Tuberculose chez les enfants infectés par le virus de l`immuno

INT J TUBERC LUNG DIS 18(4):381–387
© 2014 The Union
Tuberculose chez les enfants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine débutant le traitement antirétroviral en Côte d’Ivoire
*
†
‡
‡
*
§
A. F. Auld, M. Z. Tuho, K. A. Ekra, J. Kouakou, R. W. Shiraishi, G. Adjorlolo-Johnson,
§
*
R. Marlink, T. V. Ellerbrock
*
Division of Global HIV/AIDS, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, Georgia, USA; †Ministry of Health,
National Programme for Medical Care of Persons Living with HIV/AIDS, Abidjan, ‡Division of Global HIV/AIDS, CDC, Abidjan,
Côte d’Ivoire; §Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation, Los Angeles, California, USA
________________________________________________________________________________RÉSUMÉ
CONTEXTE : En Côte d’Ivoire, plus de 2000 enfants âgés de <15 ans positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) ont débuté un traitement antirétroviral (TAR) entre 2004 et 2008.
OBJECTIF : Estimer l’incidence de la tuberculose (TB) et ses déterminants chez ces enfants sous antirétroviraux.
SCHEMA : Une étude rétrospective de cohorte, représentative au niveau national, sur 2110 enfants ayant débuté leur TAR
entre 2004 et 2008 dans 29 établissements.
RESULTATS : Lors de la mise en route du traitement, l’âge médian était de 5,1 ans, 82% étaient au Stade III-IV selon la
classification de l’Organisation Mondiale de la Santé, le taux médian de CD4 était de 11%, 42% souffraient de malnutrition
grave (score Z du rapport poids/âge [WAZ] <-3) et 7% (n = 150) recevaient un traitement antituberculeux. Le dépistage de la
TB avant la mise en route du TAR a décliné de 63% à 46% de 2004 à 2008. Les enfants sous traitement antituberculeux lors
du démarrage du TAR avaient un taux médian de CD4 plus bas (9% contre 11% ; P = 0,037) et une prévalence plus élevée de
malnutrition grave (<-3) (59% contre 40% ; P < 0,001). Parmi les enfants considérés comme exempts de TB lors de
l’inclusion, l’incidence de la TB a été de 6,28/100 enfants-années pendant les 90 premiers jours du TAR, tombant à 0,56/100
enfants-années au-delà de 180 jours. Les enfants dont le WAZ était plus élevé d’un degré ont eu une incidence de TB inférieure de 13% (aHR 0,87 ; IC95% 0,77-1.00 ; P = 0,047).
CONCLUSION : La morbidité de la TB pendant un TAR pourrait être réduite à condition que le personnel de santé dépiste
systématiquement la TB avant la mise en route du traitement et instaure le TAR précocement avant que les enfants ne souffrent d’une infection à VIH avancée et que leur état nutritionnel ne soit compromis.
MOTS CLES : pédiatrique ; incidents de la tuberculose ; dépistage de la tuberculose ; Côte d’Ivoire
_______________________________________________________________________________________
L’EPIDEMIE DU VIRUS de l’immunodéficience humaine (VIH) en Afrique subsaharienne a fait flamber
l’épidémie préexistante de tuberculose (TB).1 L’augmentation du fardeau de la TB chez les adultes infectés
par le VIH a été associé à une transmission accrue de la
TB aux membres du foyer, notamment aux enfants.2,3
Les autopsies suggèrent que la TB est la cause majeure
de mortalité chez les enfants infectés par le VIH, responsable de 12 à 18% des décès.4,5 Même si la TB est
diagnostiquée et traitée, elle peut aboutir à une maladie
pulmonaire chronique, notamment des bronchiectasies,6
responsables de pathologies tout au long de la vie.
Evaluer le fardeau de la TB et ses facteurs prédictifs
parmi les enfants infectés par le VIH débutant leur traitement antirétroviral ainsi que l’adhésion des cliniciens
au dépistage de la TB avant le TAR peut aider les gestionnaires de programme TB-VIH à identifier les opportunités d’amélioration des programmes.7 Des études
précédentes en Côte d’Ivoire se sont focalisées sur de
petites cohortes d’enfants dans la capitale, Abidjan,8,9 ce
qui limite l’utilité des résultats pour les gestionnaires de
programmes TB-HIV nationaux.
