Les perturbateurs endocriniens de notre environnement quotidien et

Transcription

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
PARIS VI
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2012
N° 2012PA06G030
THESE
DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE MEDECINE GENERALE
Par CHEN ZEE Estelle
Née le 26 Avril 1982 à Wenzhou (CHINE)
Présentée et soutenue publiquement le 4 Juillet 2012
Les perturbateurs endocriniens de notre environnement
quotidien et leurs conséquences sur les principaux
marqueurs de la périnatalité : revue de la littérature sur
l’état actuel des connaissances
DIRECTRICE DE THESE :
Madame le Docteur IBANEZ Gladys
PRESIDENT DU JURY :
Monsieur le Professeur CHOUAID Christos
MEMBRES DU JURY :
Monsieur le Professeur LAFORTUNE Jean
Madame le Docteur CHABBERT-BUFFET Nathalie
Monsieur le Docteur FRANCOIS Thierry
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Chouaid Christos, pour l’honneur que vous m’avez fait en
acceptant de présider ce jury de thèse. Pour votre disponibilité et l’attention particulière que
vous portez au groupe de travail Santé-Environnement. Veuillez trouver ici l’expression de
mes plus vifs remerciements et de mon profond respect.
A Madame le Docteur Chabbert-Buffet Nathalie, pour l’honneur que vous m’avez fait en
acceptant de juger cette thèse. Pour votre spontanéité, votre amabilité et l’intérêt immédiat
que vous m’avez témoigné. Soyez assurée de toute mon estime et de mon profond respect.
A Monsieur le Docteur François Thierry, pour l’honneur que vous m’avez fait en acceptant
d’évaluer cette thèse. Pour votre disponibilité à mon égard. Veuillez trouver ici le témoignage
de ma gratitude et de mon profond respect.
A Monsieur le Professeur Lafortune Jean, pour l’honneur que vous m’avez fait en
acceptant de juger cette thèse. Pour avoir contribué à la création du groupe SantéEnvironnement de notre DERMG. Pour m’avoir orientée vers les meilleures personnes pour
que ce projet voie le jour. Soyez assuré de ma sincère reconnaissance et de mon profond
respect.
A Madame le Docteur Ibanez Gladys, merci de tout cœur d’avoir accepté de diriger ce
travail. Pour ta disponibilité, ta sympathie, ta rigueur, tes remarques constructives et la
confiance que tu m’as accordée. Que je suis fière de t’avoir eue comme « guide » ! Quel
plaisir de travailler avec toi ! Tu m’as tant appris. J’espère être un médecin à ton image aussi
passionnée, investie et accessible.
Aux médecins-enseignants du DERMG de l’Université Pierre et Marie Curie. Pour la
qualité de l’enseignement que nous avons reçu. Pour votre investissement à la gloire de notre
discipline. Pour votre enthousiasme à transmettre vos connaissances et ce goût de cultiver les
savoirs. Je suis admirative. Merci, tout particulièrement à Madame le Docteur Mady
Denantes, travailler à tes côtés est d’une grande richesse.
Aux patients qui m’ont fait le plus beau cadeau qu’on puisse offrir à un jeune médecin : la
confiance. A tous ces moments de vie qu’ils m’ont confiés, pour tout ce qu’ils m’ont appris.
A tous ceux qui m’ont formé à la Médecine, à travers les livres ou dans la vraie vie, à tous
ceux qui vont continuer à m’instruire.
Je vous remercie.
A maman, qui a toujours œuvré dans l’ombre pour que nous soyons dans la lumière. Pour ton
courage et tout l’amour dont tu nous as entouré.
A papa, qui m’a transmis ta passion pour cet art que tu as exercé avec tant de curiosité et
d’investissement. Merci de m’avoir initié et si bien guidé ! Je reprends aujourd’hui le
flambeau familial, j’espère que tu seras fier de moi.
A Céline, à la meilleure des sœurs qui soit : que serais-je et que ferais-je sans toi !
A mes grands parents pour toute leur bienveillance.
A Stéphane, pour tout l’épanouissement que tu m’apportes.
A Serena, ma fierté, mon rayon de soleil, mon éclat de joie !
A mes fidèles amis et à mes co-internes pour toutes ces années d’endurance intellectuelle et
émotionnelle que vous m’avez aidé à traverser. A Caroline, tu as été de tous les instants, de la
course au 1er rang de P1 à maintenant, même malgré ces milliers et milliers de kilomètres, tu
réponds toujours présente.
A ma famille d’ici et à celle restée là-bas,
A ma belle-famille,
A vous tous,
Je vous remercie.
~3~
SERMENT D’HIPPOCRATE
« Au moment d'être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois
de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de
promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination
selon leur état ou leurs convictions.
J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur
intégrité ou leur dignité.
Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de
l'humanité.
J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances
pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas
influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis(e) dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à
l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à
corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je
ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je
n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences.
Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront
demandés.
J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité.
Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ;
que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j'y manque ».
D’Hier,
« Lorsqu’un médecin arrive dans une cité dont il n’a pas l’expérience, il doit examiner avec
soin sa position, la façon dont elle est située par rapport aux vents et aux levers du soleil. Et
de même à propos des eaux, comment elles se présentent…, puis le sol…Il reconnaitra le
genre de vie des habitants, amis du vin ou de la bonne chaire, du repos ou laborieux adonnés
aux exercices du corps. »
Hippocrate
Connaître, Soigner, Aimer
« Vous trouverez en règle générale qu’à la nature du pays se conforment le physique et le
moral des habitants. »
Hippocrate
Airs, Eaux et Lieux
A Aujourd’hui,
« Chacun a le droit de vivre dans un environnement équilibré et respectueux de la santé. »
Article 1er, loi constitutionnelle n° 2005-205 du 1er mars 2005 relative à la Charte de
l’Environnement
?
