Impact d`une obésité nutritionnelle sur la rythmicité

Impact d’une obésité nutritionnelle sur la rythmicité circadienne
chez un rongeur diurne.
L’obésité résulte le plus souvent d’un déséquilibre entre l’apport alimentaire et la dépense
énergétique. En dépit de progrès considérables dans l’identification de facteurs génétiques
et la compréhension des mécanismes sous-tendant l’homéostasie énergétique, d’autres
causes de désordres métaboliques doivent être considérées. Parmi les nouveaux
déterminants émergent les anomalies circadiennes.
De nombreux processus métaboliques, comme l’adipogenèse, sont régulés par des réseaux
transcriptionnels liés aux oscillations circadiennes. Les rythmes circadiens de prise
alimentaire/jeûne et veille/sommeil dépendent d’une horloge circadienne principale (noyaux
suprachiasmatiques de l’hypothalamus), mise à l’heure par la lumière. Des horloges
secondaires, dans le tissu adipeux et le foie, sont synchronisées par l’horloge
suprachiasmatique. Notre équipe et d’autres ont montré que l’obésité nutritionnelle chez la
souris altère la rythmicité de l’horloge suprachiasmatique et sa synchronisation lumineuse
(notamment, Mendoza et al. 2008). Réciproquement, des études épidémiologiques ont
révélé que la désynchronisation chronique augmente le risque de surcharge lipidique et de
diabète dans l’espèce humaine.
La souris est une espèce phare pour l'étude des régulations géniques mais présente
l'inconvénient, dans une perspective biomédicale, d'être nocturne. Le rongeur diurne Rat
roussard Arvicanthis est élevé à Strasbourg au sein de la plateforme Chronobiotron
(UMS3415, CNRS et Unistra). Sa physiologie et son comportement sont bien connus, en
particulier ses réponses comportementales à la lumière qui sont proches de celles de
l'Homme (Hubbard et al. 2015). Dans un contexte de pathologies liées à des anomalies
circadiennes, il est pertinent de comprendre les mécanismes physiopathologiques mis en jeu
chez ce modèle de rongeur diurne.
Le sujet de thèse proposé vise à identifier les anomalies circadiennes au sein de l’horloge
suprachiasmatique, du tissu adipeux et du foie chez ce rongeur diurne rendu obèse par un
régime gras et à caractériser les messages synchroniseurs (hormones ou métabolites) soustendant ces anomalies. Le projet combinera des approches intégrées (analyse des rythmes
comportementaux, de température et hormonaux) et moléculaires (expression génique par
micro-arrays ou RNAseq) au sein de l’horloge suprachiasmatique et des horloges
périphériques, adipeuse et hépatique. Comprendre comment les horloges sont perturbées
par un régime gras permettra, en intervenant sur l’organisation circadienne, de concevoir de
nouveaux traitements nutritionnels ou pharmacologiques pour limiter ou corriger les
dysfonctionnements métaboliques de l’obésité d’origine nutritionnelle.
Références :
Hubbard J, Ruppert E, Calvel L, Robin-Choteau L, Gropp CM, Allemann C, Reibel S, Sage-Ciocca D,
Bourgin P (2015) Arvicanthis ansorgei, a novel model for the Study of Sleep and Waking in Diurnal
Rodents. Sleep pii: sp-00492-14. [Epub ahead of print]
Mendoza J, Pévet P, Challet E (2008). High-fat feeding alters the clock synchronization to light. J
Physiol. Lond. 586: 5901-10.
Compétences souhaitées : (max 600 caractères, espaces et sauts de lignes compris)
Solide formation en physiologie animale et neurosciences.
Expertises qui seront acquises au cours de la formation : (max 600 caractères, espaces
et sauts de lignes compris)
Analyse in vivo des rythmes circadiens (activité locomotrice, température corporelle) par
télémétrie. Profils d’expression génique par puces à ADN. Quantification des ARNm par
hybridation in situ et qRT PCR. Quantification des protéines par immunohistochimie et
western blots. Dosages d’hormones et de métabolites par RIA et ELISA.