Nous avons réalisé une vaste étude de cohorte, représentative du pays auprès de 2 110 enfants démarrant
le TAR en Côte d’Ivoire entre 2004 et 2008 dans 29
structures de santé afin d’évaluer la compliance des
cliniciens aux directives de dépistage de la TB, la prévalence et les déterminants d’une TB active chez des enfants récemment mis sous TAR et l’incidence et les
facteurs prédictifs de la TB pendant le TAR.
METHODES
Eligibilité au TAR
Entre 2004 et 2008, les enfants âgés de 0 à 14 ans ayant
eu un diagnostic de stade IV selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), de stade III de l’OMS s’ils
étaient âgés de 12 mois ou moins, ou porteurs de certaines pathologies dont la TB, étaient éligibles au TAR
quel que soit le pourcentage ou le nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4). Les enfants non encore éligibles
sur des critères cliniques pouvaient l’être en fonction
des critères de pourcentage ou de nombre de CD4 selon
leur âge comme les décrivent les directives de traitement 2006 de l’OMS.10 Les protocoles du TAR recommandés chez les enfants ayant une infection à VIH-1
incluent deux inhibiteurs des nucléosides de la transcriptase inverse (NRTI), et soit de la névirapine (NVP),
soit de l’éfavirenz (EFV). Pour les enfants qui ont une
coinfection TB, la NVP est remplacée par soit de l’EFV,
soit un 3ème NRTI, en fonction de l’âge de l’enfant. Pour
Auteur pour correspondance : Andrew F Auld, HIV Care and Treatment Team, Division of Global HIV/AIDS (DGHA), Center for
Global Health (CGH), US Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 1600 Clifton Road, Mailstop-E04, Atlanta, GA 30333,
USA. Tel: (+1) 404 639 8997. Fax: (+1) 404 639 8114. e-mail: [email protected]
[Traduction de l’article : « Tuberculosis in human immunodeficiency virus-infected children starting antiretroviral therapy in Côte
d'Ivoire » Int J Tuberc Lung Dis 2014 ; 18(4): 381–387. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.13.0395]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
les enfants infectés par le VIH-2, le TAR recommandée
comprend en première ligne deux NRTI et un inhibiteur
de la protéase stimulé par ritonavir.
le traitement antituberculeux (pour une TB pulmonaire
ou extra-pulmonaire) pendant le TAR ont été considérés
comme des cas incidents de TB.
Suivi du TAR
Variables d’exposition
Les directives de Côte d’Ivoire recommandent que les
patients pédiatriques sous TAR soient vus fréquemment
au début (après 2 semaines, chaque mois pendant 3 mois
et tous les 3 mois ensuite) jusqu'à ce qu’ils soient
stables et ensuite au moins tous les 6 mois,10 pour évaluer la progression ou l’amélioration de la maladie. Lors
de chaque consultation, les dossiers médicaux standards
recommandés par le ministère de la santé (MOH) sont
remplis. Il est recommandé de noter lors de chaque
consultation si le dépistage de la TB a été fait et les
résultats de tout test de diagnostic de la TB. Les pratiques de dépistage de la TB recommandées pour les
enfants incluaient l’évaluation 1) d’une reprise de poids
insuffisante, 2) d’une fièvre persistante, 3) d’une toux
chronique, 4) d’un antécédent de contact avec un sujet
tuberculeux 5) de sueurs nocturnes. Les tests de TB
recommandés pour tous les enfants suspects de TB
incluaient 1) le test cutané de Mantoux, 2) deux échantillons de crachats (ou d’aspiration gastrique) examinés
à la microscopie de frottis, 3) un échantillon de crachats
(ou d’aspiration gastrique) envoyé en culture à la recherche de TB, et 4) une radio pulmonaire. Si l’on suspectait une TB extra-pulmonaire, une aspiration de
ganglions, une ponction lombaire et une échographie
abdominale étaient des examens diagnostiques complémentaires disponibles dans certaines structures. En
réalité, seuls deux laboratoires offraient la culture TB ;
très peu de patients suspects de TB ont donc eu des
examens d’échantillons de crachats ou d’aspiration
gastrique mis en culture.
Toutes les variables figurant sur les dossiers TAR recommandés par le MOH ont été évaluées comme des
facteurs de risque potentiels de TB (Tableau 1). Le
poids a été noté comme score Z du poids pour l’âge
(score WAZ), en utilisant les courbes de croissance du
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pour
les enfants âgés de 5 à 14 ans et les courbes de l’OMS
pour les enfants âgés de 0 à 5 ans.
