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L’Encéphale (2008) 34, 330—336
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
MÉMOIRE ORIGINAL
Réactions d’agressivité sous benzodiazépines : une
revue de la littérature
Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine
use: A review
T. Saïas ∗, T. Gallarda
Laboratoire de recherche, EPS Maison-Blanche, 3—6, rue Lespagnol, 75020 Paris, France
Reçu le 12 janvier 2007 ; accepté le 15 mai 2007
Disponible sur Internet le 26 décembre 2007
MOTS CLÉS
Benzodiazépines ;
Réactions
paradoxales
d’agressivité ;
Désinhibition ;
Facteurs de risque
KEYWORDS
Benzodiazepines;
Paradoxical
aggressive reactions;
Disinhibition;
Risk factors
∗
Résumé Les réactions paradoxales d’agressivité sous benzodiazépines ont fait l’objet d’une
littérature scientifique spécifique depuis 1960. Si peu d’études contrôlées ont pu être réalisées, de nombreux cas cliniques ont été recensés et discutés dans la littérature. Désinhibition,
anxiété, comportements auto ou hétéroagressifs et actes médicolégaux ont été observés chez
des patients présentant différents facteurs de vulnérabilité, sans qu’une modélisation des processus incriminés ait pu être élaborée. Cependant, le rôle de la personnalité limite et de la
personnalité anxieuse, l’influence du contrôle gabaergique sur le système sérotoninergique
ainsi que l’impact de l’alcool semblent être autant d’hypothèses expliquant une partie de ces
phénomènes paradoxaux.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Summary
Introduction. — With growing prescription and availability, benzodiazepine usage in France is on
the increase among the general population. Although its anxiolytic action has long been proven,
many side effects can be observed.
Typology and prevalence. — Paradoxical reactions of aggressiveness under benzodiazepines
have been discussed in the scientific literature since the 1960s. This term was introduced to
describe reactions of agitation and disinhibition occurring during anxiolytic or hypnotic treatment. Physical aggression, rape, impulsive decision-making and violence have been reported,
as well as autoaggressiveness and suicide. General population studies indicate a prevalence of
these reactions of less than 1%, and meta-analysis has shown that use of benzodiazepines generates aggressiveness more frequently than it reduces it. It has also been shown that long-term
memory (anterograde amnesia) can be impaired following the ingestion of a benzodiazepine.
Risk factors. — Benzodiazepine-linked disinhibition, auto and heteroaggressiveness, anxiety and
criminal acts have been associated with various vulnerability factors. Although the risk of
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (T. Saïas).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2008.
doi:10.1016/j.encep.2007.05.005
Réactions d’agressivité sous benzodiazépines : une revue de la littérature
331
these paradoxical reactions depends on the number of such factors present in a single patient,
the effects of the type and dose of benzodiazepine on the frequency and the intensity of paradoxical symptoms are not clear. In terms of personality, several studies have demonstrated the
role of low-stress control (specifically high-trait anxiety) on aggressiveness under benzodiazepines. Other authors underline the role of borderline personality disorder as a major risk factor
predicting paradoxical reactions. Results of a study on borderline patients show a prevalence
of benzodiazepine-linked disinhibition of 58%. On a neuropharmacological level, the influence
of the GABA system on the serotonin control and the impact of alcohol seem to be established. Benzodiazepines, specifically when associated with alcohol, seem to facilitate GABAergic
transmission, which can be at the origin of the disinhibited behaviours that have been reported.
Discussion. — In 2000, France was the first country in terms of benzodiazepine use 17.4% of the
adult population had been prescribed an anxiolytic. Implications for medicolegal and clinical
practice are discussed.
© L’Encéphale, Paris, 2008.
