les Immunoglobulines

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les Immunoglobulines
INTRODUCTION
Les immunoglobulines (Ig) sont les molécules de l'immunité spécifique qui sont fabriquées
par les lymphocytes B, en réponse à un agent stimulateur, l'antigène, et qui sont dirigées contre cet
antigène.
L'immunoglobuline est la plaque tournante de la réponse immunitaire dite humorale, car c'est
elle qui possède la capacité à interagir avec l'antigène. Alors que le terme immunoglobuline désigne
la structure moléculaire, le terme anticorps (Ac) désigne la fonction de reconnaissance de
l'antigène. Cependant, ces deux termes sont synonymes dans le langage courant. En tant que
récepteur de membrane pour l'antigène à la surface du lymphocyte 8, elle est impliquée dans
l'activation, la différenciation et la mort cellulaire de ces lymphocytes B. En tant qu'anticorps sécrété
dans le plasma et les autres liquides biologiques, elle est capable de neutraliser directement
l'antigène, ou d'activer le système du Complément ou des mécanismes effecteurs cellulaires
comme la cytotoxicité dépendante des anticorps.
L'ensemble de ces propriétés est assuré par des régions distinctes de ces molécules, un
pôle présentant la capacité de varier à l'infini, pour pouvoir reconnaître les antigènes, dont la
variabilité est sans limite, l'autre pôle étant au contraire conservé, pour pouvoir assurer des
fonctions effectrices spécialisées, dont le nombre est beaucoup plus restreint.
1- RAPPELS HISTORIQUES
•
von Behring en 1890 : notion d'antitoxine
le sérum d'animaux survivant à la diphtérie contient un facteur qui confère de façon spécifique
la protection vis à vis de cette maladie chez des animaux non infectés.
•
Paul Ehrlich en 1900 : théorie de la complémentarité entre les antigènes et les antitoxines, qui
sont appelées anticorps.
2HETEROGENEITE
DES
D'ALLOTYPIE ET D'IDIOTYPIE
IMMUNOGLOBULINES:
NOTION
D'ISOTYPIE,
2-1- Isotvpie
•
•
•
Les isotypes définissent des catégories (classes, sous-classes) d'immunoglobulines présentes
chez tous les individus normaux d'une même espèce. Au niveau génétique, cela correspond à la
région du gène de l'immunoglobuline qui code pour la région constante. Il y a un gène par
isotype.
Il existe 5 types de chaînes lourdes, définissant autant de classes d'immunoglobulines:
chaÎRe
~
classe IgM
ô
IgD
y
IgG
a
IgA
E
IgE
Pour les IgG et les IgA, on distingue en plus des sous-classes:
sous-classe
IgG1
pour les IgG : yI
y2
IgG2
y3
IgG3
y4
IgG4
pour les IgA: al
a2
IgA1
IgA2
•
Il Y a donc 9 isotypes de chaînes lourdes. Malgré cette diversité isotypique, l'homologie de
séquence entre les différentes sous-classes est grande (>95% pour les IgG).
•
Il existe deux types (= deux isotypes) de chaînes légères:
K (kappa)
le (lambda)
2-2- Allotypie
•
L'allotypie correspond à une variabilité allélique des immunoglobulines au sein de l'espèce: il
existe pour certains isotypes des variations de structure des immunoglobulines d'un individu à
l'autre. Elles sont mineures et n'ont pas de répercussions sur la reconnaissance de l'antigène.
Le nombre d'allotypes est faible: les IgM, IgO et IgA 1 n'ont aucune variabilité allotypique connue tandis
qU'à l'opposé il existe 13 allèles différents pour les IgG3, et de 2 à 5 pour les autres isotypes. Ce sont les
systèmes Gm, A2m et Em pour les IgG, IgA2 et IgE. Il s'agit surtout de mutations ponctuelles d'acides
aminés, essentiellement dans la région constante.