Analyse
Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective représentative au niveau national. Au 1er janvier 2008, près
de 3000 enfants avaient été mis sous TAR dans 64
structures de santé.11 Afin d’améliorer la faisabilité de
l’étude, seules les structures ayant enrôlé plus de 10
enfants sous TAR au 1er janvier 2008 ont été considérées comme éligibles. Sur 30 structures éligibles, 29 ont
accepté de participer. Selon les dossiers du MOH, ces
29 structures avaient enrôlé 2820 (94%) des 3 000 enfants enrôlés au niveau du pays entre 1998 et 2008.
Comme les dossiers médicaux des patients sous TAR
avant 2004 contenaient des données très incomplètes, le
protocole a exclu 427/2 820 enfants (15%) qui avaient
débuté leur traitement avant 2004. Une autre série de
195 (7%) dossiers n’ont pas pu être retrouvés et 88 (3%)
avaient été transférés avec l’enfant vers une autre structure. Les 2110 dossiers restants ont été inclus dans
l’étude. Les données ont été recueillies de novembre
2009 à mars 2010 à partir des dossiers médicaux TAR
recommandés par le MOH par des opérateurs de saisie
formés à cet effet.
Les données ont été analysées avec Stata 11 (StataCorp,
2009, Stata Statistical Software, Release 11, College
Station, TX, USA). Les données manquantes ont été
notées pour chaque covariable intéressante et on a estimé qu’elles manquaient de façon aléatoire (MAR). Si
<30% des observations avaient des données manquantes
pour une covariable de départ intéressante, on a utilisé
l’imputation multiple avec des équations en chaîne pour
imputer les données manquantes.12 La procédure ICE
(imputation par équations en chaine)13 dans Stata a été
utilisée pour créer 20 ensembles de données imputées
pour le résultat clé : l’incidence de la TB. Le modèle
d’imputation a inclus l’indicateur d’évènement, toutes
les variables de l’étude et l’estimation de risque cumulé
de Nelson-Aalen.14 Dans toutes les analyses impliquant
des données imputées, les estimations ont été combinées
à travers les ensembles de données selon les règles de
Rubin.12 En utilisant les données imputées, les associations entre les covariables de départ et la TB prévalente
ont été évaluées grâce à une régression logistique bivariée avec des effets aléatoires spécifiés pour chaque
structure.
Comme les dossiers médicaux TAR ne précisaient
pas systématiquement la date de l’arrêt du traitement
antituberculeux, la période à risque de TB incidente
parmi les cas de TB prévalente n’a pas pu être estimée.
Comme dans d’autres études, en analyse time-to-event,
les patients avec une TB prévalente ont été exclus de la
cohorte à risque.15 Les patients qui ont été inclus dans la
cohorte à risque, mais n’ont pas eu un diagnostic de TB
incidente pendant le suivi, ont été censurés à la date de
la consultation la plus récente, de la date de décès le cas
échéant, ou de la date de transfert en cas de transfert.
Les modèles de régression des risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour estimer les rapports de
risque (hazard ratios) non-ajustés et ajustés (HR et
aHR), avec des effets aléatoires spécifiés pour la structures du TAR. L’hypothèse de risque proportionnel a été
évaluée grâce à des méthodes visuelles et par le test de
Grambsch et Therneu.16 Les courbes de Kaplan-Meier
ont permis d’examiner la probabilité cumulative de
rester non diagnostiqué avec une TB dans le temps,
stratifié en fonction des variables de départ.
Résultats du traitement
Ethique
Les enfants prenant un traitement antituberculeux lors
de la mise en route du TAR ont été considérés comme
des cas prévalents de TB. Les enfants qui ont commencé
Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique
ivoirien et le comité d’éthique du CDC aux Etats-Unis
ainsi que par celui de l‘école de santé publique de Harvard.
