La résistance chez les Entérobactéries

17ème Journée régionale du Resclin-Champagne-Ardenne
Journée Inter-régionale CCLIN-Est
Résistances des
entérobactéries aux
antibiotiques
Evolution épidémiologique
Pr C. DE CHAMPS CHU REIMS
Eléments majeurs de l’évolution
Résistances aux bêta-lactamines
Changement des espèces concernées au cours du
temps
Emergence des bêta-lactamases de type CTX-M
chez E. coli
Augmentation de la résistance aux autres
familles d’antibiotiques:
aminoglycosides
aux fluoroquinolones
Eléments majeurs de l’évolution (2)
Dissémination des souches:
Souches clonales?
Multirésistance des souches épidémiques
productrices de Carbapénémase
Principales Pénicillines et leur spectre sur les bactéries
de phénotype sauvage
molécules
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter spp
Pénicilline G
Benzyl
penicilline
R
R
R
Pénicilline M
méticilline
R
R
R
Pénicilline A
amoxicilline
S
R
R
Carboxy
ticarcilline
S
R
S
Uréido
pipéracilline
S
I
S
Carbapénèmes
imipénème
S
S
S
Principales Céphalosporines et leur spectre sur
les bactéries de phénotype sauvage
Génération
molécules
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter spp
1ère
Cefalotine
S/I
S
R
2ème
Céfuroxime
S
S
I
Céfoxitine
S
S
R
Céfotaxime
S
S
S
Ceftazidime
S
S
S
céfépime
S
S
S
3ème
Spectre
étendu
Découverte des premières pénicillinases: TEM-1 et TEM2
Pénicilline A
Carboxy
Uréido
Carbapénèmes
molécules
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter spp
amoxicilline
R
R
R
A + ac
clavulanique
S/ I/R
S/ I/R
R
ticarcilline
R
R
R
T + ac
clavulanique
S/ I
S/ I
S/ I
pipéracilline
S/ I/R
I/R
I/R
P+
tazobactam
S/ I
S/ I
S/ I
imipénème
S
S
S
Découverte des premières pénicillinases: action
de TEM sur les céphalosporines
Génération
molécules
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter spp
1ère
Cefalotine
S/ I/ R
S/ I/ R
R
2ème
Céfuroxime
S
S/ I
I
Céfoxitine
S
S
R
Céfotaxime
S
S
S
Ceftazidime
S
S
S
céfépime
S
S
S
3ème
Spectre
étendu
Fréquence de la résistance aux pénicillines: TEM
E. coli TEM-1 en Europe : 60 % des
souches 2008 (EARSS)
Lancet Inf Dis 2012 12 (6)
E. coli S amoxicilline en France:
50% en 2007 (REUSSIR)
Découverte des premières bêta-lactamases à spectre
étendu: TEM
Pénicilline A
Carboxy
Uréido
Carbapénèmes
molécules
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter spp
amoxicilline
R
R
R
A + ac
clavulanique
S/ I/R
S/ I/R
R
ticarcilline
R
R
R
T + ac
clavulanique
S/ I/ R
S/ I
S/ I
pipéracilline
R
I/R
I/R
P+
tazobactam
S/ I/
S/ I
S/ I
imipénème
S
S
S
Découverte des premières bêta-lactamases à spectre
étendu : action de TEM sur les céphalosporines
Génération
molécules
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter spp
1ère
Cefalotine
R
R
R
2ème
Céfuroxime
R
R
R
Céfoxitine
S
S
R
Céfotaxime
S/ I/ R
S/ I/ R
S/ I/ R
Ceftazidime
S/ I/ R
S/ I/ R
S/ I/ R
céfépime
S/ I/ R
S/ I/ R
S/ I/ R
3ème
Spectre
étendu
Premières bêta-lactamases à spectre étendu : évolution
des espèces concernées
90
80
70
60
E. coli
50
K. pneumoniae
E. aerogenes
40
Autres
30
20
10
0
1988 (TEM-3)
1991
1998 (TEM-24)
Apparition de nouvelles BLSE: CTX-M chez E. coli
distribution (%) des BLSE dans l’espèce (France 1998 – Champagne Ardenne 2004)
120
100
80
TEM/SHV
60
CTX-M
2000
CTX-M-15
40
20
0
1998
2004
Evolution des densités d’incidence des SARM, des EBLSE
et de la prévalence de la résistance des SARM.