Introduction
L’histoire de la consommation des benzodiazépines en
France remonte à 1955 et la synthèse fortuite de la
chlordiazépoxide (Librium® ). Avec l’augmentation de leur
prescription et de leur consommation, les benzodiazépines
bénéficient aujourd’hui d’une image favorable auprès du
public, associant une bonne tolérance et une action anxiolytique et hypnotique efficace. Si elles sont principalement
prescrites dans le traitement de la dépression et du trouble
panique, leur action anxiolytique étant avérée chez la
plupart des patients, de nombreux effets secondaires ont
cependant été décrits, allant de la réaction dépressive
au syndrome dissociatif. Des réactions agressives, dites
« paradoxales », ont également été reportées [19]. Le terme
de réaction paradoxale d’agressivité a été introduit pour
décrire des réactions d’agitation et de désinhibition survenant au cours d’un traitement à visée anxiolytique et
hypnotique. Les benzodiazépines peuvent donc réduire ou
favoriser les expressions d’agitation, d’agressivité, voire de
violence en fonction de certaines caractéristiques neuropsycho-comportementales. De nombreux cas cliniques ont
été observés et publiés. La prévalence, l’étiologie et le rôle
de différentes variables modératrices seront ici discutés. Les
études sélectionnées et synthétisées ont été extraites d’une
recherche bibliographique sur les bases de données PsycInfo,
PubMed, CNRS/Pascal et Toxibase.
Données de santé publique
En 2000, 17,4 % des personnes bénéficiant du régime général
d’assurance maladie avaient consommé au moins un anxiolytique durant les 12 derniers mois [23]. La France se situait
ainsi au premier rang mondial en termes de consommation
de benzodiazépines [15].
seuls quelques cas d’ébriété, d’excitation et de somnolence
furent observés [21,30,37]. Depuis, réactions dépressives,
états maniaques et dissociatifs, symptômes au sevrage et
différents types de phénomènes amnésiques ont été rapportés, ces réactions pouvant être co-occurrentes [4,37].
En 1960, Ingram et Timbury [22] furent parmi les premiers
à rapporter des réactions de violence chez des patients
traités par Librium® . Depuis, ces réactions ont été abondamment confirmées par de nombreuses publications. Agressions
physiques, viols et actes médicolégaux ont été fréquemment observés [22,30,37], ainsi que des comportements
autoagressifs, pouvant aller jusqu’au suicide [20]. Selon la
méta-analyse de Dietsch et Jennings, les benzodiazépines
seraient plus fréquemment à l’origine d’une augmentation
que d’une diminution de l’agressivité [14].
Le seul facteur systématiquement retrouvé dans les cas
cliniques observés est la soudaineté du passage à l’acte.
Les symptômes généraux décrits au cours de ces décompensations font état d’une irritabilité, d’un comportement
violent (désinhibition, agression physique, insultes), d’un
fort niveau d’anxiété, de réactions de rage, d’intolérance
à la frustration ou encore d’une altération de la vigilance ; ces symptômes s’accompagnent fréquemment d’une
décompensation dépressive, parfois très sévère, pouvant
précipiter les comportements suicidaires. Gardner et al.
[17] ont ainsi pu observer des passages à l’acte autoagressifs (surdose de benzodiazépines, automutilations. . .)
sous alprazolam (Xanax® ). De même, Cole et al. soulignent que ce sont deux molécules —– alprazolam, diazépam
(Valium® ) —– reconnues pour avoir un effet sur les symptômes dépressifs qui ont été à l’origine des publications
sur les décompensations autoagressives [11]. Par ailleurs, et
plus particulièrement dans les cas d’homicide, de nombreux
auteurs ont décrit des situations où les patients présentaient
un état crépusculaire avec comportement automatique.
Typologie des comportements agressifs
Particularités des situations cliniques
Les effets secondaires des benzodiazépines ont été mis en
évidence dès leur synthèse, notamment leur capacité amnésiante, lorsqu’elles sont utilisées en anesthésiologie [37].
