont un glucose à jeun normal mais évacuent une grande quantité de glucose dans l’urine et les biopsies
du rein ont été réalisées, il n’y a aucune évidence d’histologie rénale anormale. Ces personnes ont une fonction rénale normale
et n’ont pas de diabète, donc l’évacuation du glucose dans l’urine en termes de technique [pour le contrôle du glucose], est une
valeur sûre. Chaque molécule, bien sûr, a été évaluée au niveau de sa toxicité mais nous avons des décennies et des générations
de preuves démontrant que cette technique est une technique sûre.
Nouvelles Données : EASD 2011
Dr. Henry : A ce congrès, j’ai présenté des données portant sur deux études avec répartition aléatoire menées à double insu, et
contrôlées contre placebo de la metformine et de la dapagliflozine**, un inhibiteur du SGLT2, soit en association ou seules chez
des patients naïfs de tout traitement atteints de diabète de type 2, et peu contrôlés au niveau de leur régime alimentaire et de
leur exercice physique. L’étude a duré 24 semaines. Dans la première étude, nous avons comparé les régimes de traitement d’une
dose journalière de 5 mg de dapagliflozine et de metformine à une dose de 5 mg de dapagliflozine ou de metformine seule titrée
jusqu’à la dose maximale tolérée. La seconde étude était très similaire, mais nous avons comparé la dose journalière de 10 mg de
dapagliflozine, la plus haute dose, en plus de metformine titrée jusqu’à la dose maximale tolérée à 10 mg de dapagliflozine seule
et à la metformine à dose maximale tolérée seule.
L’éventail des âges des patients était 18-77 ans. A1c variait entre 7,5%-12%. Comme je l’ai dit, la metformine était titrée jusqu’à sa
dose maximale et la vaste majorité des patients ont eu une dose allant jusqu’à 2000-mg. Le premier critère d’évaluation était un
changement de la ligne de base A1c avec comme seconds critères d’évaluation, la réduction du glucose plasmique à jeun et la
diminution de la masse corporelle.
Dans les deux études, l’association dapagliflozine plus metformine était plus efficace que ces médicaments seuls dans la réduction
d’A1c et de la glycémie à jeun et plus efficace que la metformine dans la baisse de poids. Dans une comparaison prédéfinie des
groupes de l’étude 2, 10 mg de dapagliflozine n’était pas moins efficace que la metformine dans la réduction d’A1c et était plus
efficace dans la réduction à la fois de la glycémie à jeun et du poids. Quelle est la signification clinique de ces données ? Et bien, je
pense que l’étude montre clairement que l’association de la dapagliflozine et de la metformine est bien tolérée par les nouveaux
patients diabétiques de type 2 et est efficace dans la réduction d’A1c, de la glycémie à jeun, et de la masse corporelle.
Ralph, que pensez-vous de la thérapie combinée en général et même concernant cette association ?
Dr. DeFronzo : De la conférence Banting, il est assez évident que je suis maintenant un grand partisan de la thérapie combinée
comme thérapie de première ligne pour tous mes patients. Je commence une thérapie par une trithérapie : metformine plus
pioglitazone et un analogue du GLP-1. Du point de vue d’une endocrinologue, j’ai une préférence pour les analogues du GLP-1 car
le niveau de GLP-1 que vous pouvez atteindre est bien plus élevé que ce que vous pouvez atteindre avec les inhibiteurs de la DPP4. Je pense que ces niveaux élevés sont très efficaces dans le maintien de la fonction des cellules bêta mais pour la plupart des
médecins généralistes et de nombreux endocrinologues, et également les patients, ils trouvent beaucoup simple d’administrer
un inhibiteur de la DPP-4. Les inhibiteurs de la DPP-4 ont également d’importants effets dans l’amélioration de la fonction des
cellules bêta et ils inhibent le glucagon que j’ai cité précédemment. Une bonne chose est qu’ils peuvent aussi être ajoutés à la
metformine et à la dapagliflozine, donc nous pourrions même considérer une triple association de metformine, de dapagliflozine,
et d’inhibiteurs de la DPP-4.*
Ce qui est bien est que nous avons des agents avec de multiples mécanismes d’action, car [pour les diabètes de type 2] nous
faisons face à des troubles physiopathologiques. Néanmoins, les médecins développeront leurs propres préférences, et ils devront
aussi en parler au patient. Beaucoup de patients ne veulent tout simplement pas avoir d’injections, donc la flexibilité que nous
avons maintenant grâce à ces agents disponibles nous permet de réellement atteindre le niveau de contrôle glycémique que nous
souhaitons et de garder l’A1c au minimum à long terme.