Schéma de l’étude et population
Le fardeau de la TB chez les enfants ivoiriens débutant le TAR
3
Tableau 1
Caractéristiques des patients et des sites lors de la mise en route du TAR en fonction du statut du traitement de la
tuberculose, Côte d’Ivoire, 2004–2008
Tous les patients lors de l’enrôlement
(n = 2110)
‡
Original
Imputé*
n
%
%
Age à l’enrôlement,
années, médiane [IIQ]
2110
5,1 [2,2-8,8]
5,1 [2,2-8,8]
Sexe
Masculin
1146
54
54
Féminin
964
46
46
Statut de la mère
Mère en vie
1128
67
67
Mère décédée
549
33
33
Non précisé
433
21
Statut du père
Père en vie
1155
77
77
Père décédé
348
23
23
Non précisé
607
29
Type du VIH
VIH-1
2044
99
99
VIH-2 ou VIH-1 & 2
20
1
1
Non précisé
46
2
Stade OMS
I/II
329
19
19
III
939
53
53
IV
510
29
29
Non précisé
332
16
Poids pour âge score Z
> –1 (normal)
372
19
20
> –2 — <–1 (léger)
357
19
18
> –3 — <–2 (moderé)
383
20
20
< –3 (grave)
798
42
42
Non précisé
200
9
1835
10,8 [5,4–15,0]
11,0 [6,0–15,0]
% de CD4, médiane [IIQ]
Non précisé
275
13
1894
333 [116–618]
337 [122–621]
Numération des CD4,
cellules/µl, médiane
[IIQ]
Non précisé
216
10
1759
9,3 [8,3–10,3]
9,3 [8,3–10,4]
Hémoglobine, g/dl,
médiane [IIQ]
Non précisé
351
17
Taille du site TAR
>100 enfants sous
1210
57
57
TAR
<100 enfants sous
900
43
43
TAR
Type de site TAR
Primaire
1181
56
56
Secondaire
231
11
11
Tertiare
698
33
33
Rupture de stock d’ARV (1ère ou 2ème ligne) au site TAR au cours de la dernière année
Oui
955
45
45
Non
1155
55
55
Soutien nutritionnel au site TAR?
Oui
713
34
34
Non
1397
66
66
Recevant des
antituberculeux*
(n = 150)
Ne recevant pas
d’antituberculeux*
(n = 1960)
%
%
6,7 [3,2-10,7]
5,0 [2,1-3,2]
<0,001
54
46
54
46
0,952
64
36
68
32
0,510
77
23
77
23
0,964
99
1
99
1
0,553
4
24
72
20
55
25
<0,001
13
15
14
59
21
19
20
40
<0,001
9,0 [4,0–13,0]
11,0 [6,0–15,0]
0,037
261 [78–547]
342 [126–624]
0,089
9,5 [8,5–10,6]
9,3 [8,3–10,3]
0,246
69
56
0,072
31
44
43
6
51
57
11
32
0,011
45
55
45
55
0,804
17
83
35
65
0,007
Valeur de P
†
* L’analyse a été conduite sur les données imputées.
†
Effets aléatoires de la régression logistique bivariée.
‡
Données originales avant imputation.
TAR = traitement antirétroviral ; IIQ = intervalle interquartile ; VIH = virus de l'immunodéficience humaine ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé ; ARV = antirétroviral.
RÉSULTATS
Caractéristiques des patients lors de la mise en route
du TAR
Parmi les 2 110 enfants débutant le TAR entre 2004 et
2008, l’âge médian était de 5,1 ans et 150 (7%) recevaient un traitement antituberculeux (cas de TB prévalente). L’âge médian des cas de TB prévalente était plus
élevé que celui des enfants considérés exempts de TB
(6,7 contre 5,0 ans ; P = 0,001) (Tableau 1). La majorité
des enfants (99%) étaient infectée par le VIH-1 ; seulement 15 (0,7%) étaient infectés par le VIH-2, et cinq
(0,2%) étaient séropositifs pour le VIH-1 et 2. Le type
de VIH n’était pas associé avec une TB prévalente (P =
0,553).
Les marqueurs de maladie à VIH avancée étaient
fréquents parmi les patients sous TAR ; 29% étaient au
stade IV de l’OMS, 42% souffraient de malnutrition
grave (WAZ = –3) et le pourcentage médian des CD4
était de 11%. Comparés aux enfants considérés comme
exempts de TB lors de la mise en route du TAR, les
enfants atteints de TB prévalente avaient plus de risques
d’être au stade IV de l’OMS pour l’infection à VIH
(72% contre 25% ; P = 0,001), de souffrir de malnutrition grave (59% contre 40% ; P = 0,001) et d’avoir un
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The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
pourcentage de CD4 médian plus faible (9,0% contre
11,0% ; P = 0,037).
Comparés aux enfants évalués comme exempts de
TB, les cas de TB prévalente étaient plus susceptibles de
débuter le TAR dans une structure de soins de niveau
tertiaire (51% contre 32% ; P = 0,011) et dans des structures ne comportant pas de programmes de soutien nutritionnel (83% contre 65% ; P = 0,007).
jours du TAR, à 6,28/100 ea (IC95% 4,31–9,16). Ce taux
a décliné à 2,52/100 ea (IC95% 1,36–4,69) entre le 90ème
jour et le 180ème jour du TAR et 0,56/100 ea (IC95%
0,36–0,89) au-delà.