Mais les benzodiazépines ont longtemps eu la réputation de
ne donner que très peu d’effets indésirables. De 1955 à 1960,
Il semble difficile de distinguer entre les typologies de réactions paradoxales selon que les sujets sont ou non des
consommateurs réguliers de benzodiazépines. Peu d’études
cliniques ont pu mettre en valeur un effet de première prise
dans la survenue de réactions paradoxales agressives chez
332
des sujets non-consommateurs. Un cas clinique présenté
par Poyen et al. font cependant état d’une décompensation agressive majeure associée à une amnésie antérograde
de 16 heures chez une femme de 45 ans après la prise de
7,5 mg de lorazépam (Ativan® , Temesta® ), pour la première
fois de sa vie [31]. Par ailleurs, on retrouve dans de nombreux cas l’effet d’une prise importante (voire massive) dans
l’apparition d’une symptomatologie à type de désinhibition
ou d’agressivité. Cet effet de prise massive semble très
variable selon les sujets : parmi les cas recensés par Poyen
et al., par exemple, ayant l’intérêt d’être comparables du
point de vue de la molécule, on retrouve une jeune femme
consommatrice régulière de lorazépam 1,25 mg/j ayant eu
une réaction adverse après la prise unique de 2,5 mg la
veille d’un examen. Une autre patiente consommatrice
irrégulière de benzodiazépines présentait des symptômes
identiques (avec une amnésie de 96 heures) après la prise
unique de 7,5 mg de lorazépam [31]. Senninger et Laxenaire
rapportent un cas clinique permettant de constater que
l’apparition de réactions agressive peut survenir malgré une
faible dose ingérée, comme dans le cas d’un patient après
trois jours de prescription de triazolam 0,5 mg (Halcion® )
[37].
La survenue d’une réaction agressive sous benzodiazépines est par ailleurs potentialisée lorsque la prise
médicamenteuse est associée à une consommation importante d’alcool. L’étude de Bond et Silveira [7] a mis en
évidence ce phénomène, sous alprazolam. Daderman et al.
[13] ont décrit cinq cas de passage à l’acte hétéroagressifs
sous flunitrazépam et alcool dans une population de jeunes
agresseurs. L’alcool potentialiserait donc et prolongerait
les impulsions agressives sous benzodiazépines [44]. Certains auteurs estiment que la proximité des points d’impact
cérébraux de l’alcool et des benzodiazépines, ainsi que la
similarité de leur action sur la transmission gabaergique (et
la faible concentration sérotoninergique en découlant) pourrait expliquer la similarité des réactions de désinhibition et
leur potentialisation lorsque les deux produits sont associés.
Cependant, il semble difficile d’affirmer un lien de causalité
entre abus d’alcool et agressivité sous benzodiazépines, tant
les mécanismes psychologiques à l’œuvre dans l’abus de différentes substances (médicaments, alcool ou drogues) sont
similaires et la comorbidité de consommation (notamment
benzodiazépines + alcool) fréquente [28].
Le développement des connaissances et la médiatisation des effets des benzodiazépines (notamment lorsqu’elles
sont associées à de l’alcool) génère désormais des phénomènes induits par les sujets eux-mêmes et soulève des
problématiques souvent complexes dans un cadre médicolégal. L’utilisation de benzodiazépines pour faciliter le
passage à l’acte, appelée « syndrome Rambo », en raison
de l’excès de confiance et de la violence induite par les
benzodiazépines, serait ainsi de plus en plus courante,
chez les jeunes délinquants, notamment sous flunitrazépam
(Rohypnol® ), selon Daderman et al. [12].
Données épidémiologiques
La prévalence chez les sujets traités varie selon les études,
les molécules et les populations étudiées : les prévalences
s’étendent de 0,25 % pour Svenson et Hamilton [42] sur
T. Saïas, T. Gallarda
une population de 18 000 patients traités par Librium® , 6 %
dans une étude récente de Bramness et al. chez des sujets
ayant consommé du flunitrazépam [9], à 58 % chez sept
patients borderline sous Xanax® , pour Gardner et al. [17].
Les principales études réalisées en population générale font
cependant état d’une prévalence de l’ordre de moins d’un
pour cent [37].
Dans l’étude cas-témoin de O’Sullivan et al. sur le
traitement du trouble panique par alprazolam, 14 % des
77 patients randomisés dans le groupe traité par Xanax®
présentèrent des réactions paradoxales (hausse du niveau
d’activité, d’agressivité verbale et physique), contre zéro
dans le groupe contrôle, sous placebo [29].
La plupart des études menées ont étudié l’impact
spécifique de l’alprazolam sur l’agressivité ; les études cliniques montrent une survenue de réactions paradoxales
dans 10—20 % des patients traités par cette molécule [30].
Cependant, et malgré les critiques naissantes à l’encontre
de l’alprazolam, Greenblatt et al. n’ont retrouvé aucune
différence significative entre réactions paradoxales sous
alprazolam, flurazépam (Dalmane® ) et placebo, dans leur
revue portant sur 45 études contrôlées [20].