Données CCLIN-EST
Taux d'incidence pour
1000 JH
%
0,68
0,7
40
0,64
35
0,6
33,7
0,54
32
0,5
30
0,46
30,2
0,46
25
0,42
27,4
0,4
0,37
24,6
24,1
0,35
0,36
20
0,3
20
0,33
21
15
0,24
0,2
10
0,19
0,1
0,12
0,05
0,08
5
0,08
0
0
2004
2005
2006
2007
Prévalence SARM/SA
2008
SARM
2009
2010
2011
EBLSE
13
13
Evolution de la résistance aux C3 G en Europe
chez E. coli (I+R)
25
20
15
2002
2010
10
5
0
Belgique
France
Allemagne
Italie
Espagne
Tessy 15/10/2012
E. coli I+R C3 G en Europe en 2010
Tessy 15/10/2012
Evolution de la résistance aux C3 G en France
chez E. coli et K. pneumoniae (I+R)
25
20
15
E. coli
K. pneumoniae
10
5
0
2005
2010
Tessy 15/10/2012
Evolution de la résistance aux aminoglycosides
en France chez E. coli et K. pneumoniae (I+R)
20
18
16
14
12
E. coli
10
K. pneumoniae
8
6
4
2
0
2005
2010
Tessy 15/10/2012
Résistances aux aminoglycosides en France en 2007
(réseau REUSSIR)
16
14
12
10
genta
8
amika
6
4
2
0
E. coli
K. pneumoniae
Enterobacter cloacae
Evolution de la résistance aux fluoroquinolones
en France chez E. coli et K. pneumoniae (I+R)
30
25
20
15
E. coli %
K. pneumoniae %
10
5
0
2005
2010
Tessy 15/10/2012
Extension des résistances aux carbapénèmes chez les
Entérobactéries
molécules
KPC
IMP/VIM/
NDM
OXA-48
amoxicilline
R
R
R
A moxicilline+ ac
clavulanique
I
R
R
Uréido
Pipéracilline +
tazobactam
R
S/I
R
Céphalosporines
3ème G
cefotaxime
R
R
S
ceftazidime
R
I/R
S/I
aztreonam
R
S
S
imipénème
S/ I/R
S/ I/R
S/ I
ertapénème
I/R
I/R
S/ I
Pénicilline A
Carbapénèmes
D’après Nordmann P Arch Ped 2010 S154-S162
OXA-48 clonée dans E. coli
AMX
FOX
ATM
AMC
CF
CAZ
TIC
CTX
IPM
GM
TOB
AN
TZP
TCC
FOS
OFX
OXA-48 clonée dans E. coli
SXT
FOS
OFX
SSS
TMP
C
NOR
CIP
NA
TE
AN
TM
GM
K. pneumoniae OXA-48 (Nancy 2011)
OFX
FOS
AN
IPM
TOB
CAZ
AMC
TCC
CTX
TZP
TIC
FOX
GM
CF
ATM
AMX
Souches de sensibilité diminuée aux
carbapénèmes en France
Enquête ONERBA 2011-2012
résultats préliminaires
Enquête ONERBA novembre 2011- février 2012:
souches entérobactéries I+R carbapénèmes; estimation
espèce
N total
% BLSE
% (I+R) carba
E. coli
43577
5,4
0,1
K. pneumoniae
5217
15,4
0,8
E. cloacae
4805
16,4
9,6
P. mirabilis
4224
0,8
0,2
C. freundii
759
5,8
1,5
Nicolas-Chanoine M. H., Robert J. JNI Tours juin 2012
Enquête ONERBA novembre 2011- avril 2012: 665
souches entérobactéries I+R carbapénèmes : résistances
associées
espèce
Gentamicine %
I/R
Amikacine % I/R
F quinolones %
I/R
E. cloacae
44
19
65
K. pneumoniae
52
43
89
E. aerogenes
12
36
66
E. coli
41
15
84
C. freundii
77
29
84
Nicolas-Chanoine M. H., Robert J. JNI Tours juin 2012
Enquête ONERBA novembre 2011- avril 2012: 665
souches entérobactéries I+R carbapénèmes : présence
de carbapénémase
espèce
N isolat
N
carbapénémase
Type de
carbapénémase
E. cloacae
375
1
OXA-48
K. pneumoniae
118
22
NDM-1 OXA-48
KPC
E. aerogenes
58
0
E. coli
50
4
OXA-48
C. freundii
27
2
KPC
autres
37
2
OXA-48
NDM-1
Nicolas-Chanoine M. H., Robert J. JNI Tours juin 2012
Epidémies, pandémies
Souches clonales?
Souches épidémiques clonales: TEM-24
Enterobacter aerogenes TEM-24:
Période 1988-2004
Région:
Résistances associées à la BLSE:
Aminoglycosides sauf gentamicine,
fluoroquinolones, tétracyclines, trimethoprime.