Dr. Henry : Vous êtes en quelque sorte en train de dire que chaque patient est unique et que certains médicaments seraient plus
adaptés à certains patients et que d’autres médicaments le seraient pour d’autres patients.
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Dr DeFronzo : Oui. Les médecins développent un don d’intégration des médicaments. Souvent, les médecins généralistes
peuvent se sentir dépassés pas tant de médicaments et comment les utiliser. Idéalement, nous voulons pouvoir utiliser des
sensibilisateurs d’insuline. Nous avons la metformine, qui est très peu chère, la pioglitazone, et les sécrétagogues de l’insuline qui
marchent vraiment sur les cellules bêta. Je ne suis pas en train de parler des sulfonylurées parce qu’il est évident que, sur du long
terme, celles-ci ne protègent pas la fonction des cellules bêta. Nous avons les inhibiteurs de la DPP-4 et les analogues du GLP-1,
donc ici, nous avons les deux côtés de la balance. Ce qui est bien au sujet des inhibiteurs du SGLT2, c’est qu’ils marchent grâce à un
mécanisme d’action totalement différent. Ils fonctionnent au niveau des reins. Vous pouvez ajouter de la dapagliflozine à chacun
de ces médicaments dont nous avons parlés et obtenir une baisse très satisfaisante du niveau d’A1c.
Dr. Henry : Stefano, vous avez également présenté des données à cette rencontre EASD sur les inhibiteurs du SGLT2. Voudriezvous nous en parler ?
Dr Del Prato : Oui, j’ai effectivement présenté des résultats. Ce qui est intéressant c’est que ces données font suite à une étude
que nous venons de publier récemment dans le journal Diabetes Care. L’étude initiale portait sur le résultat d’un an de traitement
de dapagliflozine en tant que thérapie supplémentaire chez les personnes pour lesquelles la metformine ne suffisait pas, comparé
à un traitement avec la glipizide. Ce que nous avons analysé au cours de la première année, évidemment, c’était la sécurité et
l’efficacité. Comme nous l’avions suspecté au cours de la première année de traitement, il y a avait un déclin beaucoup plus
marqué de la concentration de la glycémie à jeun avec la sulfonylurée. A la fin de l’année, il s’est avéré qu’il n’y avait aucune
différence entre les deux traitements, donc nous pouvions conclure qu’il n’y a aucune différence entre la sulfonylurée et la
dapagliflozine. Cependant, des différences majeures existent. La différence capitale se trouve du bon côté, et c’est le fait qu’il y a
un risque 10 fois moins élevé d’hypoglycémie [avec la dapagliflozine].
Dr. Henry : C’est important.
Dr Del Prato : Il y a eu une bonne réduction de la masse corporelle chez 30% des personnes sous dapagliflozine perdant plus de
5% de leur masse corporelle originale, ce qui n’est pas mal. Il y avait aussi une réduction intéressante des deux pressions artérielles,
systolique et diastolique.