Prodromes
La survenue de réactions agressives suite à la prise de
benzodiazépines semble imprévisible [37] et les prodromes
difficilement identifiables. Néanmoins, l’analyse des observations cliniques publiées permet de souligner l’influence
du contexte environnemental dans le déclenchement des
épisodes agressifs : contrariété, frustration ou événement
perturbant sont ainsi retrouvés de façon quasi systématique dans les heures précédant un acte médicolégal. French
rapporte l’histoire d’un patient ayant vécu une réaction
agressive et confusionnelle après une dispute avec sa femme
et quelques heures avant une prise d’alprazolam [16] ;
Senninger et Laxenaire relatent un comportement agressif
survenu au sein d’un hôpital chez un patient sous triazolam 0,5 mg, après que son voisin de chambre lui eut
fait une réflexion désobligeante [37] ; Senninger et Laxenaire évoquent enfin le cas d’un homme ayant tué son
épouse à l’arme blanche après injection de clorazépate
(Tranxène® ) ; sa femme lui aurait refusé un rapport sexuel
quelques heures avant les faits [37]. Un vécu persécutif
pourrait donc expliquer dans une certaine mesure les actes
de violence consécutifs à ces frustrations. Weisman et al.
ont rapporté que les sujets sains de leur étude, à qui l’on
avait donné 10 mg de diazépam présentaient des comportements agressifs et un vécu persécutif significativement
plus important que les sujets témoins lorsqu’ils étaient soumis à un faible niveau de provocation, tous les sujets étant
également agressifs lorsqu’on les soumettait par ailleurs à
un haut niveau de provocation [45]. Les benzodiazépines
auraient donc pour effet d’abaisser le seuil de réactivité
des sujets face à une situation impliquant une provocation
à leur égard [5]. Blair et Curran [3] ont mis en évidence
que la prise de benzodiazépines chez des sujets sains pouvait entacher les processus de reconnaissance d’émotions et
en particulier de la colère chez autrui. Pour les auteurs, ce
défaut de reconnaissance de la colère pourrait expliquer le
défaut de contrôle et d’adaptation sociale à l’origine des
décompensations agressives.
Réactions d’agressivité sous benzodiazépines : une revue de la littérature
Amnésies postépisodiques
L’effet amnésiant caractérise l’action des benzodiazépines.
Une des particularités des épisodes agressifs sous benzodiazépines consiste en de fréquentes amnésies antérogrades
(de fixation), globales et transitoires concernant l’épisode
en lui-même. On retrouve de nombreux cas dans lesquels
les sujets, après un épisode de désinhibition sous la forme
de comportements hétéroagressifs ont rapidement sombré
dans un profond sommeil avant de perdre tout souvenir
de l’évènement à leur réveil [4,37]. Ce trouble, de type
ictus amnésique, transitoire et brutal, n’a été que rarement
signalé lors de traitements chroniques par benzodiazépines.
Il commence généralement dans l’heure suivant la prise de
la benzodiazépine et dure de quelques heures à plusieurs
jours (notamment dans le cas clinique présenté par Poyen
et al. où une patiente présentait une amnésie des quatre
jours suivant la prise de 7,5 mg de lorazépam) [31]. L’action
des benzodiazépines agirait donc plus spécifiquement sur la
mémoire à long terme (amnésie antérograde), en conservant le fonctionnement de la mémoire à court terme et de
l’ensemble des processus cognitifs, expliquant le fonctionnement normal du sujet lors de l’épisode en lui-même [36].