Facteurs de risque de la TB incidente
Un accroissement d’âge d’une année était associé de
façon borderline à une incidence accrue de la TB (aHR
1,08 ; IC95% 0,99–1,15 ; P = 0,067) (Tableau 2).
Chaque augmentation d’un point du WAZ était associée
à une réduction de 13% de l’incidence de la TB (aHR
0,87 ; IC95% 0,77– 1,00 ; P = 0,047) (Figure 2). Il n’y
avait pas d’association entre l’incidence de la TB et le
fait que l’enfant soit orphelin de mère ou de père ni
qu’il ait une anémie grave.
Dépistage de la TB
Dans l’ensemble, 1012 (48%) enfants avaient un document attestant d’un dépistage de la TB avant la mise en
œuvre du TAR ; 723 (34%) ont été dépistés pour une
toux chronique, 565 (27%) pour une fièvre, 391(19%)
pour un contact avec un tuberculeux, 366 (17%) pour
une perte de poids et 228 (11%) pour des sueurs nocturnes. Seulement 10% des enfants avaient été dépistés
pour les cinq symptômes à la fois. La proportion de
dossiers médicaux documentant un quelconque dépistage de la TB avant la mise en route du TAR a chuté de
63% à 46% entre 2004 et 2008. Les proportions de
patients dépistés pour au moins un symptôme de TB
avant le TAR variait considérablement en fonction de la
structure de santé, de 0% à 93%. Dans 25/29 dispensaires, 80% des enfants sous TAR possédaient une
forme de documentation d’un dépistage de la TB (Figure 1).
DISCUSSION
Cette étude constitue la plus importante évaluation de
l’incidence de la TB chez des enfants débutant le TAR
en Côte d’Ivoire et elle est la première à être représentative du pays ;8,9 elle a plusieurs résultats importants.
Poids de la TB
La prévalence de la TB lors de l’enrôlement sous TAR
(7%) est plus élevée que celle rapportée par des études
précédentes dans l’Ouest du Kenya (3,6%),17 en Côte
d’Ivoire (2–4%)8,9 et en Zambie (5,7%),18 mais elle est
plus faible que celle rapportée à Johannesburg, Afrique
du Sud (29%).19 Il peut y avoir de nombreuses raisons à la
variation de la prévalence de la TB lors de l’initiation du
TAR, notamment des variations des algorithmes de dépistage ou de diagnostic de la TB,20 des variations du degré
d’immunosuppression7 et des variations de l’incidence
habituelle de la TB dans la population générale.19
Une mise en route plus précoce du TAR pour les enfants infectés par le VIH pourrait réduire le fardeau de
la TB parmi ces enfants mis sous TAR.7,17 Afin de faciliter une initiation plus précoce du TAR, une expansion
Incidence de la TB
Parmi les 1960 enfants considérés comme exempts de TB
au démarrage du TAR, 56 (3%) ont, selon leurs dossiers,
débuté le traitement de la TB pendant 4190 enfantsannées (ea) de suivi, à un rythme de 1,34 cas/100 ea (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,03–1,74). Sur 56 cas
de TB, 8 ont été des TB extra-pulmonaires (0,19 cas/100
ea ; IC95% 0,09–0,37) et 48 ont été des TB pulmonaires
(1,14 cas/100 ea ; IC95% 0,86–1,52). Le taux d’incidence
global de la TB a été plus élevé pendant les 90 premiers
100%
93% 93%
90%
81% 80%
80%
78% 76%
69%
70%
64%
62% 61%
58% 57% 57%
60%
55% 54%
47%
50%
43%
40%
36%
31% 30%
31%
30%
25%
21%
24%
19%
13%
12%
9%9%
clinic 29
clinic 28
clinic 27
clinic 21
clinic 20
clinic 19
clinic 18
clinic 17
clinic 26
7% 6%
3%
0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
0% 0% 0% 0%
clinic 16
clinic 15
clinic 14
clinic 13
clinic 12
clinic 11
clinic 10
clinic 9
clinic 8
clinic 7
clinic 6
clinic 5
clinic 4
clinic 3
clinic 2
clinic 1
0%
0% 1%
0%
2% 0%
clinic 25
6%
10%
clinic 24
13%
clinic 23
20%
Figure 1
28%
21%
clinic 22
40%
Différences par site dans la proportion de dossiers médicaux pédiatriques du TAR avec documentation d’un dépistage de la
TB avant le TAR. * Une documentation partielle de dépistage de la TB avant la mise en route du TAR a été définie comme la documentation du dépistage d’au moins un des symptômes suivants : 1) prise de poids médiocre, 2) présence de toux, 3) fièvre chronique, 4)
contact TB et 5) sueurs nocturnes. Les patients prenant un traitement lors de la mise en route du TAR ont été considérés comme ayant
été dépistés pour la TB. TB = tuberculose ; TAR = traitement antirétroviral.
