Intérêt de l`isotrétinoïne dans le traitement de l`acné de l
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Intérêt de l`isotrétinoïne dans le traitement de l`acné de l
Intérêt de l’isotrétinoïne dans le traitement de l’acné de l’hémodialysé(e): à propos d’une observation R. Montagnac1, Z. Reguiaï2, J.-M. Bressieux2, F. Schillinger1 1 Services de néphrologie-hémodialyse et 2dermatologie, Centre hospitalier de Troyes Rares sont les publications relatives au traitement de l’acné par l’isotrétinoïne chez les urémiques ou transplantés, alors que son efficacité avec une relative innocuité lui est reconnue. Nous en rapportons une observation supplémentaire chez une jeune femme de 32 ans, traitée par hémodialyse itérative après une période de transplantation rénale de douze ans, et présentant une acné diffuse et sévère. Un traitement par isotrétinoïne à la dose modérée de 20 mg (soit 0,38 mg/kg) par jour guérit cette dermatose en deux mois et demi, sans effet secondaire clinique sévère et sans perturbation métabolique significative, en dehors d’une augmentation transitoire du taux de parathormone. Rare are reports about isoretinoin treatment for acne in dialysis or kidney transplant patients whereas its efficacy and safety make it very interesting. Authors report here an additional observation of a 32 yearold young woman, hemodialyzed after one period of 12 years renal transplantation, and presenting a diffuse and severe acne. Treatment by isotretinoin with a moderate amount of 20 mg (0,38 mg/kg) per day cures this dermatosis in 2 months and half, without severe clinical side effect or significant metabolic disturbance, apart from a transient increase in parathormone rate. Mots-clés : Acné – Insuffisance rénale chronique – Hémodialyse – Transplantation rénale – Isotrétinoïne. Key words : Acne – Chronic renal failure – Hemodialysis – Renal transplant – Isotretinoin. ■ Introduction Une grossesse sans problème se termine le 17 novembre 1998 par l’accouchement à terme, par césarienne, d’une fille pesant 1650 grammes. Aussitôt après, la fonction rénale s’altère et apparaît un syndrome néphrotique sévère avec, histologiquement, des lésions majeures de microangiopathie thrombotique et de dysfonction chronique avancée du greffon. L’hémodialyse est à nouveau nécessaire à partir du 22 décembre1998. Un rejet aigu nécessitera la transplantectomie le 17 septembre 1999, au cours de laquelle est réalisée une stérilisation tubaire par ligature-section bilatérale. Face à son souhait d’être réinscrite sur la liste d’attente pour une deuxième transplantation rénale, elle est informée des risques évolutifs possibles de son hépatite C. Le bilan l’y autorisant, elle accepte de tenter l’éradication du virus après avoir été avertie des effets indésirables éventuels du traitement antiviral. Une bithérapie par interféron alpha (Viraferon®) et ribavirine (Rebetol®) débutée le 1er mai 2000 permet la négativation de l’ARN viral au troisième mois. Elle sera arrêtée le 2 mai 2001. En Juillet 2001, soit trois mois après, ses cycles mensuels réapparaissent et quelque temps après, surviennent de petites plaques papulo-érythémateuses et prurigineuses, prurit qui se généralise et s’intensifie du fait du développement de quelques pustules et d’un aspect de prurigo avec lésions de grattage. Il n’y a pas de cause évidente métabolique, allergique ou médicamenteuse. La bithérapie antivirale C, qui aurait pu en être responsable, est arrêtée depuis trois mois. Les cas d’acné et de son traitement par l’isotrétinoïne (Roaccutane®) sont rarement rapportés chez les urémiques dialysés ou transplantés. Pourtant l’efficacité de ce produit et sa relative innocuité en permettent l’utilisation moyennant le strict respect des règles de prescription et de surveillance. ■ Observation Mi-juin 1986, à l’âge de 17 ans, Ch. C. présente un syndrome hémolytique et urémique compliqué d’une nécrose colique nécessitant une hémicolectomie gauche en urgence, d’une insuffisance rénale anurique motivant un traitement immédiat par dialyse sur cathéter veineux central et d’une thrombose veineuse rétinienne bilatérale. Les lésions histologiques très sévères de micro-angiopathie thrombotique expliquent l’absence totale de récupération de sa fonction rénale et la nécessité de poursuivre l’hémodialyse itérative. Elle bénéficie d’une transplantation rénale le 5 décembre 1987. En 1992 est découverte une hépatite C, probablement antérieure à la greffe et liée aux nombreuses transfusions reçues. C’est dans un contexte de rejet chronique qu’elle manifeste un intense désir de maternité alors qu’elle a déjà 30 ans et connaît l’échéance prochaine du traitement par hémodialyse. Néphrologie Vol. 24 n° 2 2003, pp. 101-105 101 articles originaux Résumé • Summary Le prurit résiste à l’hydroxyzine (Atarax®) et à la cétirizine (Zyrtec®) et, courant novembre, les lésions se précisent permettant alors le diagnostic d’acné. Il s’agit d’une acné polymorphe avec papules, pustules, kystes fermés, kystes ouverts (comédons), qui touche les territoires habituels : front, arc maxillaire (mandibule droit surtout), la zone péri-orale mais aussi, signant une forme conséquente, le haut du cou, la zone inter-mammaire, les épaules et le dos. Il n’y a ni nodules ni lésions nécrotiques mais plusieurs excoriations sont notées. La patiente a repris d’elle même des traitements détergents et antiseptiques locaux, comme lors son adolescence ou de sa greffe, mais cette fois sans résultat probant. La diffusion des lésions et le traumatisme psychique induit par ce nouvel épisode médical incitent à recourir à l’isotrétinoïne qui est débuté le 20 décembre à la dose quotidienne de 20 mg (soit 0,38 mg/kg). En même temps les anti-prurigineux sont arrêtés. Quinze jours après, le prurit s’est nettement amendé et une partie des lésions a régressé. Le 15 février 2002, soit huit semaines après le début du traitement, l’acné a presque disparu, laissant place à quelques cicatrices des plus grosses lésions. L’amélioration se poursuivra après l’arrêt du traitement, le 6 mars, et aucune récidive n’est notée depuis. La tolérance du produit est bonne. La patiente signale cependant une sécheresse des lèvres et de la bouche, procurant une sensation de soif qui sera sans impact fâcheux sur ses prises de poids interdialytiques. Elle trouve aussi que sa peau est plus sèche que d’habitude et plus fragile au moindre traumatisme. Le plus gênant est une sécheresse des muqueuses nasales avec des épistaxis modérées mais quasi quotidiennes le premier mois de traitement, qui s’amendent ensuite. Elle constate enfin, tout au long, même en l’absence d’effort particulier, des myalgies modérées mais diffuses aux quatre membres. Biologiquement (tableau I), il n’y a pas de perturbation enzymatique hépatique malgré l’antécédent d’hépatite C, récemment traitée. L’élévation des taux de cholestérol et de triglycérides est restée limitée et non significative. Celle de la myoglobine, à partir d’un taux discrètement élevé avant l’initiation du traitement, peut être corrélée, même en l’absence d’augmentation parallèle des CPK, à ses myalgies. L’augmentation temporaire du taux de parathormone ne s’est, quant à elle, pas accompagnée de modification des autres paramètres phosphocalciques, le traitement au long cours n’ayant pas été modifié (6 grammes de carbonate de calcium par jour et 0,25 microgrammes de calcitriol par jour sans dialyse). ■ Commentaires L’isotrétinoïne ou acide13-cis-rétinoïque (Roaccutane®) est un dérivé de synthèse de la vitamine A naturelle (rétinol), disponible en France depuis 