Le moment succédant à l’épisode agressif est généralement
caractérisé par un syndrome anxieux lié à l’amnésie postcritique [31]. Le cas d’hétéroagression rapporté par Senninger
et Laxenaire [37], par exemple, fut suivi d’un état d’anxiété
majeur puis, au réveil du patient, d’un épisode amnésique
concernant l’acte d’agression. Terrel [44] rapporte le cas
d’une amnésie incomplète (les seuls souvenirs concernant
des bruits et images vagues) faisant suite à un acte hétéroagressif où une femme détruisit l’intérieur de l’habitation
de ses voisins. Blin et al. [4] ont étudié les performances
mnésiques chez 12 sujets volontaires sains après administration de 2 mg de lorazépam. Les résultats démontrent la
chute des performances sur les plans verbal (rappel de mots)
et visuel (reconnaissance de dessins), les auteurs soulignant
par ailleurs que les difficultés survenaient dès la première
demi-heure suivant la prise du produit. Mais l’existence de
cas où le patient retrouve les souvenirs de l’épisode après
qu’on lui a rappelé des détails précis du contexte permet de supposer l’existence d’un trouble d’allure cognitive,
caractérisé par une altération de la capacité d’évocation,
c’est-à-dire l’incapacité du sujet à accéder aux informations mémorisées, sans indice extérieur [31]. On peut ainsi
exclure l’hypothèse d’un trouble de l’encodage ou de la
mémorisation. Il existerait enfin un effet de tolérance pour
l’action amnésiante des benzodiazépines, ce qui expliquerait en partie l’importance de cet ictus amnésique chez des
sujets non habituellement traités par benzodiazépines [36].
Modèles expérimentaux
Bond et al. [6] ont mis en évidence le rôle de l’alprazolam
dans la potentialisation des passages à l’acte hétéroagressifs. L’étude contrôlée portait sur une population de
23 patients agoraphobes traités par Xanax® . Les patients
étaient confrontés à une tâche de rapidité, face à un adversaire fictif. Si le patient était plus rapide que son adversaire,
il pouvait alors infliger à ce dernier une punition (stimulus
auditif) d’intensité choisie. Lorsqu’on indiquait aux sujets
333
qu’ils avaient battu leur adversaire, les patients sous Xanax®
infligèrent des «punitions» nettement plus importantes que
les sujets témoins. De plus, alors que les sujets du groupe
témoins avaient tendance à baisser le niveau des stimuli
choisis au cours de l’expérimentation, les sujets traités
continuaient à augmenter l’intensité (et donc de la violence)
de ceux-ci.
En France, l’étude de Bourin a permis de mettre en
valeur les effets comparés des différentes benzodiazépines
sur la base d’expérimentations animales et, parallèlement,
de formuler des recommandations cliniques relatives à la
prescription de benzodiazépines en s’appuyant sur une
expérience menée auprès de 60 sujets sains volontaires traités par lorazépam [8]. Pour l’auteur, des administrations
répétées de benzodiazépines favoriseraient l’activité anxiolytique, alors que les prises uniques faciliteraient d’abord
la sédation et la myorelaxation. L’auteur, rappelant que
l’action des benzodiazépines peut contenir des effets agonistes et antagonistes, en fonction de la posologie observée,
conclut que, pour éviter les effets paradoxaux à type
d’agressivité, il semble préférable d’augmenter les doses
prescrites, malgré le risque de sédation d’autant plus important.
Rôle de l’âge
Chez l’enfant, l’utilisation des benzodiazépines est principalement indiquée dans le traitement de l’épilepsie.
Sheth et al. retrouvent 11 % de réactions paradoxales, à
type d’agitation, d’autoagressivité et/ou insomnie chez
64 enfants de six ans et demi, traités par clobazam
(Urbanyl® ) [38]. Marcus et al. rapportent le cas d’un
enfant développant des réactions de rage, d’anxiété, des
phénomènes paranoïdes, une amnésie et une désorientation après que ses parents lui eurent donné 2 mg de
lormetazépam (Noctamide® ) en vue de faciliter son endormissement [25]. Enfin, parmi les 2600 enfants (1—17 ans)
qui avaient reçu de la mépéridine (Demerol® ) et du midazolam (Hypnovel® ) dans un protocole préendoscopique,
1,4 % d’entre eux présentèrent des réactions paradoxales
(pleurs incoercibles, désorientation, agitation ou symptômes dépressifs), ces réactions ayant débuté 17 minutes en
moyenne après l’administration du midazolam [26].
Chez le sujet âgé, aucune publication ne fait état de
réactions d’agressivité sous benzodiazépines. Cependant,
compte tenu des données sur la consommation des personnes âgées, l’élaboration de recherches spécifiques serait
nécessaire. Selon une étude de 1990 réalisée par la SOFRES
[40], 43 % des personnes de plus de 65 ans étaient des
consommateurs occasionnels de benzodiazépines, 17 % étant
des usagers réguliers. Pour Tamblyn et al., la consommation
de benzodiazépines des sujets de plus de 65 ans serait environ trois fois supérieure à celle des personnes plus jeunes
[43].