Documentation partielle d’un dépistage avant la mise en
route du TAR.
Tous les cinq symptômes dépistés.
Le fardeau de la TB chez les enfants ivoiriens débutant le TAR
5
Tableau 2
Caractéristiques des patients et des sites associées à l’incidence de la TB durant le TAR parmi les enfants débutant le
TAR, Côte d’Ivoire, 2004–2008
Original
n
1960
Brut
Taux
(/100 ea)
―
HR
1,10
Age à l’enrôlement, augmentation par année d’âge
Sexe
Masculin
1065
1,03
1,00
Féminin
895
1,72
1,64
Statut de la mère
Mère en vie
1048
1,06
1,00
Mère décédée
502
1,87
1,87
Statut du père
Père en vie
1067
1,31
1,00
Père décédé
324
1,40
1,13
Année de début du TAR,
1960
0,98
augmentation par année
calendrier
Stade OMS
I/II
324
0,70
1,00
III
904
1,28
1,95
IV
410
2,09
3,04
Malnutrition
Augmentation de la gra1911
―
0,81
vité par unité de score
WAZ
Numération des CD4, %
>20
149
0,71
1,00
10-20
825
1,15
1,78
<10
722
1,71
2,60
Hémoglobine, g/dl
≥8
1327
1,21
1,00
<8
300
2,01
1,56
Taille du site TAR
>100 enfants âgés de
1106
1,16
1,00
<15 ans sous TAR
<100 enfants âgés de
854
1,75
1,22
<15 ans sous TAR
Type de site TAR
Primaire
1117
1,51
1,00
Secondaire
222
0,66
0,43
Tertiaire
621
1,34
0,84
Rupture de stock d’ARV 1ère ou 2ème ligne) dans la dernière année
Non
1073
0,91
1,00
Oui
887
2,18
2,00
Soutien nutritionnel sur place?
Oui
687
0,86
1,00
Non
1273
1,66
1,73
Traitement de la TB fourni sur place?
Oui
625
1,63
1,00
1335
Non
1,27
0,89
Ajusté
(IC95%)
(1,03–1,18)
Valeur de
P
0,003
aHR
1,08
(IC95%)
(0,99–1,15)
Valeur de
P
0,067
―
(0,96–2,78)
―
0,068
1,00
1,61
―
(0,94–2,76)
―
0,081
―
(1,05–3,34)
―
0,033
1,00
1,45
―
(0,77–2,72)
―
0,250
―
(0,58–2,23)
―
0,714
1,00
0,73
―
(0,35–1,52)
―
0,584
(0,79–1,21)
0,841
0,88
(0,69–1,13)
0,313
―
(0,65–5,83)
(0,98–9,41)
―
0,232
0,054
1,00
1,82
2,00
―
(0,58–5,66)
(0,58–6,93)
―
0,299
0,271
(0,73–0,91)
<0,001
0,87
(0,77–1,00)
0,047
―
(0,42–7,49)
(0,61–11,0)
―
0,434
0,194
1,00
1,75
1,86
―
(0,41–7,40)
(0,42–8,23)
―
0,446
0,413
―
(0,78–3,13)
―
0,210
1,00
1,24
―
(0,58–2,66)
―
0,572
―
―
1,00
―
―
(0,71–2,067)
0,471
1,26
(0,49–3,24)
0,996
―
(0,13–1,40)
(0,47–1,50)
―
0,161
0,551
1,00
0,32
0,82
―
(0,08–1,29)
(0,26–2,62)
―
0,109
0,742
―
(1,17–3,43)
―
0,012
1,00
1,47
―
(0,60–3,59)
―
0,398
―
(0,95–3,18)
―
0,075
1,00
1,42
―
(0,55–3,68)
―
0,467
―
(0,51–1,57)
―
0,700
1,00
1,09
―
(0,45–2,67)
―
0,844
Probabilité de rester exempt de TB
TB = tuberculose ; TAR = traitement antirétroviral ; ea = enfants années ; HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; aHR = HR ajusté ; OMS =
Organisation Mondiale de la Santé ; WAZ = score Z du poids pour l’âge ; ARV = antirétroviral.