~6~
ABREVIATIONS
AEPC : Agence européenne des produits
chimiques
ESIS : European Chemical Substances
information system
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé
Il: interleukine
INPES : Institut National de Prévention et
d’Education à la Santé
AFSSET : Agence nationale de sécurité
sanitaire
de
l'alimentation,
de
l'environnement et du travail
INRS : Institut National de Recherche et de
Sécurité
ANSES : Agence nationale de sécurité
sanitaire (ex-AFSSET)
International ChemSec: International
Chemical Secretariat
CAS : Chemical Abstracts Service
LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect
Level
CLP: Classification, Labelling and
Packaging of substances and mixtures
(Règlement 1272/2008)
MCF 7: lignée de cellules tumorales
mammaires de la Michigan Cancer
Foundation 7
CIRC : Centre International de Recherche
sur le Cancer
NOAEL: No Observed Adverse Effect
Level
CNRS : Centre National de Recherche
Scientifique
CMR : Cancérigène Mutagène
Reprotoxique
NTP-CERHR: National Toxicology
Program – Center for the Evaluation of
Risks To Human Reproduction
CPSC : Consumer Product Safety
Commission
NTP: National Toxicology Program Report
on Carcinogens
COV : Composés Organiques et Volatiles
OCDE : Organisation de coopération et de
développement
DES : Diéthylstilbestrol
OMS Organisation Mondiale de Santé
DGCCRF : Direction Générale de la
Concurrence, de la Consommation et de la
Répression des Fraudes
PE : perturbateurs endocriniens
PM : poids moléculaire
DJT/DJA : dose journalière tolérable/
acceptable en anglais (ADI/TDI)
PNSE Plan National Santé Environnement
DPD: Dangerous Preparations Directive
REACH: Registration, Evaluation and
Autorisation of Chemicals
DSD: Dangerous Substances Directive
SGA: Small for Gestationnal Age
EFSA: European Food Safety Authority
SIN-List: Substitute it Now List
FDA: Federal Food Drug and Cosmetic
SGH : Système Global Harmonisé
~7~
TNFα : tumor necrosis factor α
US EPA : Unites States Environmental
Proctection Agency
UE : Union Européenne
BPA : Bisphénol A
PHTALATES
BBP: Benzylbutyl phtalate
DBP: Dibutyl phtalate
DEP: Diethyl phthalate
DEHP :Di-2-ethylhexyl phthalate
DINP : Diisononyl-phtalate
DMP: Dimethyl phthalate
DNOP : Di-n-octyl-phtalate
MBzP Mono-benzyl phtalate
MCIOP : Mono(carboxyisooctyl)-phtalate
MCMHP Mono-(2-carboxyméthylhexyl)phtalate
MCPP: Mono(3-carboxypropyl)phtalate
MEP: Mono-ethyl phtalate
MECPP : Mono-(2-ethyl-5carboxypentyl)-phtalate
MEHP : Mono-2-ethylhexyl phtalate
MEHHP : Mono-(2-ethyl-5hydroxyhexyl)-phtalate
MEOHP : Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)phtalate
MiBP : Mono-isobutyl phtalate
MINP : Monoisononyl-phtalate
MHINP Mono(hydroxyisononyl)-phtalate
MMP Mono-methyl phtalate
MnBP : Mono-n-butyl phtalate
MNOP : Mono-n-octyl-phtalate
MOINP: Mono(oxoisononyl)-phalate
RETARDATEURS DE FLAMME BROMES
BDE-154: 2, 2’, 4, 4’, 5, 6’hexabromodiphenyle-éther
BDE-183: 2,2’, 3, 4,4’,5’,6heptabromodiphenyle-éther
BDE-197: 2,2’, 3,3’, 4,4’, 6,6’octabromodiphenyle-éther
BDE-206: 2,2’, 3,3’, 4,4’, 5,5’,6nonabromodiphenyle-éther
BDE-209: 2, 2’, 3, 3’, 4, 4’, 5, 5’, 6, 6’decabromodiphenyle-éther
PBDE : polybromodiphényle-éther
PBB : polybromobiphényle
BDE-28: 2, 4,4’-tribromodiphenyle-éther
BDE-47: 2,2’, 4,4’-tetrabromodiphenyleéther
BDE-85: 2,2’, 3, 4,4’-pentabromodiphenyleéther
BDE-99: 2,2’, 4,4’,5-pentabromodiphenyleéther
BDE-100: 2,2’, 4,4’,6-pentabromodiphenyleéther
BDE-153: 2,2’, 4,4,
5,5’hexabromodiphenyle-éther
COMPOSES PERFLUORES
PFOS : sulfonate de perfluoorooctane
PFOA : acide de perfluorooctanoïque
~8~
LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................................. 7
PREAMBULE ......................................................................................................................... 14
INTRODUCTION ................................................................................................................... 16
PREMIERE PARTIE
I.
Les perturbateurs endocriniens .......................................................................................... 18
A. Des constats de perturbations de l’écosystème à la notion de perturbation du système
endocrinien ........................................................................................................................ 18
B. Les actions conduites par les pouvoirs publics ............................................................. 19
C. Définition d’un perturbateur endocrinien ..................................................................... 20
D. Définition d’un polluant organique persistant .............................................................. 22
E. Quelques rappels sur les bases de toxicologie .............................................................. 23
II.