Rôle de la personnalité
L’étude de Gardos et al. [18], en 1968, est la première
ayant mis en évidence l’influence de la personnalité dans les
troubles du comportement sous Librium® . Les personnalités
les moins anxieuses (évaluées par la Taylor Manifest Anxiety
334
Scale — TMAS) seraient ainsi les plus exposées à des réactions
d’anxiété sous chlordiazépoxide. A contrario, les personnalités anxieuses seraient plus nettement améliorées sous
chlordiazépoxide comme sous oxazépam (Seresta® ) mais
présenteraient nettement plus de comportements hostiles
sous chlordiazépoxide. L’effet désinhibiteur semblerait donc
d’autant plus intense que le « niveau d’anxiété de base » est
élevé.
Depuis l’introduction des troubles de la personnalité dans
les classifications internationales, on retrouve de manière
fréquente des résultats selon lesquels les actes agressifs sous
benzodiazépines surviendraient plus fréquemment chez des
personnalités limites. La personnalité limite —– caractérisée
par des périodes de dépression, anxiété et comportements
violents, manque de contrôle pulsionnel et faible capacité à
gérer et à intérioriser les émotions et les conflits —– constituerait donc un facteur de vulnérabilité aux passages à
l’acte agressifs lors d’une prise de benzodiazépines. L’étude
de Gardner et al. [17] fait ici figure de référence. Lors de
cette recherche, sept femmes sur 12 (58 %) avec une personnalité limite auraient décompensé sous Xanax® contre
une femme sur 13 (8 %) sous placebo. Lors de cette étude,
quatre sujets ont dû abandonner le traitement de manière
abrupte, tant leur comportement était devenu dangereux.
D’autres études confirment ces résultats expérimentaux,
incriminant le rôle de la personnalité limite dans la survenue
des réactions paradoxales et notamment l’étude contrôlée de Soloff et al. [41]. Dans ce protocole, les patients
limites répondaient effectivement et de manière significativement plus élevée que les autres sujets aux mesures
d’idéation paranoïde et d’impulsion comportementale. Brunette et al. rapportent par ailleurs que les sujets présentant
des troubles psychiatriques et traités par benzodiazépines
sont deux fois plus à risque de développer une consommation irrégulière, voire abusive de celles-ci (15 % contre 6 %
des sujets sans pathologie psychiatrique, dans leur étude)
[10]. Notons enfin qu’il existe une importante corrélation
entre décompensation agressive sous benzodiazépines et
antécédents de comportements violents survenant chez des
personnalités de type psychopathique [6], sans pour autant
qu’une modélisation de ce processus ait pu être déterminée. L’ensemble de ces données caractérise au final des
sujets dont la capacité à gérer le stress et les frustrations
est faible.
Les caractéristiques génétiques pouvant prédire les
réactions paradoxales sous benzodiazépines ont été peu étudiées. Short et al. ont mis en évidence des réactions de
désinhibition similaires chez des jumeaux monozygotes [39].
Aucune étude récente, s’appuyant sur les nouvelles données
de la génétique ne semble avoir été publiée en vue de proposer une modélisation génétique des réactions d’agressivité
sous benzodiazépines.
T. Saïas, T. Gallarda
ont par exemple été notées sous temazépam (Restoril® )
[14], diazépam [24], chlordiazépoxide [22] ou encore chlorazépate [24]. Rothschild et al. [34] ayant comparé les effets
de l’alprazolam et du clonazépam (Rivotril® ) lors de passages à l’acte, concluent que rien ne semble différencier
les différentes benzodiazépines sur leurs effets secondaires.
Les auteurs rapportent plusieurs cas d’agression sous temazépam, diazépam et chlorazépate similaires à la description
faite sous alprazolam ou chlordiazépoxide. L’étude contrôlée de Gardos et al. en 1968, jamais répliquée, souligne que
si l’oxazépam et la chlordiazépoxide permettent de baisser le niveau d’anxiété chez les sujets présentant un niveau
d’anxiété de base moyennement élevé à élevé, les sujets
peu anxieux « de nature » développaient plus facilement
une anxiété paradoxale après la prise de ces molécules.