Temps (années)
Figure 2 Probabilité cumulative de rester exempt de tuberculose par score WAZ. TB = tuberculose ; WAZ = score Z du
poids pour l’âge.
du diagnostic précoce de la TB chez le nourrisson et des
services de référence seraient nécessaires.11
L’incidence de TB que nous rapportons (1,34/100
ea), équivalente à environ 1340 par 100.000 habitants,
est considérablement plus élevée que la moyenne nationale de 399/100 000.21 Notre incidence de TB est semblable à ce qui a été rapporté précédemment en Côte
d’Ivoire (1,3–2,1/100 ea),8,9 mais plus faible que celle
rapportée en Afrique du Sud, parmi des enfants débutant
le TAR (6,4/100 ea).22 Cette différence pourrait être
expliquée par une incidence habituelle plus élevée en
Afrique du Sud (971 contre 399/100 000),21 ou par un
dépistage plus efficace de la TB et de meilleures capacités diagnostiques en Afrique du Sud.7
Comme dans d’autres études,17,23,24 l’incidence de la
TB dans notre cohorte a été la plus élevée au cours des
90 premiers jours du TAR et elle a décliné ensuite.
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette incidence
précoce élevée de la TB.24 Si certaines TB incidentes
précoces pourraient être de nouvelles maladies tubercu-
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
leuses actives.24 Cependant, la majorité des cas de TB
détectés et traités au début du TAR sont probablement
dus à 1) « démasquage » d’une forme infra-clinique de
la maladie, présente lors de la mise en route du TAR ou
2) une aggravation d’une maladie symptomatique qui
n’a pas été dépistée ni diagnostiquée avant le début du
TAR.24 Une maladie active peut être infra-clinique lors
de l’initiation du TAR parce que les symptômes de TB
dépendent à la fois de la charge bacillaire et de la réponse immunitaire. La reconstitution immunitaire associée à une TAR précoce peut démasquer de nouveaux
signes et symptômes de TB, ce qui provoquera à son
tour, le diagnostic de la TB ou un protocole de traitement d’essai.24 Parmi les enfants symptomatiques qui
sont restés non diagnostiqués à cause d’une faille dans
le dépistage ou le diagnostic de la TB pédiatrique,7 le
TAR peut aggraver les symptômes de la TB, suscitant
un diagnostic plus intensif de la TB ou un traitement
d’essai antituberculeux.24 Comme dans d’autres études
de cohorte rétrospective,22 la prévalence et l’incidence
de TB que nous rapportons peuvent être sous-estimées
en raison des failles du dépistage et/ou du diagnostic de
la maladie tuberculeuse ou encore surestimées en raison
d’essais incorrects de traitement antituberculeux chez
des enfants qui n’ont eu qu’un diagnostic clinique de TB.
Dépistage de la TB
Les pratiques en matière de dépistage de la TB n’ont pas
été optimales, ont semblé se détériorer avec le temps et
ont considérablement varié d’une structure à l’autre. La
recherche opérationnelle évaluant les pratiques de dépistage de la TB parmi les enfants sous TAR est limitée ;
une étude réalisée en Thaïlande a trouvé que 6 à 90%
des enfants bénéficiaient d’un dépistage de la TB avant
le TAR.25 La rareté de la documentation du dépistage de
la TB et la compliance en déclin des cliniciens à la réaliser sont préoccupantes ; en effet, une TB non diagnostiquée lors de la mise en route du TAR est une cause
importante de morbidité et de mortalité.26 Cibler les 25
structures où 80% des enfants sous TAR ont été dépistés
pour au moins un symptôme de TB et leur offrir une
formation et une supervision plus intensives pourrait
réduire la morbidité et la mortalité associées à la TB
chez les enfants débutant le TAR.20
Facteurs de risque de TB
Les marqueurs de maladie à VIH avancée (stade OMS
avancé, dénutrition et chute du pourcentage des CD4)
ont été des facteurs prédictifs de TB prévalente,8,17 et au
contraire, un score Z du poids/âge au départ a eu un
effet protecteur vis-à-vis de la TB incidente. Une mise
en route plus précoce du TAR, avant que l’infection à
VIH ne soit à un stade avancé, pourrait réduire le poids
de la TB parmi les enfants infectés par le VIH.17
L’association entre un score WAZ bas et la TB incidente a été rapportée précédemment17,23 Les explications
peuvent être les suivantes : 1) une TB active lors de la
mise en route du TAR, c'est-à-dire une cause possible de
faible score WAZ, est restée non diagnostiquée soit
parce que le test de diagnostic n’était pas assez sensible
soit parce que le dépistage de la TB n’a pas été fait ;27 2)