La réglementation européenne sur les produits chimiques ............................................... 26
A. De la Directive 67/548/CEE à REACH ...................................................................... 26
B. La classification CMR pour l’identification des dangers ............................................ 28
C. Du système DSD/DPD actuel à la réglementation CLP .............................................. 28
D. Autres systèmes de classification ................................................................................ 30
E. Quelques références utiles pour les classifications toxicologiques ............................. 31
F. Quelques exemples de réglementations sur les produits de consommation courante .. 31
1. Les produits cosmétiques ........................................................................................ 31
2. Les matériaux de construction ................................................................................. 32
3. Les aliments ............................................................................................................. 33
III.
Les 5 principaux perturbateurs endocriniens de notre environnement quotidien ............. 34
A. Le bisphénol A ............................................................................................................. 34
1. Définition et caractéristiques ................................................................................... 34
2. Production et exemples d’utilisation ....................................................................... 35
3. Législation européenne actuelle .............................................................................. 35
4. Classification toxicologique .................................................................................... 36
5. Voies d’exposition ................................................................................................... 36
6. Métabolisme ............................................................................................................ 38
7. Valeurs seuils de toxicité ......................................................................................... 38
8. Effets retrouvés chez l’homme ................................................................................ 38
B. Les phtalates ................................................................................................................ 40
~9~
6. Métabolisme ............................................................................................................ 44
C. Les parabens ................................................................................................................ 49
6. Métabolisme ............................................................................................................ 51
8. Effets retrouvés chezl’homme ................................................................................. 52
D. Les retardateurs de flammes bromés ........................................................................... 54
6. Métabolisme ............................................................................................................ 58
E. Les composés perfuorés ............................................................................................... 61
6. Métabolisme ............................................................................................................ 63
IV. La vulnérabilité de la période périnatale ........................................................................... 65
A. Les marqueurs de la santé périnatale ........................................................................... 65
1. La prématurité ......................................................................................................... 66
2. Le faible poids de naissance .................................................................................... 67
3. Le faible poids pour l’âge gestationnel .................................................................... 67
B. Les principaux facteurs de risque ................................................................................ 68
C. Les principales conséquences ...................................................................................... 69
~ 10 ~
DEUXIEME PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. Objectifs ............................................................................................................................... 70
II. Méthode .............................................................................................................................. 70
A. Principe de la recherche documentaire ..................................................................... 70
B. Equations et descripteurs utilisés .............................................................................. 72
C. Critères d’inclusion ................................................................................................... 73
D. Critères d’exclusion .................................................................................................. 74
E. Sélection des articles ................................................................................................. 74
III. Résultats ............................................................................................................................ 77
A. Tableaux méthodes ................................................................................................... 79
1. Etudes sur le bisphénol A ................................................................................... 79
2. Etudes sur les phtalates ....................................................................................... 81
3. Etudes sur les retardateurs de flammes bromés .................................................. 83
4. Etudes sur les composés perfluorés .................................................................... 85
B. Tableaux résultats ...................................................................................................... 88
1. Etudes sur le bisphénol A ................................................................................... 90
2. Etudes sur les phtalates ....................................................................................... 91
3. Etudes sur les retardateurs de flammes bromés .................................................. 96
4. Etudes sur les composés perfluorés résultats .................................................... 100
C. Synthèse des résultats par nature de polluant .......................................................... 104
1. Le bisphénol A .................................................................................................. 104
a. Nature et description générale des études ...................................................... 104
b. Effets sur le poids de naissance, sur l’âge gestationnel.................................. 105
2. Les phtalates ..................................................................................................... 106
3. Les parabens ..................................................................................................... 109
4. Les retardateurs de flamme bromés .................................................................. 109
5. Les composés perfluorés ................................................................................... 111
D. Synthèse des résultats par marqueurs de santé périnatale ....................................... 114
1. Sur le poids de naissance .................................................................................. 114
2. Sur l’âge gestationnel ....................................................................................... 114
3. Sur le faible poids pour l’âge gestationnel ........................................................ 115
~ 11 ~
IV. Discussion ....................................................................................................................... 118
A. Validité interne......................................................................................................... 118
1. Les points forts .................................................................................................. 118
2. Les points faibles ............................................................................................... 119
B. Validité externe ...................................................................................................... 120
C. Implications ............................................................................................................. 122
