PV Caen N°19 YD04.pub

n° 19
Octobre 2012
Bulletin de Pharmacovigilance
de Basse Normandie
Centre Régional de Pharmacovigilance de Caen
Responsable : Professeur Antoine Coquerel
Service de Pharmacologie, Niveau 3
CHU — Avenue de la Côte de Nacre
14033 CAEN cedex
Téléphone : 02 31 06 46 72
Télécopie : 02 31 06 46 73
Courriel : [email protected]
Médecin : Brigitte Mosquet
Pharmaciens : Jacqueline Lacotte, Virginie Philippe, Sophie Fedrizzi,
MarieMarie-Lys Le Bellec, Reynald Le Boisselier
Pharmacovigilance des essais cliniques : Laure Peyro Saint Paul
Internes : AnneAnne-Laure Grignac, Marion Toromanoff
Secrétariat : Yann David
Le centre a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments : bon usage,
effets indésirables, risques en rapport avec des modifications de posologie ou
d’indications, interactions, avec l’usage pendant la grossesse, l’allaitement ou en
présence d’autres terrains particuliers.
Les notifications d’effets indésirables médicamenteux y sont reçues et analysées. La loi
rend obligatoire la notification des effets indésirables graves ou nouveaux au Centre
Régional de Pharmacovigilance (CRPV).
Médicaments et phytothérapie :
l’exemple d’un cas d’hépatite notifié au Centre Régional
de Pharmacovigilance de Caen
Sommaire :
• Médicaments et phytothérapie : l’exemple
d’un cas d’hépatite notifié au Centre Régional
de Pharmacovigilance
de Caen.
• Evaluation des risques
liés à l’utilisation de
produits de santé à des
fins d’amaigrissement.
Une patiente de 60 ans, aux antécédents d’angor, de cholécystectomie et d’insomnies, est vue
en consultation le 25/05/2012 pour nausées et
diarrhées. La patiente présente ces symptômes
depuis une dizaine de jours.
Son traitement au long cours se compose de
diltiazem (TILDIEM®) et d’alprazolam (spécialité
non précisée). Le bilan hépatique réalisé le
12/04/2012 était normal.
Depuis deux mois, elle prend, chaque matin,
deux gélules de THE VERT GUARANA Juvamine
pour l’aider à perdre du poids ; elle a arrêté la
prise de ces gélules dès la survenue des troubles
digestifs vers le 20/05/2012.
chiffres du bilan hépatique se normalisent dans
un délai d’un mois.
La patiente n’a pas été hospitalisée, les recherches étiologiques sont incomplètes (recherches
virales VHE, CMV, HSV et EBV, recherche d’autoanticorps non faites). Néanmoins, la responsabilité de la phytothérapie, dans ces manifestations hépatiques, est évoquée sur des arguments
chronologiques et bibliographiques1-3 : le THE
VERT GUARANA Juvamine est donc suspect. Une
interaction du complément alimentaire récemment introduit avec le traitement au long cours
n’a pas été retenue.
Bibliographie :
1. Mazzanti G and al. Hepatotoxicity from green
tea: a review of the literature and two
unpublished cases. Eur J Clin Pharmacol. 2009
Apr;65(4):331-41.
2. Joshi D and al. Acute drug induced hepatitis
secondary to a weight loss product purchased over
the internet. Nutr J. 2007 Jun 27;6:13.
3. Kotzki S and al. Thé vert : étude rétrospective des
L’échographie et le scanner abdominal réalisés le cas recensés dans les CAPTV entre 2000 et 2010.
04/06/2012 ne retrouvent pas d’obstacle intrin- Rapport du Comité de Coordination de Toxicovigiou extrinsèque sur les voies biliaires.
lance. Septembre 2010.
Le diltiazem et l’alprazolam sont continués. Les
Le bilan biologique du 25/05/2012 montre une
perturbation du bilan hépatique avec cytolyse et
cholestase (ALAT 12N, ASAT 4N, Gamma GT 14N,
PAL 3N), sans augmentation de la bilirubine. Les
recherches virales (hépatites A, B et C) sont négatives, il n’y a pas de consommation d’alcool.