les cliniciens ont fait un diagnostic présomptif de TB
après la mise en route du TAR parce que la reprise de
poids a été insuffisante ;17 ou 3) les enfants dénutris sans
TB lors de la mise en route du TAR ont un risque de
développer une TB active pendant le suivi en raison de
l’altération de l’immunité à médiation cellulaire due à la
malnutrition.28
Si l’on veut corriger l’absence de diagnostic de TB
active à la mise en route du TAR, il est essentiel
d’assurer le dépistage de la TB avant l’initiation du
TAR et d’en suivre les résultats. De plus, le déploiement
du test MTB/RIF GeneXpert® (Xpert, Cepheid, Sunnyvale, CA, USA), dont la sensibilité dans le diagnostic de
la TB à culture positive chez des enfant infectés par le
VIH est deux fois plus élevée que celle de la microscopie de frottis (76% contre 38%), devrait être accéléré.27
Pour examiner la possibilité que la malnutrition soit une
cause sous-jacente du développement de la TB active
pendant le TAR, l’expansion des programmes de nutrition existants a un rôle à jouer.28 Dans notre étude,
l’absence de programme de nutrition dans la structure
était associée à une TB prévalente lors de la mise en
route du TAR (P = 0,007) et était associée de façon
marginale à l’incidence de la TB dans l’analyse brute (P
= 0,075), mais pas ajustée (P = 0,323). Il est nécessaire
d’évaluer davantage les programmes de supplémentation alimentaire des enfants infectés par le VIH pour
apprécier leur bénéfice et leur rapport coût-efficacité.28
Comme dans d’autres études,1 l’avance en âge était
associée à la TB prévalente et incidente pendant le suivi.
Ceci pourrait être dû à une immunosuppression plus
avancée chez des enfants plus âgés lors de la mise en
route du TAR ou à des difficultés de diagnostic de la TB
chez des enfants plus jeunes.1
Limitations
Ce rapport a plusieurs limitations. D'abord, en raison du
manque de données sur la date de l’arrêt du traitement
antituberculeux parmi les cas de TB prévalente, ces
derniers ont été exclus de la cohorte au risque de sousestimer l’incidence de la TB. Cependant, dans une analyse de sensibilité (données non présentées), les estimations de l’incidence de la TB incluant tous les patients
dans la cohorte à risque (n = 2110) n’ont pas été différentes de l’incidence que nous avons rapportée (n =
1960). Ensuite, comme cela a été décrit précédemment,
la prévalence et l’incidence de la TB rapportées peuvent
être une sous-estimation ou une surestimation du fardeau réel de la TB en raison des difficultés de diagnostic
de la TB de l’enfant. Troisièmement, les données manquantes concernant certaines covariables ont probablement introduit des erreurs de mesure non différentielles.
Quatrièmement, certains cas de TB incidente auraient
pu être des cas de TB prévalente, pour lesquels les résultats des tests diagnostiques ne sont revenus qu’après
la mise en route du TAR. Enfin, le manque
d’informations sur les enfants qui ont eu un dépistage
positif de TB et parmi les suspects, lesquels ont eu un
test et une confirmation du diagnostic de TB, limite
notre capacité à évaluer la compliance des cliniciens
vis-à-vis des directives de diagnostic de la TB.
CONCLUSIONS
Dans notre cohorte d’enfants sous TAR, beaucoup
étaient à un stade avancé de l’infection à VIH, associée
Le fardeau de la TB chez les enfants ivoiriens débutant le TAR
à la fois à une TB prévalent et incidente. Une mise en
route plus précoce du TAR pourrait réduire le poids de
la TB. En particulier, la mise en route du TAR à un
score WAZ plus élevé pourrait réduire le fardeau de la
TB pendant le TAR. En plus, une meilleure compliance
des cliniciens au dépistage de la TB avant le TAR et un
meilleur diagnostic de la TB (par exemple par Xpert)
pourrait réduire l’incidence de la TB pendant le TAR.
Remerciements
Cette recherche a été soutenue par le Plan d’urgence du président des Etats-Unis pour la lutte contre le Sida (PEPFAR) à
travers les US Centers for Disease Control and Prevention
(CDC).
Non responsabilité : Le recours à des noms de marques est
uniquement destiné à l’identification et n’implique pas
d’approbation par le United States CDC ou le US Department
of Health and Human Services. Les résultats et conclusions de
cet article sont ceux des auteurs et ne représentent pas nécessairement les vues du CDC.
Conflit d’intérêt : pas de conflit déclaré.
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