Entacapone

Notes sur les technologies de la santé en émergence
numéro 12
décembre 2000
Entacapone : Utilisation d'appoint chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson au stade avancé
Sommaire
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Les données probantes courantes indiquent que
l'entacapone améliore considérablement, sur le
plan clinique, les fonctions chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson (MP) qui
présentent des symptômes de fluctuations de la
motricité. On ne dispose pas pour le moment de
données sur l'efficacité à long terme portant sur un
suivi de plus de six mois.
L'entacapone a en général été bien tolérée au
cours des études cliniques. La plupart des effets
indésirables sont bénins et n'obligent pas à
interrompre le traitement.
L'effet de l'entacapone sur l'évolution de la maladie
n'est pas clair. Il n'y a pas de données probantes
qui incitent à envisager une thérapie d'appoint à
l'entacapone au début de la thérapie à la lévodopa1.
Il convient d'étudier plus à fond la capacité de
l'entacapone de retarder l'apparition des
fluctuations de la motricité chez les patients
atteints de MP qui ne connaissent pas pour le
moment ces fluctuations.
La technologie
L'entacapone est fabriquée par Orion Corporation,
Orion Pharma (Espoo, Finlande) et commercialisée
en Amérique du Nord, sous l'appellation
commerciale ComtanMD, par Novartis
Pharmaceuticals Corporation (East Hanover, N.J.
07936, É.-U.).
Les symptômes cliniques de la maladie de
Parkinson sont causés par la mort de cellules
productrices de dopamine dans le mésencéphale.
On ne connaît pas la cause de cette mort cellulaire
qui entraîne une réduction de la production de
dopamine et un déficit. La dopamine sert à
transmettre les impulsions nerveuses.
Métabolisée en dopamine, la lévodopa constitue
le principal traitement contre les symptômes
parkinsoniens. La lévodopa est métabolisée
principalement par des enzymes : par la
dopadécarboxylase (DDC) en dopamine et par la
catéchol-O-méthyltransférase (COMT) en 3-0méthyldopa (3-OMD)2. L'entacapone fait partie de
la catégorie des nitrocatéchols, inhibiteurs sélectifs
et réversibles de la COMT. L'entacapone, qu'il faut
prendre avec la lévodopa et un inhibiteur de la
DDC, inhibe la COMT dans les tissus
périphériques, ce qui augmente la biodisponibilité
de la lévodopa sans accroître la concentration de
pointe ou l'absorption de la lévodopa3. On pense en
théorie que les niveaux accrus et plus soutenus de
lévodopa ainsi produits entraînent une stimulation
dopaminergique plus uniforme et réduisent par
conséquent les complications de la motricité
associées à des concentrations de pointe de
lévodopa. Prise seule, l'entacapone n'a aucun effet
sur les symptômes parkinsoniens4.
Stade de la réglementation
Le ComtanMD a obtenu sa licence de l'Union
européenne en septembre 19981 et l'utilisation en a
été approuvée aux États-Unis (FDA) le 19 octobre
1999. Il doit servir, avec la lévodopa et un inhibiteur
de la DDC, au traitement de patients atteints de la
maladie de Parkinson idiopathique qui ont des
fluctuations de la motricité. En octobre 2000,
l'utilisation de l'entacapone n'avait pas été approuvée
au Canada.
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
Groupe cible
La maladie de Parkinson (MP) est un trouble
neurodégénératif chronique caractérisé sur le plan
clinique par l'apparition de la bradykinésie (lenteur
des mouvements), de la rigidité et des tremblements
de repos5. Le diagnostic repose habituellement sur
la présence de deux de ces symptômes. Les
symptômes cliniques ne deviennent apparents
que lorsque de 70 % à 80 % des neurones
dopaminergiques sont morts5.
La MP représente quelque 2,6 % du total des
diagnostics neurologiques6. On estime que l'incidence
annuelle s'établit à environ 20,5/100 000, tandis que
sa prévalence est d'environ 300/100 0007. La
prévalence augmente avec l'âge (les patients de
moins de 45 ans atteints de la maladie de Parkinson
sont rares, tandis que 2 % des personnes qui ont
plus de 85 ans en sont atteintes)8. La maladie se
manifeste en moyenne à l'âge de 52 ans au Canada9.