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Evaluation des risques liés à l’utilisation de produits de santé à des fins
d’amaigrissement
Une étude individuelle nationale des
consommations alimentaires réalisée par
l’Agence Française de Sécurité Alimentaire
en 2006-2007 (INCA 2)1 montrait que près
de 50% des femmes de corpulence normale interrogées avaient suivi un « régime
amaigrissant » pendant l’enquête ou l’année la précédant. Par ailleurs, d’après l’enquête INSERM-Roche ObEpi, le surpoids et
l’obésité touchaient en 2009 respectivement 32% et 15% des personnes de plus
de 18 ans en France. La quête croissante
d’amaigrissement repose souvent sur des
régimes amaigrissants, la prise de médicaments ou de compléments alimentaires
sans justification ni suivi médical2.
C’est dans ce cadre que l’Agence Nationale
de Sécurité du Médicament et des produits
de santé (ANSM) vient de publier un rapport
détaillé sur l’évaluation des risques liés à
l’utilisation de produits de santé à des fins
d’amaigrissement et de transmettre quelques messages essentiels à destination du
public et des professionnels de santé3.
Le rapport bénéfice/risque des
rares médicaments encore autorisés dans le traitement de l’obésité ou du surpoids est modeste
Depuis une quinzaine d’années, de nombreux médicaments qui avaient obtenu une
Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
dans ces indications ont été retirés du marché en raison d’effets indésirables graves
sur le système nerveux central ou le système cardiovasculaire déterminant une
balance bénéfice/risque défavorable
(anorexigènes amphétaminiques, rimonabant ACOMPLIA®,
sibutramine SIBUTRAL®).
Seul l’orlistat
orlistat,
orlistat qui limite l’absorption digestive des graisses, conserve cette indication
chez l’adulte.
l’adulte Il s’agit de XENICAL® 120 mg,
soumis à prescription médicale pour l’obésité et le surpoids, et de ALLI® 60 mg, en
vente libre pour une durée maximale de
traitement de 6 mois du surpoids (IMC ≥28
kg/m²). Cette dernière spécialité fait l’objet
d’un mésusage important (36% d’après une
enquête de 2010) malgré la mise en place
de mesures de minimisation du risque. Les
effets indésirables rapportés à la pharmacovigilance sont majoritairement d’ordre
digestif (selles graisseuses, flatulence). Les
effets graves ont été des pancréatites aiguës d’évolution favorable, et des interactions avec l’absorption de certains médicaments à l’origine notamment de crises épileptiques et de grossesses non désirées.
Par ailleurs, plusieurs cas d’atteintes hépatiques graves, dont certains ont conduit à
une transplantation hépatique voire au
décès du patient, ont été rapportés. En
l’absence de preuve solide d’un lien de
causalité entre l’administration d’orlistat et
ces atteintes hépatiques, l’Agence Européenne du Médicament a considéré que le
rapport bénéfice/risque restait favorable,
sous réserve d’informer les patients des
symptômes évocateurs d’une toxicité hépatique qui imposent arrêt immédiat du traitement et avis médical. D’une manière générale, la survenue d’une hépatotoxicité peut
être favorisée dans un contexte de régime
alimentaire strict et de dénutrition, à l’origine d’une diminution de molécules de détoxification (glutathion). En cas de suspicion, la notification à la pharmacovigilance
de tels effets graves reste indispensable.
- sous la forme de spécialités pharmaceutiques contenant une ou plusieurs plantes
qui ont obtenu une AMM dans les conditions d’utilisation définies, répondent à des
exigences de qualité et d’information, et
font l’objet de contrôles de qualité réguliers.
Néanmoins, le suivi de pharmacovigilance
peut détecter des effets graves inattendus,
comme ce fut le cas pour la spécialité EXOLISE® (extraits hydro-alcooliques forts de
thé vert), suspendue du marché en 2003
en raison de cas d’atteintes hépatiques
rares mais graves4.
- ou dans des préparations magistrales
(PM). Des décisions de police sanitaire interdisent toutefois l’intégration de certaines
plantes dans ces PM.
D’autres médicaments sont traditionnellement utilisés en complément de régimes
amaigrissants.
amaigrissants. L’AMM de ces médicaments
repose sur leur utilisation traditionnelle
dans cette indication ; leur efficacité n’a
pas fait l’objet d’études réalisées selon les
standards actuels. Ils sont utilisés soit pour
leurs propriétés modératrices de l’appétit,
(par exemple, les mucilages confèrent une
sensation de satiété en gonflant dans l’estomac), soit pour leurs propriétés diurétiques, ou bien encore pour des propriétés
sur les réserves adipeuses. Il s’agit de :
- Mucilages : alginate de sodium, Agar-Agar,
gélose (BIOFAGAN®, PSEUDOPHAGE®).