2-3- Idiotypie
•
•
C'est la plus importante forme de variabilité antigénique des immunoglobulines. Cette variabilité
est à l'origine du répertoire B de chaque individu. Elle est la conséquence de la recombinaison à
l'intérieur des gènes des immunoglobulines et des mutations qui y surviennent (voir cours
lymphocyte B et BCR).
L'idiotypie désigne une propriété antigénique de l'immunoglobuline qui est associée à la région
variable de la molécule. Ces déterminants antigéniques appelés idiotopes apparaissent à la
suite de l'immunisation avec un antigène.
Lorsqu'elle apparaÎt à la suite d'une immunisation par un antigène quelconque, une immunoglobuline
peut à son tour induire une immunisation contre son idiotype et ainsi générer des anticorps anti-idiotypes
(par définition, il ne peut y avoir d'immunisation anti-isotype et allotype chez l'individu qui produit cette
immunoglobuline). Ces anticorps à leur tour peuvent être immunogènes chez l'individu qui les produit. Il
se créé ainsi un réseau idiotypique qui pourrait avoir un rôle d'immunorégulation (les anticorps antiidiotypes neutralisent les anticorps dirigés contre l'antigène). Cette théorie est discutée.
3- STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES
3-1- Structure générale:
•
•
•
Les immunoglobulines sont les molécules solubles les plus hétérogènes de l'organisme. A
l'électrophorèse des protéines sériques en gel d'agarose, qui sépare les protéines selon leur
charge électrique, les immunoglobulines migrent de la région alpha-2 globulines à la fin de la
région gammaglobulines. Outre les 9 isotypes qui présentent des charges électriques
différentes, cette hétérogénéité de charge dépend aussi des régions variables.
Une immunoglobuline est constituée de 4 chaînes protéiques:
2 chaînes 10urdes identiques: chaînes H pour « heavy », de 450 à 600 acides aminés
2 chaînes légères identiques: chaînes L pour « light », de 210 à 220 acides aminés.
Une immunoglobuline contient toujours deux exemplaires identiques des mêmes chaînes
légères et des mêmes chaînes lourdes. La structure d'une immunoglobuline est symétrique et
peut-être schématisée par la formule:
(H2L2)n
où n varie de 1 (lgM membranaires, IgG, IgA, IgO, IgE) à 2-4 (lgA
oligomériques) ou à 5 (lgM plasmatiques). Quand n est égal ou supérieur à 2,
les immunoglobulines contiennent en plus une chaîne J pour permettre
l'association.
2
3-2- Organisation dans l'espace d'une immunoglobuline:
3-2-1-le domaine de type immunoglobuline:
•
•
•
Une chaîne L contient deux domaines globulaires d'environ 110 acides amines chacun. Le
domaine amino-terminal est variable (VU, le domaine carboxy-terminal (CL) est constant. Son
poids moléculaire est d'envÎron 25 kOa.
Une chaîne lourde contient quatre (lgG, IgA, IgO) ou cinq (lgM, IgE) de ces domaines. Le
domaine le plus amino-terminal est dit variable (VH), les autres sont constants (CH 1 à CH3 ou 4
selon le nombre total de domaines). Son poids moléculaire est d'environ 50 ou 60 kOa.
Le domaine immunoglobuline peut être glycosylé. Ainsi, les chaînes lourdes sont glycosylées
sur les domaines CH2, et portent des chaînes oligosaccharidiques contenant des résidus
d'acide sialique. Ces glycosylations peuvent varier d'une molécule à l'autre. Oans certaines
maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, il existe des anomalies de
glycosylation des immunoglobulines.
Ces domaines globulaires ont une forme en tonneau ou « beta-sandwich », contenant 7 à 9
feuillets beta en 2 plateaux. Cette structure est maintenue grâce à un pont disulfure
intracaténaire.