D. Quelques hypothèses physiopathologiques de la perturbation endocrine ............... 122
1. La voie de la régulation hormonale .................................................................. 123
2. La voie de la régulation inflammatoire ............................................................. 124
3. La voie des PPARs ........................................................................................... 127
E. Difficultés méthodologiques inhérentes aux recherches en santé environnementale :
vers un nouveau paradigme ......................................................................................... 129
1. Les doses ........................................................................................................... 129
2. La fenêtre de susceptibilité et l’effet transgénérationnel .................................. 129
3. L’effet cocktail ou le risque cumulé ................................................................. 130
4. La méthodologie des études .............................................................................. 130
5. Les biais ............................................................................................................ 130
6. La mesure de l’exposition et de la voie de l’exposition ................................... 131
7. L’exposome : un concept novateur en santé environnementale ....................... 131
V. Conclusion ........................................................................................................................ 132
Bibliographie ......................................................................................................................... 134
Annexes ................................................................................................................................. 158
Liste des figures
Figure 1 : Mécanisme d’action des perturbateurs endocriniens .............................................. 21
Figure 2 : Principales étapes toxico-cinétique et toxico-dynamique....................................... 25
Figure 3 : Exemples de courbe dose-effet ............................................................................... 25
Figure 4 : Etiquetage sur la qualité des émissions de polluants de l’air intérieur ................... 33
Figure 5 : Mécanismes d’actions possibles des parabens en intracellulaire ............................ 53
Figure 6 : Arbre de sélection des articles sur PUBMED ......................................................... 75
Figure 7 : Arbre de sélection des articles sur TOXNET ......................................................... 76
Figure 8 : Différents types de récepteurs des xénobiotiques ................................................. 123
Figure 9 : Biosynthèse des hormones stéroïdiennes .............................................................. 124
Figure 10 : Les différentes fonctions du PPARγ au niveau du placenta ............................... 127
Figure 11 : Implication du PPARγ dans la poursuite de la grossesse ou le déclenchement du
travail ..................................................................................................................................... 134
~ 12 ~
Liste des tableaux
Tableau 1 : Normes d’étiquetage ............................................................................................ 29
Tableau 2 : Exemples d’utilisation de phthalates dans nos produits quotidiens ..................... 41
Tableau 3 : Toxicités des phthalates ........................................................................................ 43
Tableau 4 : Les phthalates et leurs principaux métabolites ..................................................... 45
Tableau 5 : Seuils de toxicité des phthalates ........................................................................... 46
Tableau 6 : Exemple des congénères de PBDE les plus utilisés ............................................. 55
Tableau 7 : Exemple de mélange de congénère ...................................................................... 56
Tableau 8 : Différentes fonctions physiologiques et pathologiques du TNF α ..................... 126
Liste des annexes
Annexe 1 : Différences et évolution des métabolismes en fonction de l’âge ...................... 158
Annexe 2 : Des constats de fonction endocrine perturbée à la notion de perturbateurs
endocriniens .......................................................................................................................... 159
Annexe 3 : Hypothèse de l'origine du syndrome de dysgénésie testiculaire (TDS) ............. 160
Annexe 4 : Exemples de molécules d’hormones naturelles et de molécules de perturbateurs
endocriniens .......................................................................................................................... 161
Annexe 5 : Etiquetage des produits CMR ............................................................................. 162
Annexe 5 bis : Etiquetage des produits chimiques ................................................................ 163
Annexe 6 : Différences entre les composants d’une même famille de perturbateurs
endocriniens .......................................................................................................................... 164
Annexe 7 : Présence de phtalates dans les produits cosmétiques ......................................... 164
Annexe 8 : Principales voies d’exposition aux perturbateurs endocriniens chez la femme
enceinte et son fœtus ............................................................................................................. 165
Annexe 9 : Modification du métabolisme physiologique lors de la grossesse ...................... 166
Annexe 10 : Principales étapes de l’embryogenèse et organogenèse et leur fenêtre de
susceptibilité .......................................................................................................................... 166
Annexe 11 : L’exposome un concept novateur en santé environnementale ......................... 167
Annexe 12 : Proposition de conseils pour les femmes enceintes .......................................... 168
~ 13 ~
PREAMBULE
Avant de commencer ce travail, j’aimerais raconter la genèse de ce projet. Pour ma
thèse d’exercice, celle qui allait clôturer ces années d’études et enfin me donner le titre tant
attendu pour cet exercice de la médecine générale, je voulais traiter d’un sujet qui me tienne à
cœur.
Cette thèse a donc été « inspirée » à partir de deux évènements remarquables dans ma vie.
Par évènement remarquable personnel, j’entends simplement par tout d’abord ma propre
naissance. Je suis née un certain 26 Avril. Pour les connaisseurs, le 26 Avril 1986 c’est le jour
tristement célèbre de l’explosion de l’usine nucléaire de Tchernobyl. Ce jour là, j’ai eu 4 ans,
et j’assistai donc pour la première fois à cette véritable catastrophe humaine, écologique et
économique. Cette année là, je ne fus guère intéressée par le sujet. Mais tous les ans à la
même date, j’avais le droit à des « cours de rattrapage ». On diffusait des reportages
d’apocalypse et de désolation, avec des chiffres de pathologies induites, de cancers, de
malformations et d’handicaps… qui s’alourdissaient irrévocablement.
Dès le début de mes recherches de sujet, je me sentais donc plus inspirée par un travail sur
l’environnement et son impact sur la santé, j’étais dira-t-on « régulièrement sensibilisée ».
« L’Environnement est la clé d’une meilleure santé » comme l’enseignait déjà il y a plus de
25 siècles, Hippocrate, notre maître à tous.
Voilà dressé le cadre « environnement » de mon sujet de thèse. Maintenant pourquoi avoir
ciblé ce travail autour de la périnatalité ? Là intervient donc l’autre évènement remarquable de
ma vie, qui n’est autre que la naissance de mon enfant.
En 2009, lors d’une mes consultations prénatales, je fis la rencontre bouleversante de
« Monsieur Bisphénol A ». En effet, comme les autres patientes, attendant tranquillement
mon tour, je feuilletais les divers magazines certainement pas très scientifiques, que l’on
trouvait dans une salle d’attente, lorsque je tombai nez à nez, sur un article choc « Ces
biberons BPA qui empoisonnent nos bébés ». Comprenez donc mon intrigue qui deviendra
bientôt mon inquiétude ! Les termes « perturbateurs endocriniens » ou encore « BPA » ne
faisaient pas partie de mon vocabulaire, je n’en avais jamais entendu parler auparavant, pas
même au cours de mes études médicales !
Je m’empressai de questionner la gynécologue-obstétricienne qui me suivait alors à ce sujet
puis tour à tour, les autres professionnels de la périnatalité et de la puériculture pour
finalement me rendre rapidement compte que je n’étais pas isolée dans ce cas !