- Médicaments homéopathiques : COMPLEXES HOMEOPATHIQUES LEHNING®,
comprimés FUCUS complexe n° 111, DIABENE®, DIACURE®, SLIMUM®.
- Eléments minéraux : zinc-nickel-cobalt
(OLIGOSOL®, OLIGOGRANUL®, OLIGOSTIM®) utilisés comme modificateurs du
terrain, en particulier en cas de régime
amaigrissant.
- Médicaments de phytothérapie : fucus, thé
vert, guarana, maté, orthosiphon, frêne,
prêle.
Leur sécurité d’emploi est généralement
favorable, sous réserve pour les plantes, du
contrôle, du respect de la qualité décrite
dans le dossier d’enregistrement et d’un
suivi de pharmacovigilance.
D’autres produits de phytothérapie à visée
amaigrissante sont enregistrés comme
compléments alimentaires mais répondent
en réalité à la définition du médicament du
fait de l’activité pharmacologique de leurs
composants. L’Agence Nationale de Sécurité Sanitaire des aliments (ANSES) assure
depuis 2010 la nutrivigilance de ces compléments alimentaires. Une collaboration
systématique et active s’est établie entre la
pharmacovigilance et la nutrivigilance pour
l’analyse d’imputabilité des cas d’effets
indésirables notifiés, lorsqu’un ou plusieurs
compléments alimentaires sont associés à
un ou plusieurs médicaments suspects.
Enfin, d’autres plantes utilisées à visée
amaigrissante, qui ne possèdent ni l’un ni
l’autre de ces statuts, sont conditionnées et
vendues avec des contrôles moins systématisés, par exemple en herboristerie.
herboristerie
Les produits à base de plantes « hors médicaments » ont montré, à l’occasion de
contrôles, que :
- leur composition peut varier tant sur le
plan de la nature que sur celui de la
concentration en constituants actifs ;
- la qualité des produits n’est pas assurée :
présence inattendue de métaux lourds,
d’espèces végétales mal identifiées, substitution d’ingrédients ou de substances actives chimiques ;
Produits de phytothérapie à vi- - leur emballage et étiquetage, s’il existe, ne
répond pas à un cadre réglementaire. Cersée amaigrissante : des risques tains composants peuvent ne pas être lispour la santé ?
tés, et généralement, l’information destinée
à l’utilisateur ne mentionne ni les risques
Les produits à base de plantes, souvent d’effets indésirables, ni ceux d’interaction
perçus comme une approche naturelle, ne médicamenteuse ou alimentaire.
sont pas tous dépourvus de risques. Des
médicaments de phytothérapie ont été reti- Outre l’EXOLISE® citée plus haut, certaines
rés du marché à la suite de notifications plantes contenues dans des produits revend’effets graves à la pharmacovigilance.
diquant un effet amaigrissant et à l’origine
d’effets indésirables graves, ont fait l’objet
Certaines plantes destinées à l’amaigrisse- de décisions de police sanitaire interdisant
en phar- leur prescription, y compris dans des PM ou
ment ne peuvent être délivrées qu’en
macie (monopole pharmaceutique) :
des préparations homéopathiques5,6 :
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- En 2001, les plantes de la famille des
Aristolochiacées ou autres contenant des
acides aristolochiques ou des aristolactames, et les plantes chinoises Mutong ou
Fangji qui peuvent être substituées par des
espèces contenant des acides aristolochiques du fait de leur dénomination voisine.
Elles présentent des risques cancérogènes,
néphrotoxiques, et une action génotoxique
in vitro et in vivo.
- En 2003, l’Ephedra ou Ma huang qui a
présenté des effets indésirables graves
majoritairement cardiovasculaires et neuropsychiatriques liés à la présence d’éphédrine.
- En mai 2012 :
• le Citrus aurantium dont le fruit immature
contient de la synéphrine, agoniste alphaadrénergique apparenté à l’éphédrine, et
de l’octopamine aux activités adrénergique
et dopaminergique. Ses risques sont liés
aux effets vasoconstricteurs artériels, bronchodilatateurs, inotropes positifs et à une
psychostimulation de type amphétaminique. Des infarctus du myocarde et AVC
ischémiques liés à la prise de compléments
alimentaires ont été rapportés dans la littérature avec la synéphrine. Il pourrait également être à l’origine d’interactions par inhibition du CYP3A47.