Genotypage:
Europe (France, Belgique, Espagne, Portugal)
1 seul clone
Plasmide 180kb IncA/C2
Niveau de Résistance (CMImg/l) conféré
par TEM-24
E. coli
Amox + cla
E. aerogenes
TEM-11
TEM-24 2-3
8
64
Ticarcilline
TEM-243
>1024
>1024
16-32
64 - 256
64 - 128
64 - 128
2
2–4
8 – 32
Cefotaxime
0,25
4–8
4 –16
Ceftazidime
0,5
256 – 512
256 – 512
0.5 – 2
0.5 - 1
Ticarcilline + CLA
16
Piperacilline
Piperacilline + TZP
Cefepime
1G.A.
3Canton
Jacoby AAC 1990; 34: 858-62; 2Chanal C. AAC 1989;33:1915-20;
R JCM 2002;40:1237-43; 4L. B. Rice AAC 1990; 34: 2193-9
Pr C. DE CHAMPS CHU-REIMS
Souches épidémiques clonales: E.coli O25b-ST131
E.coli O25b-ST131 :
Pandémie identifiée en 2008 par étude de E.coli
CTX-M-15 de 3 continents
E.coli O25b-ST131:
gènes de virulence,
Résistance aux quinolones 30-60%
Bilan en 2012:
Habitat ubiquiste
Phénotype de résistance variable:
5% BLSE (CTXM) Hong Kong 2006-2008
Rogers B.A. JAC 2011; 66: 1-14; P.L. Ho JAC 2012; 67: 2534-5
Lancet Inf Dis 2010 10 (9)
Souches productrices de carbapénémase:
entérobactéries productrices de KPC-1
Antibiotique
sensibilité
amoxicilline
R
Gentamicine
R
A moxicilline+ ac
clavulanique
R
Tobramycine
R
Pipéracilline +
tazobactam
R
Triméthoprimesulfamethoxazole
R
cefotaxime
R
ceftazidime
R
aztreonam
R
imipénème
R
meropénème
R
Yigit H.. AAC 2001; 45: 1551-61
Antibiotique
sensibilité
Souches d’entérobactéries productrices de carbapénémase
(90/104 KPC-2 et 3; 53/104 K. pneumoniae USA)
Antibiotique
sensible
Antibiotique
sensibilité
Pipéracilline +
tazobactam
10,7
tétracycline
35,6
cefepime
26,2
Ciprofloxacine
32,1
aztreonam
15,5
Gentamicine
50,0
ertapenem
7,7
Tobramycine
73,3
imipénème
37,5
Polymyxine B
88,1
meropénème
32,7
Castanheira..M AAC 2008; 52: 570-3
Tygecycline
100
Distribution mondiale des souches de K.pneumoniae
produisant des enzymes KPC
Nordmann P 2009 Lancet Inf Diseases 9: 228-36
Souches épidémiques KPC
Période:
Diffusion:
aminoglycosides variable, fluoroquinolones, tétracyclines,
trimethoprime.
Genotypage:
mondiale
Résistances associées à la BLSE:
1996-2012
K.pneumoniae ST258 70% des KPC USA
Plasmide:
transposon Tn4401 (Tn3-based)
Hirsch E.B. JAC 2010 1119-25
Distribution mondiale des carbapénémases OXA-48
Nordmann P 2009 Lancet Inf Diseases 9: 228-36
Carbapénèmases de type OXA-48.
Période :
Diffusion :
2003 (Turquie) – 2012
prédominance bassin méditerranéen
Polyclonale
Souches d’entérobactéries productrices de carbapénémase
NDM-1
Antibiotique
Sensible %
Antibiotique
Sensibilité %
Tygecycline
56-67
Pipéracilline +
tazobactam
0
Colistine
89-100
cefotaxime
0
Gentamicine
3
ceftazidime
0
Tobramycine
0
aztreonam
0-11
Amikacine
0
minocycline
0
imipénème
0
Ciprofloxacine
8
meropénème
3
Kumarasamy..K.K. Lancet Inf Dis 2010; 10: 597-602
Distribution mondiale des carbapénémases NDM-1
Poirel L. 2011 AAC 55:5403-7
Carbapénèmase New-Delhi
metallobetalactamase NDM-1
Période:
2008 – 2012
Diffusion:
mondiale
Non clonale
Origine sous-continent Indien
Présente dans l’environnement, eau …
Support génétique :
variable, plasmide, chromosome ?
Associé à de nombreux autres gènes :
CTX-M-15, SHV-28, TEM-1, OXA-1, OXA-9, CMY-6, RmtC,
AAC(6’)-Ib
(Nordmann P 2011, Emerg Inf Dis 17;1791-8)
Conclusion
Augmentation de la fréquence de la résistance aux
antibiotiques touche les 3 principales classes
d’antibiotiques
La multirésistance s’explique par l’association de
plusieurs mécanismes de résistance donnant des
phénotypes de résistance complexes
La propagation de chaque bêta-lactamase d’un pays à
l’autre se fait plus souvent par l’intermédiaire de
plusieurs clones