Traitement de l`hépatite B au cours de la co-infection VIH

Transcription

Traitement de l’hépatite B au
cours de la co-infection VIHVHB
Dominique Salmon, MD, Ph D
Infectiologie,
Infectiologie, Hôpital
Hôpital Cochin,
Cochin,
Université
Université Paris
Paris Descartes
Descartes
Paris,
Paris, France
France
http://www.infectiologie.org.tn
Séminaire
Séminaire Tunis,
Tunis, 15/12/2008
15/12/2008
Traitement de l’hépatite B

Pourquoi traiter ?

Quels sont les objectifs du traitement ?

Quels patients traiter ?

Comment initier le traitement ?

Quel est le suivi standard sous traitement ?
Nb VIH+
Nb VHB+
33,2 M
400 M
Prévalence
VIH-VHB = 2 – 4 M
ª Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC
620 000 décès annuels
ª depuis HAART, hépatites chroniques = cause majeure de décès
chez patients VIH+ dans les pays du Nord
ª dans les pays du Sud, accès de plus en plus large HAART +
prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications =
ATTENTION !!
Histoire naturelle de l’hépatite B
Cancer
Du foie
5%-10%
Infection
aigue
10%
Infection
chronique
Cirrhose
30%
Transplantation
hépatique
Décompensation
hépatique
Adapté de Torresi et al, 2000
Et Fattovich at al 2003
23% des patients décompensent dans les 5 ans
suivant le diagnostic de cirrhose
Décès
Histoire naturelle de l’infection VHB chronique
anti HBs
Ag HBs
Phase de
tolérance
Phase active
Phase
inactive
Guérison
DNA
ALT
Ag HBe
anti HBe
R.E.V.E.A.L: une charge virale VHB élevée est
associée à une incidence accrue de cirrhose
Incidence cumulée de cirrhose
Tous sujets (n=3,582)
40
36.2%
ADN VHB, copies/mL
Incidence cumulée de
cirrhose (% subjects)
≥106 (n=602)
105–<106 (n=333)
30
104–<105 (n=628)
300–<104 (n=1,150)
23.5%
<300 (n=869)
20
Test de log rank
p<0.001
10
9.8%
5.9%
4.5%
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Années de suivi
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
9
10
11
12 13
R.E.V.E.A.L: une charge virale VB élevée est
associée à une incidence accrue de CHC
Incidence cumulée de CHC
Tous sujets (n=3,653)
16
14.89%
ADN VHB, copies/mL
≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Incidence cumulée de CHC(%)
14
12
10
8
12.17%
6
4
3.57%
2
1.37%
1.30%
0
0
1
2
3
Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.
4
5
6
7
Années de suivi
8
9
10
11
12
13
La suppression de la réplication virale ralentit
la progression de la maladie hépatique
Estimation du délai de progression en Asie
Kaplan-Meier
% patients avec aggravation de la maladie
25
Placebo (n=215)
21%
Lamivudine (n=221)
20
15
10
5%
5
0
0
6
12
Temps (mois)
Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7.
18
24
30
36
Histoire naturelle
du VHB en présence du VIH
c Incidence élevée de l’hépatite B aiguë chez les patients VIH+
Î cohorte de 12248 patients VIH+ suivis pendant 3 ans :
incidence de l’’AgHBs+ = 12,2 cas/ 1000 PA
(Kellerman et al. JID 2003)
d Passage fréquent de la phase aiguë à la phase chronique
Î cohorte de 140 patients VIH+
25% d’évolution vers la chronicité
après une hépatite B aiguë
(Gatanaga et al. EJCMID 2000)
Séroconversion HBe spontanée

124 patients
Suivi médian de 2,8 ans
% de séroconversion
AgHBe
Patients VIH/VHB Patients VHB
p
2 ans
3%
12%
0,036
5 ans
11%
49%
<0,05
Moins fréquente chez les patients co-infectés VIH/VHB
Gilson et al . AIDS 1997, 11 : 597 - 606
Augmentation du risque de cirrhose chez
les patients co-infectés VIH/VHB
100
% de cirrhose
90
80
VIH positifs
70
VIH négatifs
60
50
40
p=0.005
30
20
10
0
0
1
2
Di
Martino V et al. Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822
3
4
5
6
7
8
9
10
années

Pourquoi traiter ?

Objectifs du traitement antiviral

Obtenir la suppression prolongée de la réplication
virale du VHB (AND VHB)

Diminution d’au moins 1 log à 12 semaines
Indétectabilité à 24 semaines
Et obtenir la stabilisation de la maladie hépatique

Normalisation des transaminases

Régression de l’inflammation

Eviter l’évolution vers la cirrhose et le CHC

Séroconversion HBe/HBs sur le long terme ?!
AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439
But du traitement antiviral
Amélioration de
l’histologie
Anti-HBe+
Perte de
l’Ag Hbe
AND VHB
indétectable
Amélioration
Anti-HBs+ de la survie
Perte de
l’Ag Hbs
Le VHB est
contrôlé mais
non éradiqué
Temps

Pourquoi traiter ?