1984, et devenu le traitement de choix de certaines formes d’acné. Son mécanisme d’action est plurifactoriel car, en tant que rétinoïde, en plus de son action sur l’épiderme, il possède de fortes propriétés anti-inflammatoire, antifibrosante et immunomodulatrice. La littérature ne fait état que de peu de cas d’acné et de son traitement par l’isotrétinoïne chez l’insuffisant rénal dialysé ou transplanté tant homme que femme.1-6 Tout en ne faisant pas partie des manifestations cutanées classiques de l’insuffisance rénale chronique, l’acné n’y est probablement pas exceptionnelle. Elle peut être induite par différents médicaments7 ou rester sans autre explication que la pathogénie habituelle de cette affection : séborrhée, puis rétention sébacée, enfin inflammation des follicules sébacés au niveau du visage et du thorax. Ces manifestations sont apparues peu après la reprise de cycles menstruels normaux, comme si notre patiente revenait à un statut hormonal comparable à celui qui existait lors de ses poussées antérieures, lors de son adolescence et de la période de transplantation, alors qu’elle n’avait présenté aucune poussée du début de sa grossesse jusqu’à la fin de la bithérapie antivirale. Nous n’avons pas retrouvé de facteurs exogènes ou iatrogènes7 ni recherché de mécanisme pathogénique particulier. L’acné ne faisant pas partie des complications cutanées des traitements par interféron et/ou ribavirine8,9 d’ailleurs arrêtés depuis plus de trois mois, ceux-ci ne nous semblent pas pouvoir être incriminés. Comme pour d’autres chez lesquels le diagnostic peut être retardé du fait de manifestations initiales atypiques, parfois trompeuses,5 notre patiente a d’abord été traitée pour un prurit diffus accompagné de quelques lésions de prurigo, avant que l’acné ne paraisse évidente. Du fait de son extension et de son retentissement psychique, nous avons alors opté pour l’isotrétinoïne car, sous couvert d’une stricte surveillance clinique et biologique, il paraît tout à fait possible de l’utiliser2-6 pour traiter l’acné chez les transplantés, en dépit de son action immunomodulatrice, tout comme chez les dialysés, malgré son élimination urinaire quasi nulle et sa liaison à plus de 99% à l’albumine qui ne le rend pas dialysable. En fait, son élimination est essentiellement articles originaux Tableau I : Bilan biologique de surveillance avant, pendant et après traitement par isotrétinoïne. Normales Cholestérol total Trigycérides CPK Myoglobine ASAT ALAT Gamma GT Bilirubine totale PTH intacte (51-84) Calcémie Phosphorémie Vitaminémie A 102 Avant traitement A huit semaines Une semaine après arrêt Six semaines après arrêt 4-6 mmol/l 0,5-1,6 mmol/l 3,6 0,78 5,1 1,3 5,1 1,23 4,1 0,96 25 à 200 Ul/l < 70 mcg/l 55 134 54 244 56 186 48 182 < 45 Ul/l < 45 Ul/l 7 à 32 Ul/l 5 à 17 mcmol/l 12 8 20 10 19 10 18 11 19 12 21 13 16 10 22 11 HD : 10-65 pg/ml x 2-3 2,3-2,5 mmmol/l 1,3-1,5 mmol/l 119,2 2,18 1,89 266,9 2,25 1,59 363 2,1 2,02 171,9 2,21 1,32 300 à 800 mcg/l 1517 1035 1235 1260 Néphrologie Vol. 24 n° 2 2003 Tableau III : Effets indésirables de l’isotrétinoïne comparé sur trois mois chez des hémodialysés avec un placebo d’après Lin.6 Effets indésirables Groupe traité (8 patients) % Groupe contrôle (10 patients) % Chéilite 62,5 0 Sécheresse buccale 62,5 30 Peau sèche 50 30 Fragilité cutanée 25 0 Irritation de la peau 25 0 Sécheresse nasale 25 0 Asthénie 25 20 Conjonctivite 12,5 0 Poussée d’acné 12,5 10 Myalgies, arthralgies 12,5 10 Desquamation des doigts 12,5 0 Prurit 12,5 20 Anomalies de la vision 12,5 10 0 10 Céphalées Chez notre dialysée, cholestérolémie et triglycéridémie sont restées dans les normes et n’ont donc indiqué en rien l’arrêt du traitement ou la prescription d’un hypolipémiant. En dépit de ses antécédents hépatiques, elle