Au cours des derniers stades de l'évolution de la
MP, beaucoup de patients ont une incapacité accrue
attribuable aux fluctuations de la motricité liées à
la lévodopa8,10-12. Ces incapacités comprennent les
dyskinésies (mouvements involontaires), l'effet dit
" de fin de dose " ou " d'épuisement " et l'effet
dit de " mobilité-immobilité " (" on-off "). Il y a
épuisement lorsque l'effet thérapeutique commence
à diminuer avant la dose suivante11. On entend par
effet de " mobilité-immobilité " le changement
soudain et habituellement imprévisible entre les
états de mobilité et d'immobilité, changement qui
n'a aucun lien avec le moment d'administration de la
médication13 ou les concentrations plasmatiques de
lévodopa.
Traitements actuels
Le traitement de la MP vise actuellement à contrôler les
symptômes plutôt qu'à prévenir une dégénérescence
plus marquée des neurones. On utilise divers
médicaments, seuls ou conjugués, pour traiter la
maladie de Parkinson. Ces médicaments
comprennent les agents dopaminergiques (agonistes
de la dopamine, amantadine), la lévodopa combinée
à un inhibiteur de la DDC, la sélégiline, inhibiteur
de la monoamine oxydase de type B, ainsi que les
agents anticholinergiques14.
Lorsqu'on traite des patients atteints de MP en phase
avancée, on cherche à établir un équilibre entre
l'augmentation de la période de " mobilité "
(pendant laquelle les symptômes s'améliorent) tout
en évitant les dyskinésies. La maladie à un stade
plus avancé est toujours traitée à la lévodopa
conjuguée à un inhibiteur de la DDC à action
périphérique comme le bensérazide ou le
carbidopa10,11,15,16. Cette combinaison fait passer de
1 % environ à 5 %-10 % le pourcentage de la dose
orale de lévodopa qui parvient au cerveau1,17,18.
L'efficacité du traitement à la lévodopa diminue
avec le temps. Des complications liées aux
fluctuations de la motricité font leur apparition
chez quelque 75 % des patients après environ six
ans de traitement10. On associe des fluctuations
liées à l'épuisement avec de faibles taux
plasmatiques de lévodopa, tandis qu'on établit
habituellement un lien entre les dyskinésies et
des concentrations plasmatiques plus élevées19.
À cause de leur nature subite et imprévisible, les
effets dits de " mobilité-immobilité " sont peutêtre plus ennuyants et plus difficiles.
Afin de réduire les fluctuations de la réponse à la
lévodopa, les traitements possibles actuellement
disponibles comprennent le rajustement de la dose
de lévodopa, l'utilisation de lévodopa à libération
contrôlée, l'utilisation simultanée d'agonistes de la
dopamine et, lorsqu'ils sont disponibles, l'utilisation
simultanée d'inhibiteurs de la COMT11. Les thérapies
combinées avec d'autres antiparkinsoniens (sélégiline,
amantadine et agents anticholinergiques) sont
beaucoup moins efficaces que les stratégies décrites
ci-dessus11. Il existe des solutions chirurgicales dans
le cas des fluctuations invalidantes de la motricité
qui ne répondent pas au traitement médical.
Les rajustements de la dose de lévodopa ou
l'utilisation de lévodopa à libération contrôlée ne
suffisent habituellement pas pour soulager les
fluctuations ennuyantes de la " mobilité immobilité"11,
ce qui oblige à ajouter un autre agent. L'obligation de
soumettre la dose à un titrage visant à déterminer les
agonistes de la dopamine peut entraîner certains
avantages liés à l'utilisation de l'entacapone lorsqu'on
envisage un traitement additif20. Les agonistes de la
dopamine atténuent l'épuisement en fin de dose, mais
on pense qu'ils sont moins efficaces lorsqu'il s'agit
d'éliminer les fluctuations de la " mobilité-immobilité "
et qu'ils peuvent causer des troubles psychotiques21.
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but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
Posologie et coût potentiel
La dose recommandée d'entacapone est d'un comprimé
de 200 mg pris par voie orale, sans égard aux repas,
avec chaque dose de lévodopa/DDC22. On peut
administrer l'entacapone avec des préparations standard
ou à libération prolongée de lévodopa/inhibiteur de la
DDC.
Aux États-Unis, le prix de gros du ComtanMD est
de 1,68 $/comprimé de 200 mg23. Le nombre de
comprimés pris par jour dépend du nombre de
comprimés de lévodopa pris en même temps
(combinés avec un inhibiteur de la DDC). La dose
maximale est de 8x200 mg par jour22. La fréquence
moyenne de la dose au cours d'une étude s'est établie
à 5,8 fois par jour24, ce qui représente 9,75 $ US par
jour ou environ 14,50 $ C par jour : c'est environ 1,5
fois plus cher que l'agoniste de la dopamine le plus
coûteux (pergolide)25.