• le Garcinia cambogia, dont la substance
active est l’acide hydroxycitrique aux propriétés hypoglycémiantes et hypolipémiantes, et qui est suspecté dans des effets
graves à type d’hépatites, d’atteintes musculaires et de convulsions. Cette plante a
été retrouvée dans la gamme de compléments alimentaires HYDROXYCUT®, non
commercialisée en France, dont l’arrêt de
commercialisation a été recommandé aux
Etats-Unis et au Canada.
• Enfin, la plante Hoodia gordonii, coupefaim retiré en mai 2009 des marchés nordaméricain et canadien.
Le public et les professionnels
de santé ont été mis en garde
par les Autorités Sanitaires
Nationales contre :
- Les produits revendiquant un effet amaigrissant et vendus en dehors du circuit
officinal,
officinal en particulier en herboristerie et
sur Internet, malgré l’interdiction de ce procédé en France. En effet, ces produits ne
sont pas contrôlés par les autorités sanitaires (possibilité de contrefaçon, composition
et qualité non garanties, altération ou péremption liées au stockage ou au transport). Certains produits sont présentés
comme compléments alimentaires mais
répondent en fait à la définition du médicament puisqu’ils contiennent une ou plusieurs substances actives. Des substances
interdites et non mentionnées sur l’étiquetage ont été retrouvées dans plusieurs cas
de pharmacovigilance (par exemple : sibutramine, Ephedra). Parfois, des médicaments retirés en France du fait de leurs
effets indésirables sur le système nerveux
central, sont encore proposés sur certains
sites.
- L’usage détourné de certains médicaments :
• vendus en pharmacie sans ordonnance
(laxatifs, diurétiques),
• ou prescrits hors AMM alors qu’ils n’ont
pas d’indication dans le surpoids. En particulier, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire a été informée pour le topiramate
(EPITOMAX®), médicament indiqué dans
l’épilepsie et en traitement de fond de la
migraine, d’un usage détourné à visée
amaigrissante. En août 2011, un courrier
adressé aux prescripteurs a rappelé les
risques potentiels associés à ce mésusage :
troubles rénaux, oculaires ou métaboliques,
diminution de l’efficacité d’une contraception orale, malformations fœtales8. Le topiramate, outre ses effets inhibiteurs sur les
canaux ioniques et le GABA justifiant ses
indications comme antiépileptique et antimigraineux, se comporte aussi comme un
inhibiteur de l’anhydrase carbonique. Ce
mécanisme d’action provoque une diurèse
aqueuse (recherchée dans le détournement
dans l’obésité) et explique les effets indésirables au niveau des organes où se trouve
l’anhydrase carbonique, notamment tubules rénaux, œil, plexus choroïdes et appareil
digestif9.
- La prescription de préparations magistrales dans la recherche de perte de poids qui
n’est pas justifiée.
justifiée. Une enquête réalisée en
2006-2007 dans plus de 200 pharmacies
retrouvait la prescription, dans des préparations magistrales d’antidiabétiques, de
diurétiques, de psychotropes et d’hormones
thyroïdiennes. La loi Talon interdit depuis
1980, dans une même préparation, des
substances vénéneuses figurant sur une
liste et appartenant à des groupes thérapeutiques différents. De nombreuses substances actives détournées de leur AMM
dans le but d’obtenir une perte de poids ont
été interdites dans les préparations à visée
amaigrissante, y compris homéopathiques5,6 :
• De 1995 à 2007 : anorexigènes, phénylpropanolamine, éphédrine, hormones thyroïdiennes ou dérivés, tiratricol, extraits de
thyroïde, rimonabant, sibutramine.
• En mai 2012 ont été ajoutées à cette
liste 26 substances actives sans efficacité
prouvée dans ces préparations et pouvant
présenter des risques pour la santé : orlistat ; exénatide, liraglutide, metformine
(antidiabétiques)
;
clenbutérol
(anabolisant) ; synéphrine ; chlordiazépoxide, clonazépam, clorazépate, diazépam, méprobamate (anxiolytiques) ; furosémide, hydrochlorothiazide, spironolactone
(diurétiques) ; bupropion, duloxétine,
fluoxétine, imipramine, paroxétine, venlafaxine (antidépresseurs) ; topiramate
(antiépileptique) ; almitrine, méthylphénidate, naltrexone, pirfénidone et roflumilast.
Néanmoins, l’utilisation de certaines de ces
substances reste possible dans des PM
dans les indications autorisées pour certains patients pour lesquels les spécialités
disponibles ne sont pas adaptées
(exemples : enfants <12 ans, adultes avec
troubles de déglutition).