La chlordiazépoxide seule, en revanche, semblerait favoriser l’hostilité chez les sujets à haut niveau d’anxiété de
base [18]. Il semblerait cependant que la pharmacocinétique
puisse varier d’une molécule à l’autre, Bourin [8] soulignant
que des effets anxiolytiques peuvent survenir bien plus tôt
sous alprazolam qu’avec d’autres benzodiazépines. Les benzodiazépines à demi-vie courte ont ainsi longtemps été
incriminées. Ces données apparaissent désormais remises
en question et il semble que les produits à demi-vie longue
puissent être de la même manière à l’origine de décompensations agressives [37].
Neuropharmacologie
Les mécanismes neurobiologiques et les structures neuroanatomiques incriminés dans les décompensations agressives sous benzodiazépines n’ont pas été formellement
identifiés à ce jour. Pour Senninger et Laxenaire, la
participation du circuit hippocampo-mamillo-thalamocingulaire est suggérée par la constance de l’amnésie
de fixation [37] et concorderait avec les points d’impact
biochimiques cérébraux des benzodiazépines. Les récepteurs aux benzodiazépines se situent essentiellement au
niveau du système limbique et du cortex cérébral, dans un
ensemble comprenant des récepteurs gabaergiques. L’acide
␥-aminobutyrique (GABA) est le principal neuromédiateur
inhibiteur chez l’homme. L’activité des benzodiazépines, en
augmentant le contrôle gabaergique des neurones sérotonigergiques diminuerait l’influence inhibitrice de ces neurones
sur l’impulsivité. L’activité sérotoninergique a, depuis 30 ans
été associée avec les comportements agressifs. Une faible
activité sérotoninergique favoriserait la vulnérabilité à un
certain nombre de troubles de santé mentale et de troubles
du comportement dont les passages à l’acte violents [2].
Par conséquent, l’activité des neurones sérotoninergiques
du système limbique, réduite par l’impact gabaergique de
l’action des benzodiazépines potentialiserait l’expression
des conduites agressives chez ces sujets [37].
Rôle de la benzodiazépine
Caractéristiques pharmacocinétiques
La majorité des études traitant de l’agressivité associée à la
prise de benzodiazépines font état de décompensation sous
alprazolam (Xanax® ). On ne saurait cependant incriminer
cette seule molécule. L’alprazolam est la benzodiazépine la
plus prescrite en occident et notamment aux États-Unis [1]
et, de fait, la plus étudiée. Des décompensations agressives
Il semble difficile de distinguer des différences dans la fréquence ou l’intensité de la symptomatologie selon la dose ou
le type de benzodiazépine ingérée. Rozenbaum et al. [33],
par exemple, observant 80 patients sous benzodiazépines et
sous surveillance médicale, constatèrent que huit d’entre
Réactions d’agressivité sous benzodiazépines : une revue de la littérature
Tableau 1
Demi-vie des benzodiazepines.
Produit
Demi-vie (h)
®
Veratran
Sériel®
Seresta®
Xanax®
Témesta®
Lexomil®
Urbanyl®
Librium®
Valium®
Tranxène®
Lysanxia®
Clotiazépam
Tifisopam
Oxazépam
Alprazolam
Lorazépam
Bromazépam
Clobazam
Chlordiazépoxide
Diazépam
Clorazépate
Prazépam
4
8
10
12
15
20
20
25
55
70
90
eux présentèrent des comportements agressifs sous alprazolam, dont deux sous la forme d’agression physique. L’un
avait reçu 0,5 mg d’alprazolam, l’autre 8,0 mg. De même,
les études de Hall et Joffe [21] et de Ryan et al. [35],
sur des patients traités par diazépam mettent en valeur
des conclusions identiques sur la base de traitements différents : les premiers décrivent l’apparition de symptômes
à type d’excitation, d’agitation, d’insomnie et de dépression avec idéation suicidaire chez six sujets sans histoire
psychiatrique, après surdose (> 40 mg) de diazépam, quatre
à 12 jours après le début du traitement (40 à 60 mg/j) et
s’estompant en une semaine, les seconds rapportent des
dépressions soudaines et des comportements suicidaires
impulsifs chez des patients traités par 15 à 20 mg/j de diazépam.