La conformation donnée par ce domaine est retrouvée dans un grand nombre de protéines de
l'organisme, constituant la (( superfamille des immunoglobulines ». On retrouve dans cette
famille plus de 70 protéines dont les molécules du CMH, les TCR, le CD3, les chaïnes
associées au BCR, le CD2, le CD4, le CDB, la famille B7/CD2B, les récepteurs aux
immunoglobulines par exemple Ces protéines dériveraient toutes d'un gène ancestral commun
3-2-2- association de chaînes:
•
•
Les chaînes légères s'associent chacune avec la région amino-terminale d'une chaîne lourde
par un pont disulfure, les deux domaines variables se retrouvant ensemble et le domaine
constant de la chaîne légère avec le domaine CH 1.
La région située entre le domaine CH1 et le domaine CH2 est appelée charnière. Cette zone
assure la flexibilité des deux « bras)} contenant les parties variables, qui sont mobiles. Cette
zone contient aussi des résidus cystéine impliqués dans des ponts disulfure intercaténaires qui
permettent l'association des deux chaînes lourdes. 1\ n'y a pas réellement de région charnière
dans les IgM (remplacée par le domaine CH2).
L'interaction directe entre les deux chaines lourdes met aussi en jeu les domaines CH3, alors
que les domaines CH2 interagissent très peu.
•
Les portions situées entre les domaines sont linéaires (par opposition aux domaines globulaires)
et peuvent être la cible de protéases, qui vont cliver l'immunoglobuline:
>- La papaïne libère un fragment Fc et deux fragments Fab car elle coupe avant les ponts
disulfure entre les chaînes lourdes
fragment cristallisable
[CH2-CH3 (et CH4 quand il existe)]2, c'est donc un
Fc
dimère
chaîne légère + VH-CH1
Fab fragment « antigen-binding )}
=
=
~
•
=
=
La pepsine libère un fragment F(ab')2 bivalent et des peptides pFc', car elle coupe après les ponts disulfure
entre les chaïnes lourdes.
En fonction des isotypes, la structure spatiale de l'immunoglobuline présente des variations,
notamment à cause de la longueur de la région charnière (15 acides aminés pour les IgG sauf
les IgG3 : 60).
.
Ceci a des conséquences sur les propriétés eff,ectrices de ces immunoglobulines: flexibilité des
IgG1 et IgG3, opposée à la rigidité des IgG2 et des IgG4.
3-3- Oligomérisation des immunoglobulines:
3-3-1- Chaîne J :
•
Elle est synthétisée par la cellule productrice de l'anticorps, et est associée de façon covalente
aux immunoglobulines oligomériques (lgA et IgM) pour créer un pont entre deux monomères.
3
Elle se fixe à l'extrémité carboxyterminale du fragment Fc. Pour les IgM polymériques, la chaÎne
J relie deux monomères, les autres étant associés par des ponts disulfure.
3-3-2- Pièce sécrétoire:
•
Elle est produite par les cellules qui se chargent de l'exportation des immunoglobulines dans les
sécrétions. C'est le récepteur membranaire polylgR qui se lie aux immunoglobulines
polymériques circulantes.
Ensuite, le complexe est intemalisé et transporté jusqu'à l'autre pôle de la cellule. Après clivage
de la membrane, la partie du récepteur qui lie l'immunoglobuline y reste attaché, et l'ensemble
est libéré dans les sécrétions. Ce composant pourrait avoir un rôle protecteur vis à vis des
protéases.
4- FONCTIONS DES IMMUNOGLOBULINES
4-1- Fonctions de la région variable:
•
•
La région variable a la capacité à interagir avec l'antigène. L'ensemble VH+VL est appelée le
fragment Fv.
L'analyse de la structure primaire d'immunoglobuline (séquence en acides aminés) a permis de
montrer que l'hétérogénéité de séquence était concentrée dans trois zones de la région variable
(diagramme de Kabat), pour les chaînes lourde et légère. Ce sont les zones hypervariables ou
COR (complementarity determining region) : COR1, COR2 et COR3.
Ils sont situés aux positions (acides aminés) 31 à 35, 50 à 64 et 95 à 102 pour la chaÎne lourde,
et 25 à 34, 55 à 60 et 89 à 97 pour la chaÎne légère. Le reste de la région variable constitue la
charpente (framework).