Ce que nous présentons ici est la continuité de cette étude au cours de la deuxième année. Nous avons été capables de montrer qu’au cours de cette deuxième année, il n’y avait aucune différence une fois de plus en termes de contrôle glycémique, A1c,
bien qu’il y avait encore un effet notable en termes de réduction du risque d’hypoglycémie, de réduction de pression artérielle,
et de maintien d’une masse corporelle plus basse. Nous devons prendre en considération quelque chose d’autre pourtant, car il
y a aussi l’autre côté de la pièce. Avec la dapagliflozine, le taux d’infections urinaires a augmenté et, en particulier, les infections
génitales chez les femmes. Pourtant, ceci n’a pas été une raison pour interrompre, et il s’est finalement avéré que la plupart de
ces évènements a eu lieu au cours du traitement initial. Au cours de la seconde année, le nombre de ces évènements a beaucoup
diminué. Bien que nous ayons considéré cette éventualité et que nous étions informés de la possibilité d’effets indésirables. Ce qui
est intéressant est qu’il n’y a eu aucune détérioration de la fonction du rein durant cette période mais évidemment, nous avons
besoin d’une étude plus longue et d’observations plus approfondies. Nous avons l’opportunité ici, de considérer la possibilité
d’élargir notre arsenal de traitement, afin de poursuivre l’individualisation des soins que nous avons évoquée précédemment.
Dr Henry : C’est très bien. Ralph, j’aimerais entendre vos commentaires à ce sujet.
Dr. DeFronzo : Stefano a énuméré les points essentiels. Il a fait un très bon résumé de notre position actuelle avec la dapagliflozine et je voudrais simplement rajouter une chose, c’est de ramener l’audience sur le fait que les diabètes sont vraiment deux
maladies différentes selon moi. C’est d’un côté une maladie qui touche la microvasculature et qui aboutit à des complications
de l’œil, du rein, et des nerfs. Celle-ci, bien sûr, est directement liée au taux de glucose. La seconde partie de la maladie est une
maladie macrovasculaire, et pour être honnête, l’hyperglycémie est un facteur risque des diabètes mais ce n’est pas le facteur
risque majeur. Nous devons réfléchir aux éléments tels que la pression artérielle. Une chose positive que nous avons observée
avec la dapagliflozine est la réduction de la pression artérielle. L’obésité est un facteur de risque majeur pour les maladies
cardiovasculaires et pour toute une foule d’autres problèmes. Nous avons noté une diminution significative du poids, comme
Stefano l’a fait remarquer, avec un quart des personnes perdant plus de 5% de leur masse corporelle [avec la dapagliflozine].
Cet agent a aussi montré une certaine neutralité sur les lipides, donc il y a des avantages supplémentaires au-delà du seul contrôle
glycémique, qui fait des inhibiteurs du SGLT2 de très bons médicaments qui doivent être ajoutés en association à d’autres
médicaments actuellement utilisés.
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Dr. Henry : C’est très bien. Ralph, j’aimerais entendre vos commentaires à ce sujet.
Dr DeFronzo : Stefano a énuméré les points essentiels. Il a fait un très bon résumé de notre position actuelle avec la dapagliflozine et je voudrais simplement rajouter une chose, c’est de ramener l’audience sur le fait que les diabètes sont vraiment deux
maladies différentes selon moi. C’est d’un côté une maladie qui touche la microvasculature et qui aboutit à des complications de
l’œil, du rein, et des nerfs. Celle-ci, bien sûr, est directement liée au taux de glucose. La seconde partie de la maladie est une
maladie macrovasculaire, et pour être honnête, l’hyperglycémie est un facteur risque des diabètes mais ce n’est pas le facteur
risque majeur. Nous devons réfléchir aux éléments tels que la pression artérielle. Une chose positive que nous avons observée
avec la dapagliflozine est la réduction de la pression artérielle. L’obésité est un facteur de risque majeur pour les maladies
cardiovasculaires et pour toute une foule d’autres problèmes. Nous avons noté une diminution significative du poids, comme
Stefano l’a fait remarquer, avec un quart des personnes perdant plus de 5% de leur masse corporelle [avec la dapagliflozine].
Cet agent a aussi montré une certaine neutralité sur les lipides, donc il y a des avantages supplémentaires au-delà du seul contrôle
glycémique, qui fait des inhibiteurs du SGLT2 de très bons médicaments qui doivent être ajoutés en association à d’autres
médicaments actuellement utilisés.
Dr Henry : Ces points sont excellents. Cliff, que pensez-vous des précautions de sécurité ?