Recommandations de traitement
de la co-infection VIH-VHB

Peu de recommandations unifiées pour la
coinfection VIH/VHB

Conférence de consensus européenne en 2005

Recommandations européennes d’un groupe
d’experts EACS 2007

Recommandations EASL 2009 (mono
infection)
Plusieurs paramètres à prendre en compte

Charge virale VHB > 2000 UI/ml (répéter les dosages)

Transaminases (répéter les dosages)

Lésions histologiques

Histoire du patient : co-morbidité VIH, taux de CD4+, etc.
Pourquoi et comment évaluer
la fibrose hépatique ?

Dans le contexte de la co-infection VIH-VHB,

Transaminases peuvent être normales
Nombreuses causes de fibrose hépatique ou
élévation des transaminases :

Hépatotoxicité des ARVs
Cytopathis mitochondriale
NASH
IO..
Validité du fibroscan et des marqueurs non
invasifs en cours d’évaluation
PBH recommandée

Pourquoi traiter ?

Molécules anti-VHB
Ténofovir
IFN (antiVIH) Adéfovir
1983 2002
2003
Lamivudine
1999
Peg IFN
2005
Ténofovir
Entécavir (antiVHB)
2006
2008
Telbivudine
2007
Peg-interferon

Avantages

Traitement de durée limitée : 12 mois

Absence de résistance

Seul traitement entraînant un taux de séroconversion HBe
supérieur au taux naturel (mais pas vraiment si VIH+)

Limites

Efficacité globale faible

Tolérance moyenne

Injections

Contrindiqué en cas de cirrhose décompensée
Facteurs pronostiques de
réponse si HBeAg+

Age < 40 ans

ALT > 5N

HBV DNA bas

Génotype A et B
mono-infectés
VHB
%Patients
of patients
with Hbe
Ag loss
50%
40%
A
30%
B
C
D
20%
10%
47%44%28%25%
0%
Janssen et al, Lancet, 2005
Lamivudine (3TC)

Analogue nucléosidique
Dosage: 100 mg/j
Avantages
effet antiviral rapide
Profil de tolérance
excellent
Coût de traitement
relativement bas
Limites
Barrière génétique faible
Incidence élevée de
résistance
Taux de résistance génotypique chez
des patients AgHBe+
80%
71%
70%
61%
60%
55%
50%
46%
40%
30%
20%
23%
10%
0%
1
2
3
4
5
year yearsyearsyearsyears
Duration of
lamivudine therapy
Adéfovir dipivoxil (ADV)

analogue nucléotidique

Dosage: 10 mg/j

Limites

Diminution modeste de
l’ADN VHB

Emergence de résistance
Avantages

Absence de résistance
croisée avec 3TC
Incidence de la résistance
chez les patients naifs Ag HBe+
Entécavir

Dosage: 0.5 mg/j (pts naïfs) - 1 mg/j (patients LAMr)

Avantages

Efficacité élevée

Barrière génétique élevée chez les patients naïfs (1,2% R à 4
ans)

Excellente tolérance
Limites

Faible barrière génétique chez les patients LAMr

Impossibilité de l’utiliser si patient VIH non traité
Baisse médiane de l’ADNVHB entre J0 et S48
ETV N=33
ADV N=32
Diminution moy de l’AND-VHB
(log10 copies/mL)
0
-1
P<0.0001
-2
-3
– 4.42*
-4
– 5.08
-5
– 6.23*
-6
– 7.28
-7
-8
0
4
8
12
16
20
24
28
Durée de traitement (sem)
Leung N et al., DDW Washington, 2007
32
36
40
44
48
Ténofovir (TDF)

Indétectabilité à S48
Analogue nucléotidique
Dosage: 300mg/j
Avantages
%pts with undectectable
HBV DNA at 48 weeks
93%
100%
80%

Grande éfficacité

Pas de mutations
40%
décrites à ce jour
20%
76%
63%
60%
TDF
ADV
13%
0%

Limites

Tolérance rénale et
osseuse à long terme ?
HBeAg+
HBeAg-
Marcellin P, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB2
Heathcote J, et al., 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB6.
Dynamique virale du VHB sous ténofovir
dans le contexte du VIH : résultats (1)
Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19:907-915
Durée moyenne de suivi
= 71 semaines
Temps médian (CV<200 c/mL)
= 272.5 jours [203.5 – 416.0]
Influence (ADN-VHB) :
- si > 108 log : 316 jours
- si < 108 log : 150 jours
Dynamique virale du VHB sous ténofovir
dans le contexte du VIH : résultats (2)
Lacombe K, Gozlan J, Boelle PY, et al. AIDS 2005,19:907-915
Décroissance en 2 pentes :
Log 10(VHB)/mL
10
- 1 log / 25 js sur 100js
- 1 log / 300 js ensuite
8
Déterminants :
- Charge virale initiale
- ASAT
- statut HBe
- mutant YMDD
- fibrose > F2
6
- 4.6 log10
4
2
0
100
200
300
Days
400
500
600
Telbivudine