•
•
•
•
Les 6 COR (trois sur chaque chaîne, lourde et légère) participent tous ensemble à la
reconnaissance de J'antigène, bien qu'ils soient éloignés les uns des autres. C'est la théorie du
site partagé. Ceci est lié au repliement de la protéine (structure tertiaire et quaternaire). En fait,
les COR sont localisés dans les boucles qui joignent les feuillets beta des domaines variables.
Ce site anticorps est appelé paratope.
La spécificité de la liaison antigène-anticorps est déterminée par la nature des chaînes latérales
des acides aminés des COR, qui établissent des liaisons de Van der Waals, des liaisons
électrostatiques, des liaisons hydrogène ou des interactions hydrophobes avec l'antigène. Il
s'agit donc d'une complémentarité de structure et de charge électrique entre antigène et
anticorps. L'interaction n'est donc pas covalente, et est toujours réversible. On peut mesurer son
affinité (Kd de 10-8 à 10-11 M pour des anticorps d'affinité suffisante).
L'épitope reconnu peut être conformationnel (c'est à dire l'anticorps ne le reconnaît plus lorsque
l'antigène est déplié), ou séquentiel (c'est à dire l'anticorps le reconnaît quelque soit sa forme
dans l'antigène).
La simple reconnaissance de l'antigène est insuffisante pour en neutraliser les effets, sauf pour
les anticorps dits bloquants ou neutralisants (par exemple en empêchant l'interaction d'un agent
pathogènes avec son récepteur cellulaire).
Certaines maladies auto-immunes sont associées à des anticorps bloquants, d'autres sont
associées à des anticorps stimulants (jouant le rôle de l'agoniste naturel d'un récepteur).
4-2- Fonctions de ,la région constante:
La région constante et plus particulièrement la région Fc possède des fonctions effectrices
qui permettent d'exercer une action sur l'antigène, ce qui est indispensable pour les anticorps non
bloquants.
4-2-1- Catabolisme:
•
•
La demi-vie des immunoglobulines varie selon l'isotype.
Les IgG ont une demi-vie plus longue (environ 3 semaines) car elles peuvent se lier à un
récepteur (RFc néonatal ou RFcn) cellulaire qui après internalisation les protège de la protéolyse
dans les lysosomes et permet leur relargage dans le milieu extracellulaire.
4
Dans les cellules endothéliales ce relargage s'effectue vers le sang. Dans les cellules
épithéliales muqueuses il s'effectue vers la lumière ce qui fait que l'on retrouve des IgG dans
les sécrétions.
•
Les IgE tissulaires ont une demi-vie longue üusqu'à quelques mois, contre quelques jours dans
le plasma), car ell.es sont liées à des récepteurs cellulaires (RFcE1) à la surface des mastocytes.
4-2-2- Transfert placentaire:
•
•
Seules les IgG peuvent traverser le placenta. Ce transfert est actif et utilise le récepteur RFcn
situé sur le trophoblaste.
Ce transfert est faible jusqu'au
mois de grossesse et maximal en fin de grossesse. Le sang
du cordon contient alors des concentrations d'lgG identiques à celles du sang maternel.
r
4-2-3- Transport transépithélial :
•
Ce transport utilise le récepteur polylgR, qui se lie aux immunoglobulines possédant une chaîne
J (lgM, IgA oligomériques). Il est présent sur les cellules épithéliales des muqueuses et des
canaux excréteurs des glandes exocrines. " permet le transport intracellulaire du pôle basal vers
le pôle apical (transcytose) des immunoglobulines.
4-2-4- Activation du Complément:
•
Les IgM, IgG1, IgG3 et les IgG2 (du plus au moins efficace) activent la voie classique du
Complément. Ceci est dû à la liaison du facteur du Complément C1q sur leur domaine CH2.