- La perception d’innocuité des préparations à base de plantes,
plantes souvent considérées comme une approche « naturelle »,
dépourvue de risques, ne nécessitant pas
de prise en charge médicale. Concernant
certains médicaments de phytothérapie,
des contrôles ont pourtant montré que la
composition, la qualité et l’information disponible sur l’emballage devaient être améliorées. Certaines plantes ont été interdites
dans les préparations magistrales : celles
contenant des acides aristolochiques ou
aristolactames, l’Ephedra ou Ma huang, le
Citrus aurantium, le Garcinia cambogia et
le Hoodia gordonii.
Une demande d’AMM a été rejetée par l’Agence Européenne du
Médicament pour un nouveau
médicament de l’obésité associant du topiramate et de la
phentermine10,11
Le topiramate,
topiramate qui fait l’objet d’un usage
détourné en vue d’obtenir un amaigrissement, est interdit dans les préparations
magistrales depuis mai 2012.
La phentermine,
phentermine anorexigène amphétaminique, est l’anorexigène le plus vendu au
monde depuis les années 2000. En France,
son incorporation dans les PM est interdite
depuis 1995, et en 2012, il n’est présent
dans aucun médicament autorisé (la spécialité LINYL® à base de phentermine a
cessé d’être commercialisée à la fin des
années 1980). Les risques liés à l’utilisation de la phentermine sont ceux des autres
amphétaminiques anorexigènes : neuropsychiques, cardiovasculaires, et plus rarement hypertensions artérielles pulmonaires
et valvulopathies.
La FDA a rendu, en juillet 2012, un avis
favorable à la commercialisation de cette
association dans la spécialité QSYMIA® aux
Etats-Unis. L’EMA, préoccupée notamment
par les risques à long terme des effets cardiovasculaires et psychiques, vient de rejeter, le 18 octobre 2012, la demande d’AMM
sur son territoire11.
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Bibliographie :
1- INCA 2. Etude individuelle Nationale sur
les Consommations Alimentaires 2006-2007.
http://www.anses.fr/Documents/PASER-SyINCA2.pdf
2 - ObEpi Roche 2009. Enquête épidémiologique nationale sur le surpoids et l’obésité.
http://www.roche.fr/fmfiles/re7199006/cms2_
cahiers_obesite/AttachedFile_10160.pdf
3- Evaluation des risques liés à l’utilisation
de produits de santé à des fins d’amaigrissement. ANSM. Rapport d’expertise 17 juillet
2012.http://ansm.sante.fr/var/ansmsite/storag
e/original/application/b8f161a334c90198fbe
48827e71b34d6.pdf
4- Gloro R, Hourmand-Ollivier I, Mosquet B,
Mosquet L, Rousselot P, Salamé E, Piquet
MA, Dao T. Fulminant hepatitis during selfmedication with hydroalcoholic extract of
green tea. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;
17(10):1135-7.
5- Les préparations magistrales à visée amaigrissante : historique des dispositions réglementaires et décisions de police sanitaire.
ANSM 10 mai 2012.
6- L’ANSM interdit l’utilisation de 3 plantes
et de 26 substances actives dans les préparations à visée amaigrissante réalisées en pharmacie. ANSM, Communiqué de presse 10 mai
2012.
7- Durrieu G. Risques de l’utilisation du
citrus aurantium (oranger amer) dans les
régimes amaigrissants. BIP. 2005;12(3):1317.
8- Mise en garde de l’Afssaps sur le détournement de l’usage du topiramate
(Epitomax®) en dehors des indications autorisées pour perdre du poids. Lettre aux pro-
fessionnels de santé, Afssaps 25 août 2011.
9- Montastruc JL. Détournement d’usage du
topiramate.
Revue
Prescrire.
2012;32(343):394.
10- Phentermine : un amphétaminique anorexigène classé comme stupéfiant en France.
Revue Prescrire mai 2012;32(343):344.
11- Rejet de la demande d’autorisation de
mise sur le marché de Qsiva®
(phentermine/topiramate). Décision de l’Agence Européenne du médicament. Communiqué ANSM du 18/10/2012.
http://www.ansm.sante.fr/Sinformer/Actualite/Rejet-de-la-demande-dautorisation-de-mise-sur-le-marche-deQsiva-phentermine-topiramate-Decision-del-Agence-europeenne-desmedicaments
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Via le site Internet de l’ANSM : http://www.ansm.sante.fr/
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Lien vers le site de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM)
http://www.ansm.sante.fr/