Mot clé
Obésité, horloge circadienne, hypothalamus, modèle diurne
Contact :
Patrick Vuillez
Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
CNRS UPR3212, Université de Strasbourg
5 rue Blaise Pascal
67000 Strasbourg
Tél 03 88 45 66 72
[email protected]
http://inci.u-strasbg.fr/dept_a/fr/equ_a2.html
Effect of nutritional obesity on circadian rhythmicity in a diurnal rodent model.
Obesity results often from an imbalance between food intake and energy expenditure.
Despite considerable progress in identifying genetic factors and understanding of the
mechanisms underlying energy homeostasis, other causes of metabolic disorders must be
considered. Among them, circadian abnormalities are emerging determinants.
Many metabolic processes, such as adipogenesis, are regulated by transcriptional networks
linked to circadian oscillations. Circadian rhythms of food intake/fasting and sleep/wake
depend on a main circadian clock (located in the suprachiasmatic nuclei of the
hypothalamus), mainly reset by light. Secondary clocks, in the adipose tissue and the liver,
are synchronized by the suprachiasmatic clock. Our team and others have shown that dietinduced obesity in mice alters rhythmicity of the suprachiasmatic clock and light
synchronization (e.g., Mendoza et al. 2008). Conversely, epidemiological studies have
shown that chronic synchronization increases the risk of fat overload and diabetes in
humans.
The Mouse is a flagship animal species for the study of genetic regulation. From a
biomedical perspective, however, it has the disadvantage of being nocturnal. The Grass rat
Arvicanthis is a diurnal rodent whose physiology and behavior are well-known, in particular
its behavioral responses to light that are close to the ones of humans (Hubbard et al. 2015).
This lab species is currently bred in Strasbourg within the Chronobiotron platform (UMS3415,
CNRS and Unistra). In a context of pathologies associated with circadian abnormalities, it is
thus relevant to understand the pathophysiological mechanisms involved in this model of
diurnal rodent.
The proposed project aims at identifying circadian abnormalities in the suprachiasmatic
clock, adipose tissue and liver in diurnal rendered obese by unbalanced diet rodents and at
characterizing the synchronizing cues (hormones or metabolites) underlying these
anomalies. The project will combine integrated approaches (analysis of behavioral rhythms,
temperature and hormonal) and molecular (gene expression microarrays or RNAseq) within
the suprachiasmatic clock and peripheral clocks, fat and liver. Understanding how clocks are
disrupted by a high-fat diet will pave the basis to develop new nutritional or pharmacological
timed treatments to limit or correct metabolic dysfunction in diet-induced obesity.
References :
Hubbard J, Ruppert E, Calvel L, Robin-Choteau L, Gropp CM, Allemann C, Reibel S, Sage-Ciocca D,
Bourgin P (2015) Arvicanthis ansorgei, a novel model for the Study of Sleep and Waking in Diurnal
Rodents. Sleep pii: sp-00492-14. [Epub ahead of print]
Mendoza J, Pévet P, Challet E (2008). High-fat feeding alters the clock synchronization to light. J
Physiol. Lond. 586: 5901-10.
Wished skills:
Strong background in animal physiology and neurosciences
Expertises which will be acquired during the training
In vivo analysis of circadian rhythms (locomotor activity and body temperature) by telemetry.
Expression profiles using microarrays; Quantification of mRNA by in situ hybridization and
qRT PCR; Quantification of proteins by immunohistochemistry and western blots; RIA and
ELISA hormonal and metabolite assays.
Key words :
Obesity, circadian clock, adipose tissue, hypothalamus
Contact :
Patrick Vuillez
Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
CNRS UPR3212, Université de Strasbourg
5 rue Blaise Pascal
67000 Strasbourg
Tél 03 88 45 66 72
[email protected]
http://inci.u-strasbg.fr/dept_a/fr/equ_a2.html