~ 14 ~
Ainsi, je n’avais que le vague souvenir des cours d’embryologie du 1er cycle sur la toxicité du
DES Distilbène® et du Thalidomide®. Mais j’étais loin de me douter que des produits du
quotidien aussi anodin qu’un biberon, pouvaient avoir des effets délétères supposés sur notre
santé et surtout sur celle de nos bébés. Je ne m’étais jamais réellement intéressée et attardée
sur une liste des composants d’un produit cosmétique ou produit ménager, surtout qu’il fallait
être initiée ou chimiste pour pouvoir en comprendre l’intégralité des ingrédients !
Sur cette lancée, à défaut d’avoir pu obtenir des informations satisfaisantes à mes
interrogations, comme la plupart d’entre nous, je poussai mes investigations à l’aide de notre
« agent de renseignements » favori de ces dernières décennies : internet et son Google. La
santé de l’enfant que je portais était en question, s’agissait-il d’une « info ou d’une intox » ?
A ma grande stupéfaction, je découvris alors « le monde » des perturbateurs endocriniens. Ils,
peuvent se dissimuler partout. Ils sont ubiquitaires dans les aliments que nous ingérons sous
formes de pesticides ou d’agents conservateurs, dans nos produits cosmétiques que nous
mettons sous formes d’agents antimicrobiens ou agents conservateurs, dans l’air que nous
respirons par l’intermédiaire de nos peintures, nos meubles neufs, ou nos produits
d’entretiens…
Or la grossesse est souvent l’occasion d’un déménagement avec des travaux et des
investissements en meubles nouveaux (la femme enceinte peut donc être exposée aux solvants
des peintures, aux composés organiques volatils des meubles… et donc une pollution
importante de son air intérieur). De même, l’arrivée de bébé est souvent cautionnée par un
cadeau de bienvenue « le panier de bébés » de la maternité ou des proches avec des produits
cosmétiques destinés à prendre soins de lui mais contenant des ingrédients (phtalates,
parabens, …) dont la sécurité et l’innocuité ne sont pas prouvées. Ces produits de soins sont
absorbés par l’organisme par la voie cutanée, mais aussi respiratoire et chez le jeune enfant
par la voie digestive puisqu’il porte tout à sa bouche !
Ils font donc partie intégrante de notre quotidien et pourtant j’ignorai leur existence il y avait
encore si peu de temps. Un vaste domaine entier à explorer et des questions existentielles qui
s’imposaient à moi : quelle est la valeur scientifique de ces constats ? Existent-ils des preuves
scientifiquement prouvées et irréfutables ? Notre environnement nous menacerait-il ? Quel est
ce danger omniprésent et pourtant invisible ? J’effleurai du bout des doigts mon sujet de
thèse, après tant de semestres de recherches infructueuses ! Il a suffi de quelques rencontres
enrichissantes et capitales pour moi avec d’autres médecins et d’autres doctorants pour en
finaliser la thématique et constituer un groupe de thèses « santé-environnement ».
Si le XIXème siècle a été le siècle de l’hygiène, le XXème siècle l’ère des antibiotiques,
le XXI siècle se devra de prendre en compte la santé environnementale.
ème
~ 15 ~
INTRODUCTION
Depuis la deuxième moitié du XXème siècle, on assiste incontestablement à une
émergence des cancers, de pathologies immuno-allergiques et de désordres métaboliques
allant des pathologies cardio-vasculaires aux troubles de la reproduction.
La population générale se dit fortement préoccupée par l’impact de l’environnement sur la
santé. Ainsi, d’après le dernier baromètre santé environnement français de 2007, cette
sensibilité exprimée était de 7.3 sur une échelle de 10 (1).
En effet, près de 30% de la mortalité due aux cancers serait évitable en réduisant les facteurs
de risque environnementaux (2). La prévalence de l’asthme aurait doublé en 15 ans avec
presque un quart de la population souffrant d’allergies (3). De même, 24 % des couples en
France seraient inféconds involontairement au bout de d’un an (4).D’après l’expertise de
l’OMS de 2006, les facteurs de risques environnementaux jouent un rôle dans plus de 80%
des maladies régulièrement notifiées, 24 % de la charge mondiale de morbidité (années de vie
en bonne santé perdues) et 23 % de mortalité prématurée peuvent être attribués à des facteurs
environnementaux (5).
Parallèlement à cela, les progrès de l’industrialisation, qui ont certes fortement
contribué à l’amélioration de nos conditions et modes de vie, nous exposent aussi
régulièrement à plus de 100 000 nouvelles molécules exogènes dont l’innocuité pour certaines
semblent être de plus en plus mise en cause (6). C’est le cas des perturbateurs endocriniens
(PE) dont la présence mais aussi parfois la persistance et la bioaccumulation, sont bien
documentées, dans la faune comme dans la flore, dans tous les milieux air, eau, sols,
sédiments (7–10), et même dans des zones jusqu’ici plutôt épargnées par l’activité humaine
(11). Certains sont considérés comme des substances hautement prioritaires par l’International
Chemistry Secretariat (12).
Parmi ces substances, les phtalates, le bisphénol A, les parabens, les retardateurs de flamme et
les composés perfluorés attirent une attention toute particulière. En effet, l’importance de leur
production à l’échelle mondiale (plus de 1000 tonnes par an) (13), résultante de leurs
nombreuses propriétés physico-chimiques, leurs confèrent une présence privilégiée et
ubiquitaire dans les matériaux de notre environnement quotidien. De cette pollution
omniprésente tous les échantillons biologiques humains en sont imprégnés (sang, urines,
cheveux, sperme, liquide amniotique, cordon ombilical et lait maternel), malgré l’application
de certaines restrictions déjà existantes. Personne n’est épargné, à tout âge nous sommes tous
concernés. Le nourrisson ou l’enfant, en raison d’une part de son immaturité physiologique et
métabolique, et d’autre part de sa croissance et de son développement rapides, est un être
encore plus vulnérable. Ainsi, pour un volume corporel plus faible, il inhale plus d’air, ingère
plus d’aliments et de liquides en comparaison au métabolisme d’un adulte (Annexe 1).