Dr. Bailey : La sécurité est évidemment d’une importance capitale dans tout type de traitement. Dans des conditions chroniques
telles que les diabètes de type 2, nous devons y faire très attention. Dans toutes les études qui ont été menées jusqu’à présent,
nous pouvons voir que les inhibiteurs du SGLT2 ont été bien tolérés, mais les infections urinaires et génitales ont augmenté.
Celles-ci ont doublé mais il est intéressant de noter qu’elles ont été gérées de manière conventionnelle. Dans de nombreux cas,
nous avons affaire à des signes et des symptômes, et une infection n’a pas toujours été déterminée. Dans plusieurs cas, le patient
s’en est occupé lui-même avant de se présenter. Par exemple, si c’est candida, ils en ont reconnu les symptômes et ont été
capables de les traiter, ou s’il s’avère qu’il s’agit d’une infection urinaire, il y a généralement une réponse aux antibiotiques.
Dr. Henry : Comme nous passons à la seconde moitié de notre discussion, nous aimerions connaître le résultat de cette question
de sondage.
Question : Quel est le taux moyen d’A1c de vos patients diabétiques de type 2 avant que la thérapie combinée ne soit
considérée ?
Answer Choices
l7%-8%
l8%-9%
l> 9%
Dr. Henry : Ralph, pouvez-vous nous dire quel est le rôle du GLP-1 dans les différents organes et tissus du corps humain, et
comment le ciblage du GLP-1 est devenu un traitement stratégique ?
Dr. DeFronzo : Oui, et Stefano l’a passé en revue un peu plus tôt, mais il est bien évident que chez les patients atteints de
diabètes, il existe une anomalie dans la sécrétion du GLP-1, et encore plus important, il y a une forte résistance à l’effet du GLP-1.
Nous avons maintenant des agonistes du récepteur du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 capables d’augmenter la fonction des
cellules bêta et d’augmenter la sécrétion d’insuline. Il est maintenant indéniable que les effets de l’agoniste du récepteur du GLP-1
durent jusqu’à 3-3,5 ans, donc c’est un trouble physiopathologique majeur qui est corrigé ou tout du moins amélioré grâce à ces
agents, c’est-à-dire la fonction des cellules bêta.
Ce qui est souvent oublié ce sont les taux élevés de glucagon qui infligent des altérations aux patients diabétiques. Plus l’insuline
est insuffisante, plus le rôle du glucagon est important dans la production de glucose hépatique, et ces médicaments, à la fois les
agonistes du récepteur du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4, sont très efficaces dans la diminution du glucagon. Cela permet
évidemment de corriger le manque de GLP-1, et cela représente une contribution majeure à la dysfonction des cellules bêta. Si
vous élevez l’insuline et baissez le glucagon, vous supprimez les taux élevés de production du glucose hépatique responsable de
l’augmentation du glucose à jeun. Ces médicaments fonctionnent également sur le système nerveux central en provoquant la
satiété, vous perdez donc du poids. L’épidémie de diabète est menée par l’épidémie d’obésité donc si nous pouvons faire perdre
Pg.12
du poids aux patients, c’est une intervention stratégique majeure. Ces médicaments, et en particulier l’agoniste du récepteur du
GLP-1, sont très efficaces pour favoriser la perte de poids et la correction de la résistance à l’insuline au niveau du muscle.
Comme je l’ai expliqué dans la présentation de Banting concernant l’ominous octet, les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de
la DPP-4 ont la capacité d’inverser 6 des 8 troubles physiopathologiques majeurs, donc pour moi, cela a un sens. Vous devriez les
utiliser [thérapies à base d’incrétines] dès le début et en association avec les autres médicaments, comme Stefano et Cliff l’ont fait
remarqué précédemment.
Dr. Henry : C’est vraiment bien. Bernard a été co-auteur d’une étude qui a permis d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’un des
inhibiteurs de la DPP-4, la saxagliptine. Aimeriez-vous nous en parler, Bernard ?