n’a pas présenté de perturbation du bilan hépatique. L’élévation de la myoglobinémie est très probablement secondaire au traitement, fréquemment générateur d’une myolyse, mais le taux antérieur à la prescription était déjà supérieur aux normes habituelles sans que l’on n’ait alors de manifestations cliniques. Le taux de CPK est quant à lui toujours resté normal. Compte tenu de l’élévation du taux plasmatique de vitamine A chez l’urémique,12-15 en fait conjointe à celle de la retinol binding protein, et de l’étroite similitude structurale de la vitamine A avec les rétinoïnes, on pourrait craindre que l’utilisation de ceux-ci, quelle Tableau II : Posologies d’isotrétinoïne utilisée dans la littérature. qu’en soit la raison, n’expose les Auteur Sexe Age (ans) Suppléance Posologie utilisée insuffisants rénaux à un surdosage et aux complications de l’hyperviTam2 H 30 Greffé 0,7 mg/kg/j – 14 semaines taminose A. Parmi celles-ci,16-22 3 Marcusson H 34 Greffé Non déterminée – 10 mois outre de possibles manifestations H 29 Greffé 0,42 mg/kg/j – 3 mois neurologiques, oculaires, cutanéopuis 0,28 mg/kg/j – 9 mois phanériennes, osseuses, et une H 30 Greffé 0,17 mg/kg/j – 23 mois augmentation des lipides, la plus Beightler 4 H 49 HD 20 mg 3 fois par semaine – 2 semaines fréquente est l’hypercalcémie liée puis 20 mg/j – 2 semaines à une libération osseuse du calpuis 40 mg/j – 2 mois puis 80 mg/j – 3 mois cium dans le déterminisme de laquelle le rôle de la vitamine A est 5 Grange H 44 HD 0,37 mg/kg/j – 5 mois discuté: augmentation de l’effet H 61 DPCA 0,25 mg/kg/j – 1 mois ostéolytique de la PTH;23 libération puis 0,30 mg/kg/j – 4 mois de protéases d’action ostéolytique F 43 DPCA Application locale pendant 4 mois du fait de la toxicité du rétinol sur F 33 DPCA 0,3 mg/kg/j – 6 mois les membranes lysosomiales.24 Or, Lin 6 7H–1F 45,4 ± 13,7 HD 10 mg/j mois – 3 mois ceci n’a été le cas ni dans notre extrêmes: 24-63 observation ni pour les autres Nous-mêmes F 33 HD 0,38 mg/kg/j – 2,5 mois patients urémiques ainsi traités Néphrologie Vol. 24 n° 2 2003 103 articles originaux biliaire, expliquant l’absence d’accumulation à long terme dans l’organisme. La conduite de ce traitement doit de toute façon répondre à des règles très précises,10 récemment révisées (septembre 2001) par des modifications de l’AMM destinées à mieux encadrer sa prescription en en renforçant les précautions. En particulier, compte tenu de sa haute tératogénicité, il faut s’assurer de l’absence de grossesse au moment de la prescription, tout au long du traitement et encore un mois après son arrêt. Ceci n’a pas été nécessaire chez notre patiente qui avait bénéficié d’une section-ligature tubaire bilatérale mais, chez des femmes dialysées ou greffées, se pose la question du mode de contraception. La posologie utilisée a été modérée puisque de 0,38 mg/kg/jour, ce qui est globalement le cas pour les autres urémiques ainsi traités,2-6 sauf dans un cas4 (tableau II). Chez le sujet sain, elle va de 0,5 à 1 mg/kg/jour selon l’étendue et l’intensité des lésions, bien qu’une posologie de 0,1 à 0,5 mg/kg/jour soit souvent efficace sur une acné moyennement sévère tout en exposant à des risques de récidive. Les effets secondaires11 sont dose (et durée)-dépendants et restent généralement modérés en dessous d’une dose quotidienne de 10 mg et une dose cumulée de 100 à 150 mg/kg. Une étroite surveillance vise à les détecter. Les plus fréquents sont une sécheresse de la bouche et des lèvres, une sécheresse cutanée et, biologiquement, la possibilité d’hyperlipidémie et d’hépatite toxique. L’étude de Lin,6 comparant deux groupes d’hémodialysés traités trois mois, le premier par 10 mg d’isotrétinoïne par jour (huit patients jusqu’au terme) et l’autre (dix patients) par un placebo, a significativement