~ 16 ~
Par ailleurs, son comportement et ses jeux (réflexe mains-bouche, succion, marche à quatre
pattes…) l’exposent davantage aux toxiques.
Les effets des perturbateurs endocriniens ont été récemment documentés dans un rapport
d’expertise collectif de l’INSERM (14). Les principaux effets rapportés concernent des
malformations des voies génitales, des troubles de la fertilité et de la reproduction notamment
plus prononcés pour le genre masculin. Leurs conséquences sont moins bien connues sur les
issues de la grossesse. Ce travail a donc comme objectif principal de définir les connaissances
actuelles sur ce sujet basé sur une revue exhaustive et systématique de la littérature.
~ 17 ~
PREMIERE PARTIE
I.
LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
A. Des constats de perturbations de l’écosystème à la notion de perturbation du
système endocrinien.
Tout commença vers les années 1960, quand dans plusieurs régions des Etats-Unis on
constatait la disparation progressive des oiseaux au printemps. La biologiste Rachel Carson
publia alors en septembre 1962 son livre « Silent Spring » où elle y dénonça l’emploi massif
des pesticides présents dans les sols et rivières qui nuisaient à la faune et flore environnante,
notamment en amincissant la coquille de l’œuf de ces oiseaux.
Quasi-simultanément, on découvrit les troubles des fonctions sexuelles, les malformations ou
les atrophies des organes sexuels, les féminisations de mâles dans la faune marine un peu
partout dans le monde. Les animaux étaient victimes du TBT (tributyl étain) contenu dans les
peintures des bateaux, du DDT (dichlorodiphényltrichloroéthane, puissant pesticide), du PCB
(polychlorobiphényle).... Tous ces composés étaient retrouvés chez les poissons, les
gastéropodes, les alligators… atteints, et des tests in vivo ou in-vitro au laboratoire
reproduisaient ces mêmes effets délétères.
Bientôt, d’autres études démontrèrent que le phénomène ne se restreignait pas qu’au milieu
aquatique mais tous les milieux semblaient être contaminés .Ce constat alarmant, fut dénoncé
dans l’œuvre fondatrice « Our Stolen Future » du Professeur Colborn et son équipe visée à
sensibiliser l’opinion publique.
Les preuves se multiplièrent malheureusement dans l’espèce humaine aussi. Avec la
tragédie des années 1970 du DES (diéthylstibestrol), di-phénol de synthèse qui causa des cas
d’infertilité, d’adénocarcinomes du vagin et des malformations des organes génitaux aux
enfants dont les mères avaient pris ce Distilbène® lors de la grossesse en prévention de
fausses-couches.
Puis vint la catastrophe de Seveso en 1976 en Italie avec le rejet dans l’atmopshère
d’une dioxine hautement cancérigène la 2,3,7,8-Tétrachlorodibenzo-p-dioxine, puis de
l’affaire du chlordécone ou Képone, un produit phytosanitaire, pesticide organochloré. Interdit
aux USA, dès 1976 pour ses effets cancérigènes, neurologiques et testiculaires, il ne l’aura été
qu’en 1993 dans les bananeraies des DOM-TOM françaises (15).
En 1992, une équipe de chercheurs danois puis d’autres équipes internationales
publièrent le constat troublant de la baisse de la fertilité humaine basée sur la baisse de la
qualité spermatique des hommes en 50 ans (Annexe 2) (16,17). L’hypothèse d’une
perturbation « œstrogène-like » semblait être alors possible (18).
Ainsi début 2000, Skakkebaeck et son équipe proposèrent le concept de « TDS ou Testicular
dysgenesis Syndrome ou Syndrome de Dysgénie Testiculaire ». (Annexe 3). L’augmentation
des cas de cancer testiculaire, de cryptorchidie, d’hypospadias et cette baisse de qualité
~ 18 ~
spermatique observées, ne seraient que des « symptômes » des effets oestrogéniques et/ou
anti-androgéniques dus à l’explosion et à l’exposition anarchiques et exponentielles aux
substances environnementales (19–21).
Le terme « perturbateur endocrinien » fut prononcé pour la première fois à la
conférence de Wingspread en 1991, et sa première définition fut donnée à Weybridge 5 ans
plus tard par l’ensemble des experts de la communauté scientifique et ceux de l’industrie
chimique venus faire un point sur l’actualité des connaissances. C’est l’European Workshop
on the Impact of Endocrine Disrupters on Human Health and Wildlife, 1996 (22), sous l’égide
de l’OMS et de l’OCDE.
B. Les actions conduites par les pouvoirs publics.
L'ensemble des experts la communauté scientifique se sont réunis à Weybridge
(Royaume-Uni) en 1996 puis à Aronsborg (Suède) en juin 2001, se sont donc mis d’accord
sur les inquiétantes résultats des études dans le règne animal. Le risque potentiel humain étant
fortement envisageable, les grandes lacunes en matière de connaissance devaient être
comblées.