Dr. Charbonnel : L’étude que nous avons présentée au cours de cette rencontre nous a permis d’évaluer l’utilisation de 5 mg de
saxagliptine comparée au placebo en addition de l’insuline.* Les patients étaient attribués au hasard, soit le placebo soit 5 mg de
saxagliptine en addition à de l’insuline prémixée pour plus de la moitié des patients et à de l’insuline basale pour 40% d’entre eux.
Les résultats étaient plutôt bons pour le groupe saxagliptine; il y a eu une diminution d’A1c de 0.8% en moyenne par rapport à
la ligne de base. Une diminution de 0.4% par rapport à la ligne de base a également eu lieu pour le groupe placebo, grâce à une
meilleure insuline, ce qui est assez éloquent. Au cours de cette étude, au moins durant les premières 24 semaines – l’étude a duré
1 an – les dosages d’insuline n’ont pas varié.
Et concernant les effets indésirables ? Comme c’est souvent le cas avec les inhibiteurs de la DPP-4 et avec la saxagliptine, il y
eut quelques, voire rares, effets indésirables. La saxagliptine avait une tolérance similaire au placebo, y compris pour les taux
d’hypoglycémie; il y eut de nombreux de cas d’hypoglycémie chez les patients traités par l’insuline. Il y a eu quelques rares cas
d’hypoglycémie sévère, mais le nombre d’hypoglycémies était le même pour la saxagliptine et pour le placebo. La conclusion
de cette étude est que l’utilisation de la saxagliptine en addition à l’insuline ou l’insuline plus la metformine marchent bien sans
aucun effet indésirable notable.
Dr. Henry : Bernard, quelle est la signification clinique de ces données ?
Dr. Charbonnel : Si vous voulez essayer de traduire ces résultats cliniques en pratique clinique, je voudrais dire que ce serait très
utile. Des études similaires à celle-ci ont été menées avec des résultats comparables pour la sitagliptine. Dans plusieurs pays, la
sitagliptine est prescrite en association avec l’insuline, et basée sur ces résultats, une indication approuvée devrait bientôt arriver.
Je pense que [cette association devrait être très utile] chez les patients traités par insuline, en particulier, ceux par insuline basale,
car les inhibiteurs de la DPP-4 ont un fort effet postprandial, et la faiblesse de l’insuline basale est qu’elle ne s’adapte pas
correctement au pic postprandial. Dans ce cas, l’ajout de saxagliptine en plus de l’insuline (si insuline seule ou insuline plus
metformine ne sont pas suffisantes) est une très bonne option, et une meilleure option que la stratégie employée habituellement
qui est d’ajouter des sulfonylurées. Comme vous le savez, avec les sulfonylurées, le risque d’hypoglycémie est élevé. Quand vous
regardez ces traitements, les inhibiteurs de la DPP-4 ne sont plus des traitements émergeants; ils sont des traitements bien établis.
De mon point de vue, ils correspondent au traitement oral de première ligne lors de l’étape 2 d’intensification de l’insuline. Ils sont
plus faciles et plus pratiques à utiliser, dans certains cas, que les agonistes du GLP-1, les sulfonylurées, les thiazolidinediones, et
ainsi de suite. Comme j’ai tenté de l’expliquer auparavant, chez des patients difficiles sous traitement à insuline, les inhibiteurs de
la DPP-4 tels que la saxagliptine sont une très bonne option.
Dr. Henry : Regardons notre dernière question de sondage.
Question : KL est un patient obèse, récemment diagnostiqué avec un diabète de type 2 avec un A1c de 8.2%. En addition d’un
changement du mode de vie alimentaire et d’exercice physique, laquelle des méthodes suivantes utiliseriez-vous pour le contrôle
glycémique?
Answer Choices
lMonothérapie
lBithérapie
lTrithérapie
Pg.13
Commentaires de Fermeture
Dr. Henry : En résumé de notre discussion, je voudrais demander à chacun de nos panélistes de résumer les points clés que nous
avons abordés aujourd’hui. Stefano ?