prouvé la supériorité de l’isotrétinoïne avec des effets secondaires d’intensité modérée (tableau III), mais la posologie était relativement faible. Deux patients ont néanmoins été exclus en cours d’étude, l’un pour chéilite sévère, céphalées et fragilité cutanée, le second pour hépatite toxique. Une dyslipémie préexistante est une contre-indication et la surveillance lipidique régulière sera d’autant plus rapprochée qu’il existe des facteurs de risque. Il convient également de contre-indiquer l’association de l’isotrétinoïne à des médications hépatotoxiques. soit pour acné,2-6 soit pour d’autres raisons25,26 du fait de doses et de durées de traitement modérées. L’effet de la vitamine A sur le métabolisme de la parathormone n’est pas tout à fait clair. Certains considèrent qu’elle en stimule la sécrétion,27-29 d’autres au contraire que le taux de parathormone est diminué soit du fait de l’hypercalcémie16 soit par effet direct.30-32 L’élévation constatée dans notre observation reste donc probablement à imputer au médicament, même si le taux de vitaminémie A, conforme à ce qui est observé chez l’urémique, ne s’est pas modifié sous traitement: il est vraisemblable que le composé rétinoïde administré n’était pas reconnu par la technique de dosage utilisée. Pour la surveillance d’un tel traitement chez les urémiques, après le bilan initial destiné à cerner les contre-indications ou les précautions d’emploi, un bilan hépatique, lipidique et phosphocalcique nous semble nécessaire au moins tous les mois tant que dure le traitement. Certains4 ont assuré une surveillance plus rapprochée avec un contrôle hebdomadaire pendant les deux premiers mois, puis bimensuel par la suite. En fonction des plaintes cliniques, d’autres paramètres mériteront d’être évalués (enzymes musculaires et NFS en particulier). Les doses d’isotrétinoïne seront à moduler en fonction de ces résultats et de l’efficacité clinique, l’acné ayant le plus souvent diminué de moitié au terme de deux à trois mois de traitement puis de 90% à six mois et l’évolution favorable se poursuivant encore après l’arrêt. Si le traitement doit par contre se prolonger, il nous paraît licite d’ajouter, dans la surveillance, celle de la parathormone. 5. Grange F, Mitschler A, Genestier S, Guillaume JC. Acné prurigineuse grave chez l’insuffisant rénal chronique. Difficultés diagnostiques et efficacité de l’isotrétinoïne. Ann Dermatol Venereol 2001 ; 128 : 1215-9. 6. Lin JL, Shih IH, Yu CC. Hemodialysis-related nodulocystic acne treated with isotretinoin. Nephron 1999 ; 81 : 146-50. 7. Humbert P. Acnés induites. Rev Prat 2002 ; 52 : 838-40. 8. Sookoian S, Neglia V, Castano G, Frider B, Kien MC, Chohuela E. 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Implications of hypervitaminosis A on the calcium-phosphate metabolism and on blood lipids in hemodialysis. Am J Nephrol 1987 ; 7 : 281-6. ■ Conclusion A l’instar de rares publications, notre observation confirme la possibilité d’utiliser avec succès l’isotrétinoïne dans le traitement de l’acné chez l’hémodialysé(e). L’efficacité est observée même à faible dose et généralement au terme d’une courte durée, ce qui en explique probablement l’innocuité. Adresse de correspondance : articles originaux 4. Beightler EL, Tyring SK. The use of isotretinoin in a patient undergoing kidney hemodialysis. J Am Acad Dermatol 1990 ; 23 : 758. Dr Richard Montagnac Service d’hémodialyse Centre hospitalier de Troyes F-10003 Troyes Cedex E-mail : [email protected] 16. Valentic JP, Elias AN, Weinstein GD. Hypercalcemia associated with oral isotretinoin in the treatment of severe acne. JAMA 1983 ; 250 : 1899-900. 17. Bergman SM, O’Mailaia J, Krane NK, Wallin JD. Vitamin-A-induced hypercalcemia. 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