4-2-5- Liaison aux membranes cellulaires:
•
•
Mise à part l'action cytotoxique directe consécutive à l'activation du Complément, les autres
fonctions des immunoglobulines nécessitent l'interaction de la région Fc avec une membrane
cellulaire: cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps pour les cellules NK, phagocytose
pour les polynucléaires et les macrophages. Cette propriété de faciliter ces actions est appelée
opsonisation.
La liaison aux membranes met en jeu des récepteurs RFc.
Ces récepteurs sont soit de haute affinité et se lient alors aux immunoglobulines
monomén"ques, ou de basse affinité et se lient alors à des immunoglobulines agrégées ou
complexées à des antigènes multivalents. Pour les récepteurs de haute affinité, c'est
l'agrégation des immunoglobulines et des récepteurs auxquelles elles sont liées, au moment de
l'interaction avec l'antigène, qui déclenche l'activation cellulaire.
•
Les différents récepteurs:
~ Récepteurs pour les IgG :
~
~
RFcyl (ou CD64) de haute affinité:
RFcyli (ou CD32) et RFcyl1i (ou CD16) de basse affinité
Ils sont exprimés sur les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, monocytes et
macrophages notamment
Récepteurs pour les IgE: RFcel de haute affinité présent sur les basophiles et les
mastocytes
RFcEIi (ou CD23) de basse affinité présent sur les éosinophiles,
monocytes et macrophages notamment
Récepteûr pour les 19A: RFca (ou CD89) présent sur les neutrophiles, éosinophiles,
monocytes et macrophages notamment
,
4-2-6- particularités des différentes classes d'immunoglobulines:
4-2-6-1- IgM :
II>
•
les IgM sont des anticorps de faible affinité pour l'antigène, mais ceci est compensé par la
polymérisation, qui leur confère une forte avidité.
Ce sont des anticorps fortement agglutinants et précipitants, surtout si l'antigène présente des
épitopes répétitifs.
5
•
•
•
Ce sont les anticorps dits « naturels», présents avant tout contact avec l'antigène, et qui
reconnaissent de façon peu spécifique avec une faible affinité des antigènes voisins.
Ce sont les premières immunoglobulines synthétisées lors de la différenciation des cellules B
(réponse primaire).
Ils existent sous forme transmembranaire sur les cellules B et constituent le récepteur pour
l'antigène des lymphocytes B ou BCR.
4-2-6-2- IgG :
•
Ce sont les immunoglobulines les plus évoluées, au niveau structural (4 isotypes) et fonctionnel.
4-2-6-3- IgA :
•
•
La longueur de la région charnière influe sur la sensibilité aux protéases: les IgA2 sont plus
résistantes que les IgA1, car la région charnière est inexistante. Ceci montre l'intérêt des IgA2
dans les sécrétions.
Les IgA représentent 60% de la synthèse quotidienne totale d'immunoglobulines (bien plus que
les IgG) mais elles sont en majorité secrétées.
4-2-6-4- IgD :
•
•
Elles sont présentes à la surface des lymphocytes B, en même temps que l'IgM de membrane.
A la surface d'un lymphocyte B donné, les deux immunoglobulines possèdent les mêmes
régions variables.
Leur rôle n'est pas connu.
4-2-6-5- IgE:
•
Ce sont les médiateurs des réactions allergiques.
5- IMMUNOGLOBULINES: VALEURS DE REFERENCE
5-1- Evolution des taux au cours de la vie:
•
•
Après la naissance, l'arrêt du transfert placentaire et le catabolisme des IgG maternelles chez le
nouveau-né entraîne une baisse progressive (hypogammaglobulinémie physiologique) entre le
4e et le 6e mois de vie. La synthèse par l'enfant débute très progressivement avant la naissance
(lgM puis IgG), puis à la naissance (lgA). Les taux d'lgG de l'adulte sont atteints entre 5 et 11
ans.