Il est cependant admis de manière consensuelle que la
durée des troubles se rapproche en moyenne de la demi-vie
d’élimination de la molécule responsable de la décompensation [32]. Tableau 1
L’état des recherches actuelles permet donc de penser
que la survenue de réactions paradoxales sous benzodiazépine soit un évènement iatrogène davantage expliqué
par l’interaction de caractéristiques individuelles avec
les propriétés d’une benzodiazépine que par les aspects
pharmacocinétiques des différentes molécules [34]. Ainsi
l’impact de la personnalité borderline sur la survenue
d’idéations suicidaires ou sur l’agressivité sous alprazolam
pourrait être expliqué par l’action antidépressive de la
molécule chez un type de personnalité caractérisé par une
faible tolérance au stress et une tendance à l’impulsivité
[11]. La quasi-totalité des recherches sur les phénomènes
paradoxaux sous benzodiazépines (y compris les phénomènes dépressifs, maniaques ou d’anxiété) sont issues de
cas cliniques. Des protocoles expérimentaux permettraient
d’apporter un éclairage nécessaire sur les aspects pharmacocinétiques de cette problématique [11].
335
minel. Les benzodiazépines font donc l’objet, depuis la mise
en valeur de ce type de décompensation, d’une surveillance
accrue de l’AFSSAPS et le législateur a encadré leur prescription (notamment la durée maximale de traitement, dans le
cadre de l’arrêté du 7 octobre 1991). Entre biochimie, alibi
et simulation, la distinction reste difficile pour l’expert. La
question de l’imputabilité du produit et de la responsabilité
du sujet se heurte également à la question du caractère
volontaire ou non de la survenue des effets secondaires,
l’usage des benzodiazépines dans un but désinhibiteur étant
fréquent. La responsabilité du praticien, selon Michel et
Lang [27] pourrait bientôt être engagée, selon le niveau
d’information reçue par le patient avant la prise de benzodiazépines. Il apparaît aujourd’hui que rien n’a été réglé
quant à l’imputabilité directe du produit dans le cas de
certaines affaires ayant défrayé la chronique.
Michel et Lang, dans leur pratique auprès de détenus
insistent par ailleurs sur la nécessité de ne pas considérer les benzodiazépines comme un médicament de confort
et de tenir compte de la personnalité des patients à qui
on les prescrit, en considérant les facteurs de vulnérabilité
sus-cités [27].
Conclusion et recommandations cliniques
Les mécanismes sous-tendant les réactions paradoxales
d’agressivité sous benzodiazépines ont motivé la mise en
place de recherches cliniques. Cependant, peu d’études
contrôlées, permettant de modéliser de manière rigoureuse
le(s) mécanisme(s) en action et les personnalités vulnérables
à ces décompensations ont été menées. La généralisation
des conclusions de la littérature à la population générale
reste donc jusqu’à présent une question délicate. Cependant, quelques données semblent se retrouver de manière
systématique dans les écrits et constituent la base du savoir
actuel.
Bien que de nombreuses études restent à mener, notamment au niveau de l’imagerie cérébrale et de la génétique, il
semble que la baisse de l’activité des neurones sérotoninergiques du système limbique soit impliquée dans les passages
à l’acte agressifs. Cela soulève donc de multiples problèmes, de la responsabilité pénale en cas d’hétéroagression
à la remise en cause de l’effet des molécules. Compte
tenu de la dangerosité des passages à l’acte sous benzodiazépines, le patient doit faire l’objet d’une attention
clinique particulière. Les praticiens doivent donc être informés des facteurs de vulnérabilité de telles réactions. Si
l’incidence des comportements agressifs semble être faible
dans l’ensemble de la population traitée sous benzodiazépines, ceux-ci semblent cependant déterminés par des
facteurs qui sont désormais connus et qui doivent donc faire
l’objet d’une information particulière auprès des cliniciens
et des patients.
Incidences médicolégales
La discussion sur la notion de responsabilité lors de passages à l’acte médicolégaux commis sous benzodiazépines
reste ouverte. La fréquence de l’amnésie des faits soulève
le problème de l’évaluation de la responsabilité pénale de
patients ayant présenté des troubles du comportement sous
psychotropes dont l’amnésie en secteur recouvre l’acte cri-
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