Dr. Del Prato : Il y a 2 points principaux qui méritent d’être renforcés. Le premier est que les diabètes sont très communs, mais
les individus diabétiques ne sont pas tous identiques ou similaires, donc nous devons apprendre à individualiser les traitements
et les appliquer. Le deuxième point est que nous avons de meilleures opportunités de nos jours [de traiter les diabètes de type 2]
car nous avons des traitements qui sont dirigés par notre connaissance de la physiopathologie qui peuvent offrir une meilleure
protection en termes de risque d’hypoglycémie et de masse corporelle. Je ne peux être plus en accord avec Ralph sur le fait
que si vous voulez économiser de l’argent, la meilleure façon est d’empêcher les patients atteints de diabètes d’aller vers des
complications.
Dr. Henry : Ralph, quels sont vos commentaires finaux ?
Dr. DeFronzo : Stefano a noté les points clés, donc je vais simplement focaliser sur les médicaments dont nous avons parlés,
les incrétines. Je pense que ce sont d’excellents médicaments. Ils inversent un certain nombre de troubles physiopathologiques,
auxquels Stefano et moi-même avons fait allusion. Ils doivent être utilisés en thérapie de première ligne chez nos patients atteints
de diabètes, et les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 ont un rôle majeur à jouer ici.
Les inhibiteurs du SGLT2 doivent encore être approuvés, mais nous espérons qu’ils arriveront sur le marché. C’est une classe de
médicaments, qui a un mécanisme d’action unique. J’ai toujours fortement cru que si vous comprenez la physiopathologie,
ensuite vous pouvez créer des médicaments qui inversent des troubles physiopathologiques connus. Vous avez plus de chance
de contrôler des patients à long terme avec cette stratégie. Le rein hyper-réabsorbe le glucose et les inhibiteurs du SGLT2 sont une
méthode naturelle d’inverser ce trouble. Vous pouvez les utiliser pour n’importe qui car ils fonctionnent différemment des autres
médicaments, et vous pouvez les utiliser en association.
Dr. Henry : Cliff, Ihre Schlussbemerkungen?
Dr. Bailey : Les inhibiteurs du SGLT2 opèrent indépendamment de l’insuline, et aussi loin que nous puissions le voir lors des
essais menés jusqu’à présent, ils peuvent être utilisés avec une efficacité additive, soit seuls, soit en présence d’un autre type
d’agents antidiabétiques qui sont disponibles actuellement. Nous avons l’opportunité de les utiliser à tout moment au cours de la
progression des diabètes de type 2, quand il y a de l’hypoglycémie, quand de l’aide supplémentaire est nécessaire pour atteindre
le contrôle glycémique, et à condition que la fonction rénale soit suffisante.
Dr. Henry : Finalement, Bernard, pouvez-vous nous dire vos pensées ?
Dr. Charbonnel : J’ai été très content d’être ici aujourd’hui. Je pense que nous avons eu une discussion très utile au sujet de ces
nouveaux résultats, et j’espère que nous nous rencontrerons à nouveau.
Dr Henry : Bien, ceci a été une excellente discussion. J’aimerais remercier notre panel d’experts pour leurs riches idées. Merci de
votre participation à cette activité CME. Pour poursuivre au test en ligne, cliquer sur le lien earn CME credit de cette page. Merci.
* La FDA et l’EMA n’ont pas approuvé l’utilisation de ce médicament.
**Cette section inclue une discussion concernant des thérapies et/ou des voies d’administration non approuvées par la FDA et qui dévient des recommandations de la FDA.
Supported by an independent educational grant from Bristol Myers Squibb/AstraZeneca Global.
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References
1. 2. Investigational compound dapagliflozin with metformin extended-release (XR) as initial combination therapy significantly improved blood sugar control in previously-untreated adult type 2 diabetes patients with high blood sugar levels. July 27, 2011. http://www.astrazeneca-us.com/about-
astrazeneca-us/newsroom/12379184?itemId=12379184.
Accessed November 17, 2011.
FDA briefing document. Dapagliflozin tablets, 5 mg and 10 mg. July 19, 2011. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees
MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugs
AdvisoryCommittee/UCM262994.pdf.
Accessed November 17, 2011.
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Ciblage du Rein dans le Contrôle des Diabètes de Type

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