C’est ainsi, qu’est né l’IPCS ou International Programme on Chemical Safety (Programme
International sur la Sécurité Chimique) sous l’égide de l’OMS pour soutenir l'effort de
recherche et de mutualisation des connaissances puis l’organisation de la prévention à
l'échelle internationale. Mais aussi la "Long range Research Initiative" (LRI) financée elle par
l’industrie chimique et fédérée par l'American Chemistry Council, l'European Chemical
Industry Council, et le Japan Chemical Industry Association.
Sur le même schéma, la commission européenne s’est dotée d’un programme depuis
1999, le « Community Strategy for Endocrine Disrupters » (23).
La France de son côté, a établi en 2005 le Programme National de Recherche sur les
Perturbateurs Endocriniens (PNRPE) pour soutenir l’évaluation de la toxicité de polluants
chimiques, l’identification des dangers, l’évaluation des risques et la surveillance.
Et elle se donnait des objectifs de recherche et d’action en matière de risques sanitaires vis-àvis des polluants de d’environnement à travers des plans quinquennaux : Plan national santé
environnement. Ce plan national se déclinait néanmoins en plusieurs actions territoriales.
Ainsi chaque région disposait également d’une version plus spécifique à ses propres enjeux.
Le premier volet du PNSE a été instauré en 2004-2008, a permis la politique émergente autour
de la santé environnementale et de sa prise en compte par l’ensemble de la société.
~ 19 ~
Dans la continuité le deuxième volet actuel, le PNSE 2009-2013(24) prévoyait
notamment de :
- réduire les expositions responsables de pathologies à fort impact sur la santé en réduisant
l’exposition des enfants et des femmes enceintes ou en âge de procréer aux substances les
plus dangereuses et de mieux gérer les risques liés aux reprotoxiques et aux perturbateurs
endocriniens, d’améliorer la qualité de l’air intérieur dans les lieux accueillant des enfants,
- réduire les inégalités environnementales sur l’habitat, sur la pollution de l’eau, le bruit et les
risques liés aux nouvelles technologies, champs électromagnétiques et nanotechnologie.
Avant de continuer d’explorer ce domaine de perturbateurs endocriniens, commençons tout
d’abord par le définir.
C. Définition d’un perturbateur endocrinien.
Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de substances chimiques
naturelle(s) ou artificielle(s) exogène(s) à l’organisme, pouvant altérer les fonctions de son
appareil endocrinien et induisant des effets nocifs sur la santé de cet organisme ou de ses
descendants (25) (Annexe 4).
Un perturbateur endocrinien peut donc interférer avec la synthèse, le stockage, la libération, la
sécrétion, le transport, l’élimination ou l’action des hormones naturelles.
Il agit par :
- effet agoniste en se liant sur le récepteur hormonal puis mimant les effets,
- effet antagoniste en se liant sur le récepteur et bloquant les effets,
- effet sur la biodisponibilité des hormones en influant sur leur synthèse, leur dégradation ou
leur circulation.
~ 20 ~
Figure 1 : Mécanisme d’action des perturbateurs endocriniens (d’après Chevrier Cécile)
Ils se répartissent en 3 classes (23):
-Les hormones naturelles des mammifères ou des plantes :
Qui sont principalement l’insuline, la testostérone, les œstrogènes et la progestérone,
physiologiquement synthétisées par notre organisme. Mais aussi les phyto-hormones de
certaines plantes, comme sont les germes de luzerne, le soja ou le coumestrol. Les risques
associés à une très forte consommation d'aliments contenant ces substances ne sont pas encore
bien connus.
- Les hormones de synthèse pharmaceutiques destinées à l’homme, aux animaux ou aux
plantes :
Les hormones de synthèse ont été crées par l’homme dans le but d’agir et de contrôler le
système endocrinien soit pour l’inhiber c’est le but des contraceptifs oraux, soit pour le pallier
c’est le rôle des traitements hormonaux de substitution de la ménopause, de la fonction
thyroïdienne, des hormones de croissance dans le domaine vétérinaire.
-Les polluants chimiques anthropiques :
Ce sont des substances chimiques conçues pour être utilisés dans l'industrie pharmaceutique,
cosmétique, agro-alimentaire, phytosanitaire, pétrolière, automobile, du plastique… à des fins
propres en soi pour leurs propriétés physico-chimiques recherchées et dont la fonction
endocrine n’est à proprement parler non suspectée à priori. Ce sont ces dernières, qui font
l’objet de toute notre attention. Ces propriétés initialement non soupçonnées, sont donc peu
connues, et donc plus difficilement maîtrisable.
~ 21 ~
Comme la majorité des métabolismes des espèces vivantes sont régulés par des hormones,
aucun système endocrinien ne peut être totalement protégé de l’action des perturbateurs
endocriniens (26).
Toutes ces substances se retrouvent donc dans les rejets humains, animaux ou industriels et se
retrouvent ainsi dans l’air, le sol et l’eau pour contaminer tout notre environnement.
L’inquiétude provient surtout des substances anthropiques inventées pour leur durabilité et
leur solidité que nous appelons les polluants organiques persistants.
D. Définition d’un polluant organique persistant (POP)
Les polluants organiques persistants sont des composés chimiques à base de carbone,
ayant des propriétés physico-chimiques très particulières:
-
Ils se répandent partout dans l’environnement (air, eau, sols et sédiments)
particulièrement grâce à l’air qui les transporte sur de très longues distances.
Ils persistent dans l’environnement car ils sont résistants à toute dégradation physicochimique ou bio-métabolisme.
Ils s’accumulent dans les tissus vivants avec un phénomène de bioamplification
(augmentation des concentrations au long de la chaîne alimentaire).
Ils sont toxiques sur les espèces vivantes.
Une convention internationale, la Convention de Stockholm sur les polluants organiques
persistants, signée par 151 pays en mai 2001 avait pour objectif de restreindre et à terme
bannir l’utilisation de substances chimiques très polluantes.