Les versions génériques de la lévodopa (250 mg) /
carbidopa (25 mg) (APO-levocarb) coûtent environ
0,38 $ le comprimé25. Cette combinaison, y compris le
ComtanMD, coûterait quelque 16,70 $ par jour.
L'utilisation de SinemetMD ou de SinemetMD CR à la
place de formulations génériques double le coût de la
lévodopa/carbidopa25. La réduction de la dose de
lévodopa permettra de réaliser de modestes économies.
Une fonction motrice améliorée et constante devrait
améliorer la qualité de vie d'une personne atteinte de
MP et pourrait entraîner des économies au chapitre
de l'utilisation d'autres ressources.
Taux prévu d’utilisation
On a diagnostiqué actuellement une MP chez à peu
près un Canadien sur 100 âgé de plus de 60 ans. La
maladie est incurable. Comme beaucoup de patients
atteints de MP vivent plus de 80 ans26, le nombre de
patients qui connaîtront des fluctuations invalidantes
de la motricité devrait augmenter. L'entacapone
fournira un moyen supplémentaire de gérer les
fluctuations de la motricité au stade avancé
associées à un traitement à la lévodopa. Ce moyen
supplémentaire sera le plus avantageux chez les
patients dont les thérapies actuelles ne permettent
pas un contrôle optimal des symptômes.
Un groupe de concertation sur la MP a étudié
l'utilisation de l'entacapone depuis son approbation
au Royaume-Uni en septembre 1998 jusqu'en mars
1999 et a déterminé qu'environ 20 000 patients par
année l'utilisent dans le monde1.
Le Tolcapone (TasmarMC), premier inhibiteur de la
COMT vendu dans de nombreux pays (approuvé au
Canada en octobre 1997)27, a été retiré du marché en
Europe et au Canada (novembre 1998) à la suite de
notifications portant sur plusieurs décès découlant
d'une hépatite fulminante fatale2,28. Même si l'on n'a
diffusé aucun avis de cette nature au sujet de
l'entacapone, l'inquiétude pourrait limiter l'acceptation
de la thérapie avec tout inhibiteur de la COMT.
Activités dans le domaine
On conçoit de nouveaux médicaments qui doivent
agir à l'intérieur des neurones, tandis que d'autres
visent à ralentir la mort des neurones. Les travaux
portant sur des interventions non pharmaceutiques
comprennent des recherches sur des facteurs de
croissance neurotrophiques comme moyens de
neuroprotection, le transfert génique29 et la prise en
charge chirurgicale. Trois techniques chirurgicales
qu'on a utilisées chez un nombre limité de patients
sont l'ablation chirurgicale (pallidotomie ou
thalmotomie), la stimulation cérébrale profonde et
la transplantation de cellules5.
Faite de cellules cultivées d'épithélium de pigments
de rétine humaine productrices de dopamine et
destinées à être implantées dans le cerveau de
patients atteints de MP, la SphéramineMD (Titan) fait
actuellement l'objet d'études de la phase I/II30. Des
études animales portant sur la SphéramineMD ont
donné des résultats prometteurs31.
Évaluation des données
Cinq études contrôlées randomisées de la phase III au
cours desquelles on a évalué l'entacapone ont été
publiées intégralement19,24,32-34, tandis que deux études
de la phase III sont disponibles sous forme abrégée35,36.
Toutes ces études ont signalé comme résultat une durée
de l'effet ou de la période moyenne de " mobilité ",
souvent mesurée au moyen de journaux personnels.
Ces études ont aussi produit plusieurs résultats
secondaires, y compris l'impact sur l'échelle unifiée
d'évaluation de la maladie de Parkinson (EUEMP :
outil d'évaluation qui permet de suivre l'évolution
longitudinale de la maladie de Parkinson), une
évaluation globale et des effets indésirables.