La présence d'anticorps spécifiques de classes IgM ou IgA signe donc une synthèse par
l'enfant, et donc témoigne d'un contact de celui-ci avec l'antigène. On ne peut pas conclure
quant aux IgG, qui peuvent aussi bien être d'origine maternelle. Ceci est important pour le
diagnostic d'une infection foetale par le toxoplasme. la rubéole ou le virus CMV (effet
tératogène ).
5-2- Circulation des immunoglobulines:
•
Les IgM sont dans la circulation sanguine pour 90% d'entre elles, alors que les IgG et IgA sont
également réparties entre les compartiments intra- et extra-vasculaires. La synthèse a lieu
essentiellement dans la moelle osseuse. Les IgA plasmatiques (lgA1 à 90%) sont aussi
originaires de la moelle osseuse, tandis que les IgA sécrétoires (lgA1 et IgA2 en proportions
égales) sont produites localement dans les épithélia.
6
5-3- Concentrations usuelles des immunoglobulines
•
•
•
•
lA connaître absolument):
Elles varient avec l'âge.
Il Y a environ 2 fois plus d'immunoglobulines à chaîne kappa que d'immunoglobulines à chaîne
lambda dans les liquides biologiques.
Chez l'adulte, dans le sérum:
IgG : 6 à 13 g/L, dont 50-80% d'lgG1, 10-40% d'lgG2, 2-10% d'lgG3 et 0, 1-10% d'lgG4.
IgA : 1 à 3,5 g/L dont environ 90% d'lgA1 et 10% d'lgA2
IgM : 0,5 à 2,5 g/L
IgD : 0,02 à 0,05 g/L
IgE: < 100 ng/L
Ces taux désignent les taux d'immunoglobulines totales du sérum. obtenu avec des techniques
de laboratoire qui mesurent la quantité de portion Fc de chaque classe, sans préjuger
aucunement du taux d'immunoglobuline spécifique d'un antigène donné. Pour cela, il faut utiliser
l'antigène pour mettre au point un dosage spécifique.
5-4- Les anomalies du taux des immunoglobulines:
5-4-1- Hypogammaglobulinémie
•
•
Par défaut de synthèse: déficit immunitaire (un, plusieurs ou tous les isotypes)
Par augmentation des pertes: grands brûlés, syndromes de fuite digestive (maladies
exsudatives de l'intestin), syndrome néphrotique
5-4-2- Hypergammaglobulinémie
Par excès de synthèse:
• polyclonale dans les syndromes inflammatoires chroniques
• oligoclonale (notamment lors d'infections virales chroniques par le VIH, hépatite C)
• monoclonale dans les dysglobulinémies
Les gammapathies monoclonales (myélome ou maladie de Kahler, et maladie de
Waldenstrëm) se caractérisent par la sécrétion en très grande quantité par un clone
malin de cellules B dans la moelle osseuse d'une immunoglobuline homogène en
charge et en structure (= immunoglobuline monoclonale). A l'électrophorèse, elle est
donc détectée sous la forme d'un pic étroit en région alpha-2, bêta ou gamma. Ce pic
peut atteindre des taux de 100 g/L dans le sérum. Parfois seule la chaîne légère est
sécrétée (myélome à chaîne légère), parfois le clone cellulaire ne produit rien
(myélome non sécrétant, donc pas d'hyper gamma).
Les immunoglobulines polyclonales normales sont abaissées à très abaissées.
Chez le sujet âgé (>70 ans), ce type d'anomalie est plus fréquent, mais les taux sont
faibles (pas plus de quelques g/L) et il n'y a pas de maladie associée: gammapathie
monoclonale de signification indéterminée.
6- IMMUNOGLOBULINES EN TANT QUE MEDICAMENT
6-1- Immunoglobulines polyvalentes:
•
•
•
Ce sont des immunoglobulines polyclonaJes purifiées à partir du sérum humain de donneurs de
sang (Tegeline®).
Elles contiennent des anticorps dirigés contre un très grand nombre d'antigènes
Elles sont utilisées pour un double intérêt:
~ Compenser un déficit de l'immunité :Immunodéficience innée ou acquise portant sur le
compartiment B, T ou de l'immunité non spécifique (polynucléaires) pour apporter une
immunité humorale au patient. Injection IV toutes les 3-4 semaines.
