Thérapie ciblée stéréotaxique par irradiation

Thérapie ciblée stéréotaxique par irradiation :
Intérêt des photosensibilisateurs de 4è génération
En ce qui concerne le ciblage actif des cellules cancéreuses, des études ont été
réalisées en utilisant, soit une molécule glycoconjuguée (Di Stasio et al., Eur J Med Chem
2005), soit l’acide folique (Schneider et al. Bioorg Med Chem 2005). Notre équipe a validé in
vivo l’intérêt du couplage à l’acide folique pour augmenter la sélectivité de la m-THPC-like
(Gravier et al., J Med Chem 2008).
Pour la stratégie vasculaire, nos premières études ont porté sur l’utilisation d’un
tripeptide RGD, connu pour cibler les intégrines (Frochot et al., Bioorg. Chem. ; Boisbrun et
al., Tetrahedron 2008). Nous nous intéressons à présent au ciblage de neuropiline-1 (Tirand
et al. J Control Release, 2006), en greffant au photosensibilisateur des peptides affins pour
ce récepteur.
L’efficacité anti-vasculaire après VTP a été validée sur un modèle de gliome malin humain
xénogreffé en ectopique chez la souris nude dans des conditions de traitement optimisées
par une méthodologie de plan d’expérience (Tirand et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009).
Le délai entre l’administration du photosensibilisateur et l’irradiation est fixé pour atteindre
une concentration intravasculaire tumorale maximale (illustration sur figure ci-dessous) et
une moindre dégradation de l’entité peptidique du conjugué (Tirand et al. Drug Metabol Disp
2007 ; Thomas et al., Photochem Photobiol Sci 2008). Durant la PDT, l’effet anti-vasculaire
se caractérise par une diminution du flux sanguin tumoral associée à une induction de
l’expression du facteur tissulaire. La rupture de la continuité endothéliale avec exposition du
facteur tissulaire initie l’apparition de thrombi post-PDT, corrélée à la diminution de diffusion
du fibrinogène. La VTP avec le photosensibilisateur conjugué au peptide induit ainsi, un
retard de croissance tumorale significatif (Thomas et al., J Photochem Photobiol B 2009).
Lumen
Lumen
Ces images de fluorescence illustrent notre
stratégie.
Il s’agit d’une coupe transversale d’une tumeur
cérébrale portée par une souris nude. Nous avons
mis en évidence qu’il était possible, grâce au
couplage de la molécule photoactivable et du
peptide (en rouge), de cibler sélectivement les
cellules endothéliales des vaisseaux sanguins de la
tumeur (en vert). En effet, le photosensibilisateur
couplé et les cellules endothéliales des vaisseaux
de la tumeur se superposent (Thomas et al.,
Photochem Photobiol Sci 2008).
Cette stratégie de ciblage de neuropiline-1 élargit le potentiel de la VTP, permettant
d’envisager l’utilisation de nanoparticules multifonctionnelles (Bechet et al. Trends Biotechnol
2008). Notre objectif est maintenant de tester des nano-objets qui pourront apporter une
réponse à cette problématique dans le domaine de la VTP appliquée au traitement
stéréotaxique des tumeurs cérébrales guidé par imagerie (ANR-PCV 2009; Nano-VTP).
Les nanoparticules magnétiques sélectionnées sont optimisées pour des applications à la
fois en IRM et en VTP. Le tropisme du nano-objet donc de l’agent de contraste vis-à-vis de la
tumeur cérébrale à irradier permet d'évaluer l'extension réelle de la lésion par IRM,
contribuant à une optimisation des conditions du traitement.
Nos recherches sur les photosensibilisateurs dits de 3è génération ont permis ces dernières
années de montrer qu’il était possible d’améliorer la dispersion et la sélectivité de ces
molécules photo-activables. Fort de cette expérience, notre réflexion et nos travaux portent
sur des systèmes photosensibilisateurs de 4è génération utilisables en théranostic ou/et en
bithérapie. L’élaboration de tels systèmes, aux propriétés physiques originales, suscitent un
fort intérêt et constituent les briques élémentaires à notre réflexion.
Publications sur les stratégies :
Frochot C, Di Stasio B, Barberi-Heyob M, Carré MC, Zwier JM, Guillemin F, Viriot ML
New glycosylated porphyrins for PDT applications. Oftalmologia, 56, 1:62-66, 2003.