Les deux études publiées qui avaient le plus
d'envergure19,24 et les abrégés se ressemblaient par
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé est un organisme sans
but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux.
leur conception. On a évalué l'entacapone pendant six
mois. Les autres études étaient d'une envergure et
d'une durée plus limitées. Au cours d'une étude32, on
a comparé l'entacapone conjuguée à la lévodopa
standard (SinemetMC), d'une part, à l'entacapone
conjuguée à la lévodopa à libération contrôlée
(SinemetMCCR), de l'autre. L'entacapone a été
administrée sous forme de dose de 200 mg avec
chaque dose de lévodopa. Toutes les études ont
produit régulièrement les résultats suivants :
·
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Une amélioration significative sur le plan statistique
de la durée de la période de " mobilité ". La période
de " mobilité " de référence signalée à la suite d'une
étude24 s'est établie à 9,2 heures en moyenne. La
durée de l'amélioration a varié de 0,5 heure32 à 2,1
heures de plus33. L'étude au cours de laquelle on a
comparé l'entacapone conjuguée à la lévodopa
standard ou à libération contrôlée a révélé une plus
grande amélioration grâce au régime de lévodopa à
libération contrôlée (0,5 h c. 0,8 h)32. Les patients qui
avaient une période de " mobilité " de référence
moins élevée en bénéficiaient davantage19.
Une amélioration fondée sur l'échelle d'évaluation
EUEMP. On a signalé l'amélioration surtout dans
le cas des sous-échelles II (activités de la vie
quotidienne) et III (fonction motrice), mais on l'a
constatée aussi au niveau des résultats globaux.
Là encore, le régime à la lévodopa à libération
contrôlée a produit une amélioration plus
importante que la préparation standard32.
Une baisse requise de la dose de lévodopa, variant
de 12 %19 à 50 %24. Il a fallu réduire la dose de
lévodopa à cause de l'augmentation des effets
dopaminergiques qui font augmenter les
dyskinésies (effets indésirables signalés
régulièrement et attribués à la lévodopa)24.
Effets indésirables
On a constaté plus souvent une aggravation des
dyskinésies (à la fois durée et amplitude), des
nausées, une diarrhée et la décoloration de l'urine
chez les patients traités à l'entacapone24,35,37-39. Même si
les patients traités à l'entacapone ont été aux prises
plus souvent avec des nausées et de la diarrhée, peu
de patients se sont retirés des études pour ces raisons
(2 %-5 %)24,37. Les patients prenant de l'entacapone se
sont aussi plaints de dyspnée (8 %), d'ataxie (7 %),
de perte de mémoire, de vomissements et de
somnolence (4 %) beaucoup plus souvent que ceux
qui prenaient un placebo (p = 0,03)19. L'augmentation
des dyskinésies n'est pas étonnante, car il s'agit d'un
état secondaire de la thérapie à la lévodopa. Les
dyskinésies ont eu tendance à se manifester au début
du traitement et on les a traitées habituellement en
réduisant la dose de lévodopa24.
Questions d’implantation
Les études mentionnées ci-dessus ont démontré que
l'entacapone améliore la réaction thérapeutique à la
lévodopa en prolongeant la période de " mobilité ".
Il y a encore toutefois un certain nombre de
préoccupations et de questions à régler.
Dans quelle mesure les médicaments administrés
au cours des études l'étaient-ils vraiment à l'insu
des patients? La subjectivité (journaux personnels)
de l'évaluation du résultat principal (période de
" mobilité ") et le fait que presque 37 % des
patients qui ont participé à une étude ont noté une
décoloration de leur urine19 peuvent avoir entraîné
des effets exagérés. Il faut donner le crédit aux
chercheurs qui ont évalué si les patients savaient
quel médicament (entacapone ou placebo) ils
prenaient. Même si un pourcentage élevé de
patients ont deviné correctement le traitement qu'ils
recevaient, la majorité ont affirmé qu'ils s'étaient
fondés sur des améliorations des symptômes, ou
l'absence d'amélioration. On ne sait pas si les
chercheurs ont perdu leur insu, ce qui pourrait
avoir biaisé leur évaluation globale.
Pendant combien de temps le patient bénéficiera-til du médicament? Les données actuellement
disponibles sur l'efficacité portent sur une période
de suivi de six mois seulement.
Même si l'on n'a signalé aucun cas d'insuffisance
hépatique avec l'entacapone, on n'en avait signalé
aucun au cours des études cliniques portant sur le
tolcapone non plus (voir " Taux prévu d'utilisation ").
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Ce résumé a été préparé par Mme Laura McAuley, de
l'OCCETS, et a été critiqué par des pairs. Le
contenu de cette première évaluation est à jour au
mois de décembre, mais on prévoit toutefois de
nouveaux renseignements.
Ce résumé a été préparé par
Mme Lynda McGahan; CCOHTA. Des exemplaires
additionnels peuvent être obtenus par adresse
électronique auprès de l’OCCETS:
[email protected]
ou à partir de notre site
Web : www.ccohta.ca
ISSN 1488-6324
Numéro de la convention de poste-publications 1633228
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