7
}>
Action immunomodulatrice lorsque le système immunitaire est très activé et incontrôlable
par les traitements classiques: maladies auto-immunes, syndrome d'activation
macrophagique.
6-2- Antisérums d'origine animale:
De rares sérums animaux sont encore employés en thérapeutique:
}> Sérum anti-venimeux pour les piqûres de serpents
}> Sérum anti-Iymphocytaire pour induire une immunodépression profonde chez le greffé
d'organe au moment de la transplantation ou en cas de rejet aigu résistant aux
traitements médicamenteux conventionnels (corticostéroïdes).
6-3- Anticorps monoclonaux:
6-3-1- Obtention:
Un anticorps monoclonal est une immunoglobuline d'un isotype donné présentant une
spécificité antigénique unique (un seul épitope reconnu par l'immunoglobuline).
Ces anticorps sont obtenus chez la souris le plus souvent aprés immunisation avec un antigène
connu. Les cellules productrices d'anticorps sont isolées à partir d'organes Iymphoides
secondaires (rate ou ganglion) et fusionnés in vitro avec une lignée cellulaire d'un myélome non
sécrétant (hybridation cellulaire). Ainsi on combine dans la cellule résultante appelée hybridome
(à 4n chromosomes) la capacité à fabriquer un anticorps qui provient du lymphocyte B et
l'immortalité qui provient du myélome. Ensuite, cette population cellulaire est clonée pour en
isoler un ou plusieurs clones sécrétant l'immunoglobuline de spécificité désirée.
6-3-2- Les différentes formes:
6-3-2-12- Anticorps animaux:
•
•
Ils sont d'origine souris ou rat, mais ont l'inconvénient d'être très immunogènes chez l'homme
entraînant soit une réaction d'hypersensibilité soit une baisse d'activité au fur et à mesure que le
traitement se prolonge.
exemple: Anticorps de souris OKT3 anti-CD3 (muromonab, Orthoclone®) utilisé comme
immunosuppresseur en transplantation
6-3-2-2- Anticorps chimériques:
•
•
Une fois l'hybridome isolé, il est facile de cloner le gène codant pour l'immunoglobuline qu'il
sécrète. Par biologie moléculaire, on peut ensuite échanger le fragment Fc d'origine animale par
celui d'origine humaine. L'immunogénicité diminue ainsi, tout en conservant la spécificité
antigénique. Ceci permet d'utiliser l'anticorps dans des traitements de longue durée, avec un
moindre risque d'induire de baisse d'activité suite à une immunisation.
Exemples:
Ac anti-CD25 (basiliximab, Simulect®) utilisé comme immunosuppresseur
en transplantation
Ac anti-TNF (infliximab, Remicade®) pour traiter la polyarthrite rhumatoïde
6-3-2-3- Anticorps humanisés:
•
•
Seules les portions codant pour les CDR dans la région variable sont gardées, et tout le reste de
la molécule est échangée contre l'immunoglobuline humaine. L'immunogénicité est presque
abolie.
Exemple: Ac anti-CD25 (daclizumab. Zenapax®) utilisé comme immunosuppresseur en
transplantation
6-3-2-4- Fragments variables simple chaÎne (scFv) :
8
•
La spécificité antigénique dépend de l'association VL+VH, et cette structure est maintenue
associée grâce aux fragments CL et CH1. Pour ne conserver que les régions V, il est possible
de remplacer CL et CH1 par une « prothèse» peptidique (un espaceur) qui va joindre la partie
carboxy-terminale du fragment VL à la partie amino-terminale de VH, tout en gardant la
conformation prisé par l'ensemble dans l'immunoglobuline entière. La spécificité antigénique
ainsi conservée est donc contenue dans une seule protéine.
Les anticorps monoclonaux peuvent aussi être utilisés marqués avec un radio-élément ou une
toxine bactérienne.
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