Di Stasio B, Frochot C, Dumas D, Even P, Zwier J, Müller A, Didelon J, Guillemin F, Viriot ML, BarberiHeyob M.
The 2-aminoglucosamide motif improves cellular uptake and photodynamic activity of
tetraphenylporphyrin. Eur. J. Med. Chem., 40,111-1122, 2005.
Schneider R, Schmitt F, Frochot C, Fort Y, Lourette N, Guillemin F, Müller J-F, Barberi-Heyob M.
Design, synthesis, and biological evaluation of folic acid targeted tetraphenylporphyrin as novel
photosensitizers for selective photodynamic therapy. Bioorgan. Med. Chem., 13, 2799-2808,
2005.
Tirand L, Frochot C, Vanderesse R, Thomas N, Trinquet E, Pinel S, Viriot ML, Guillemin F, BarberiHeyob M.
A peptide competing with VEGF165 binding on neuropilin-1 mediates targeting of a chlorin-type
photosensitizer and potentiates its photodynamic activity in human endothelial cells. J. Control.
Release, 111, 153-164, 2006.
Schneider R, Tirand L, Frochot C, Vanderesse R, Thomas N, Gravier J, Guillemin F, Barberi-Heyob M.
Recent improvements in the use of synthetic peptides for selective photodynamic therapy. Curr.
Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 6, 4, 469-488, 2006.
Tirand L, Thomas N, Dodeller M, Dumas , Frochot C, Guillemin F, Barberi-Heyob M.
Metabolic profile of a peptide-conjugated chlorin-type photosensitizer targeting neuropilin-1: an in
vivo and in vitro study. Drug Metab. Dispos., 35, 806-813, 2007.
Morosini V, Frochot C, Barberi-Heyob M, Schneider R.
Divergent synthesis of novel unsymmetrical dendrimers containing photosensitizing units.
Tetrahedron Lett., 47, 8745-8749, 2006.
Frochot C, Di Stasio B, Vanderesse R, Belgy MJ., Dodeller M, Guillemin F, Viriot ML, Barberi-Heyob M.
Interest of RGD-containing linear or cyclic peptide targeted tetraphenylchlorin as novel
photosensitizers for selective photodynamic activity. Bioorg. Chem., 35, 205-220, 2007.
Taquet JP, Frochot C, Manneville V, Barberi-Heyob M.
Phthalocyanines covalently bound to biomolecules for a targeted photodynamic therapy. Curr.
Med. Chem., 14, 1673-1687, 2007.
Bastogne T, Tirand L, Bechet D, Barberi-Heyob M, Richard A.
System identification of photosensitiser uptake kinetics in photodynamic therapy. Biomed. Signal
Process. Control, 2, 217-225, 2007.
Gravier J, Schneider R, Frochot C, Bastogne T, Schmitt F, Guillemin F, Barberi-Heyob M.
Improvement of meta-tetra(hydroxyphenyl)chlorin-like photosensitizer selectivity with folate-based
targeted delivery. J. Med. Chem., 51, 3867-3877, 2008.
Thomas N, Tirand L, Chatelut E, Plénat F, FrochotC, Guillemin F, Barberi-Heyob M.
Tissue distribution and pharmacokinetics of an ATWLPPR-conjugated chlorin-type photosensitizer
targeting neuropilin-1 in glioma-bearing nude mice. Photochem. Photobiol. Sci., 7, 433-441,
2008.
Bechet D, Couleaud P, Frochot C, Viriot ML, Barberi-Heyob M.
Nanoparticles for photodynamic therapy agent delivery. Trends Biotechnol., 26, 612-621, 2008.
Thomas N, Bechet D, Tirand L, Becuwe P, Vanderesse R, Frochot C, Guillemin F, Barberi-Heyob M.
Peptide-conjugated
chlorin-type photosensitizer binds neuropilin-1 : in vitro and in vivo. J Photochem Photobiol B.,
2009.
Tirand L, Bastogne T, Bechet D, Linder M, Thomas N, Frochot C, Guillemin, F, Barberi-Heyob M.
Response Surface Methodology: an extensive potential to optimize in vivo photodynamic therapy.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., sous presse, 2009