Dosage: 10 mg/j

Moins efficace que entécavir ou ténofovir

Faible barrière génétique
Comparison of antivirals in HBeAg(+)
nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA
LVD1
ADV2
ETV3–6
<300 copies/mL <1000 copies/mL <300 copies/mL
PCR negative
80
Peg-α2b8
<400 copies/mL
<400 copies/mL
76
67
60
56
48
40 39
40
29
20
0
<300 copies/mL
80 82
60
40
Peg-α2a7
TDF9
Collation of currently available data – not from head-to-head studies
100
Patients with
undetectable HBV DNA (%)
LdT1
25
10
1
2
*Cumulative confirmed analysis
1
2
3
1
2* 3*†
1
2
Duration of therapy (years)
1
1
1
†Patients received ETV 1mg during 3rd year of treatment
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2
(Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 5. Chang TT, et al. J
Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau
GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A.
Abstract LB6
HbeAg
seroconversion
rates
LVD
ADV
ETV
LdT
Peg-α2a
TDF
Peg-α2b
1
2
Patients with HBeAg
seroconversion (%)
60
3 –6
1
7
9
8
43
39
40
31
29
21
25
22
21
32
30
29
27
22
21
20
12
0
1
1†
2
†
2†
3†
1
2* 3*†
1
2
1 End of
1
1 End of
Follow-up‡ Follow-up‡
‡
* cumulative confirmed
24–
Kaplan24–26 weeks off treatment
Kaplan-Meier analysis
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2
(Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4.Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J
GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A.
Abstract
LB6
Comparison of antivirals in HBeAg(–)
nucleoside-naïve patients: undetectable HBV DNA
LVD1
ADV2-4
ETV5–6
LdT1
<300 copies/mL <1000 copies/mL <300 copies/mL
PCR negative
Peg-α2a7
TDF8
<400 copies/mL
<400 copies/mL
Patients with
undetectable HBV DNA (%)
100
90
80
79
60
71
71
57
40
73
94
88
93
82
67
63
51
20
0
1
2
1
2
3
4
5
1
2*
1
2
1
1
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005;
352:2673-81; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) 1743-1751; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st
EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206http://www.infectiologie.org.tn
17; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation
Comparison of antivirals in HBeAg(+)
nucleoside-naïve patients: ALT normalisation
LVD1
ADV2
ALT normalisation (%)
100
ETV3–6
LdT1
TDF9
Peg-α2a7
Peg-α2b8
87 90
80
80
75
60
73
62
77
70
68
63
69
40
39
34
20
0
1
2
1
2
3
1
2* 3*†
1
2
1
1
1
1 Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2
(Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ); 5. Chang TT, et al. J
GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A.
Abstract LB6
Comment traiter ?
1- Indication à un traitement du VIH
Indication à un traitement anti-VIH
HBV-DNA ≥ 2000IU/mL
HBV-DNA < 2000IU/mL
Patient naif de
traitement
Patient avec
résistance associée
au 3TC
HAART incluant
3TC / FTC et TDF
Substituer ou ajouter TDF
cirrhose
HAART incluant
3TC / FTC et TDF
Et envoyer vers
transplantation si
décompensation
HAART au choix
(incluant TDF + 3TC/FTC ?)
Comment traiter ?
2- Pas d’indication à un traitement du VIH
VIH-VHB sans indication de traitement du VIH
ADN VHB < 2000 UI/ml
ADN VHB > 2000 UI/ml
Pas de traitement
Monitoring tous les 3 mois
ALAT normales
- Faire évaluation du niveau
de fibrose hépatique (plutôt
PBHinitiale, puis FS et FT
réguliers)
- monitoring 3 – 6 mois
ALAT > 2N
1- Peg-IFN (1 an) surtout si
AgHBe+ et ADN-VHB bas.
2- Telbivudine + adefovir
3- considérer la mise en
route plus rapide des ARV
Comment traiter ?
3- Cirrhose
Indication ou non à un traitement anti-VIH
ADN VHB détectable
HAART incluant
3TC / FTC et TDF
et surveiller/3 mois

Pourquoi traiter ?

Crit
ères d
’évaluation de la rréponse
éponse
Critères
d’évaluation
au traitement
Ô ADN-VHB
Ô ALT
neg AgHBe
Anti-HBe
AgHBe
Positif
AgHBe
N
égatif
Négatif
Amélioration histologique
neg AgHBs
Suivi standard sous
traitement
Initiation de traitement
HBV DNA à 6 mois
indétectable
Continuer le même traitement
HBV- DNA tous les 6 mois
>1 log cp/ml
Encore détectable
adaptation du traitement
Conclusion

Traiter plus précocément que chez le
mono infecté

Si indication à un traitement VIH,
toujours inclure le ténofovir +/- 3TC/FTC

Obtenir une charge virale indétectable à
M6 (max à un an)