Elle est entrée en vigueur en mai 2004 pour 12 polluants les plus préoccupants appelés la liste
des « Dirty Dozen ». En mai 2009, cette liste s’est allongée de 9 nouvelles substances dont des
retardateurs de flammes bromés et un composé perfluoré (27). Certains perturbateurs
endocriniens sont donc aussi des POP.
~ 22 ~
E. Quelques rappels sur les bases de toxicologie
Les perturbateurs endocriniens fonctionnent donc en perturbant l’homéostasie de
l’organisme. Les constats cliniques de perturbation sur la faune ou la flore sont là, des études
épidémiologiques humaines les confortent. Mais comment prouver cette relation de cause à
effet ? Ces liens de causalité et d’imputabilité s’ils existent? Quelles sont alors les doses
acceptables ? Quelles sont alors les doses toxiques ?
Les bases de la toxicologie, ont été élaborées vers le 16ème siècle par Paracelse, ce
médecin suisse célèbre par son dicton : « Rien n’est poison, tout est poison : seule la dose fait
le poison ».
Cette notion a été ensuite modélisée par 3 paramètres spécifiques utilisés dans la littérature
toxicologique (28).
 La DL50 (Dose Létale 50)
En expérimentation animale, elle est définit comme celle qui induit la mort de 50% de
l’échantillonnage.
 Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
Il s’agit de la dose sans effet nocif observé c’est-à-dire de la concentration maximale en
dessous de laquelle aucun phénomène toxique n’est observé.
Dans la littérature est parfois définit aussi le LOAEL (Low Observed Adverse Effect Level)
qui est la dose minimale pour observer un effet nocif.
 L’ADI ou TDI (Acceptable or Tolerable Daily Intake)
C’est la dose journalière admissible ou tolérable qui représente la quantité théorique d’une
substance qu’un individu quelconque en bonne santé peut assimiler sans risque pour sa santé.
L’ADI ou TDI a pour avantage de posséder une grande marge de sécurité théorique car elle
est obtenue en divisant le NOAEL ou le LOAEL par un facteur d’incertitude souvent de
l’ordre de 100 à 1000 mais les valeurs extrêmes peuvent varier de 1 à 10 000.
Ce facteur d’incertitude est censé corriger les aléas liés :
-aux méthodes de l’étude,
- aux différences physiologiques inter-espèces (entre l’homme et l’animal) ou intra-espèces (à
différents âges de la vie par exemple),
- à la sévérité des effets observés.
~ 23 ~
L’ADI ou le TDI n’est en rapport qu’avec l’effet propre d’une molécule, il ne tient compte en
aucun cas des effets synergiques entre les molécules.
Plusieurs revues internationales ont tenté de caractériser les perturbateurs endocriniens en
reportant des chiffres face au DL50, NOAEL et ADI. Les points de comparaisons des
différentes études et les réglementations législatives se basent d’ailleurs sur ces seuils de
référence. Seulement, il semblerait que leur fonctionnement soit bien plus complexe que cela.
Ainsi « les perturbateurs endocriniens mettent en jeu les mécanismes de signalisation, de
régulation et d’action physiologiques plutôt que les mécanismes classiques de la toxicité
conduisant au dysfonctionnement ou à la mort cellulaire »(14).
En effet, le mode d’action d’un composé peut varier en fonction de nombreux paramètres
comme :
- l’espèce concernée : faune, flore, homme,
- au sein d’une même espèce : l’âge, le sexe, prédisposition génétique, vulnérabilité
physiologique,
- la voie d’exposition : digestif, respiratoire, cutanée,
- les facteurs physiques climatiques : altitude, ensoleillement, température,
- la fenêtre d’exposition : au cours du développement par exemple l’embryogenèse,
- les autres molécules environnantes : effet synergique, agoniste/antagoniste,
inducteur/inhibiteur enzymatique,
- le milieu : in vivo ou in vitro.
~ 24 ~
Figure 2 : Principales étapes toxico-cinétique et toxico-dynamique (adaptée de la synthèse de
l’INSERM)
Des études ont montré que parfois seule la présence du composé compte, peu importe
la dose (29) , si infime soit-elle. Cela peut s’approcher de la loi du tout ou rien. D’autres en
revanche, mettent à la lumière des effets non exponentiels ou non linéaires, en forme de
courbe « u » ou de courbe en « u » inversée c’est-à-dire un même effet à une faible dose ou
forte dose (30–32).
Figure 3 : Exemples de courbe dose-effet
~ 25 ~
II.
REGLEMENTATION EUROPEENNE SUR LES PRODUITS CHIMIQUES
La production mondiale de substances chimiques a été multipliée par un facteur 400 de
1930 à nos jours, elle assure aujourd’hui près de 400 millions de tonnes annuelles. Près de
100 000 molécules chimiques différentes se retrouvent dans nos produits de consommation du
quotidien, dont 10 000 commercialisées en quantités supérieures à 10 tonnes/an et 20 000 en
quantités comprises entre 1 et 10 tonnes/an (33). Et pour la majeure partie d’entre eux il n’y a
pas d’évaluation de leurs toxicités sur l'homme et sur son environnement (34).
Comment garantir alors la sécurité ou tout du moins l’absence de nocivité des différents
composants chimiques d’un produit d’usage quotidien ?
A. De la Directive 67/548/CEE à REACH
La France s’est dotée progressivement de plusieurs outils législatifs pour permettre de
réglementer et d’évaluer la sécurité des substances chimiques mises sur le marché.
A partir de 1967, la directive 67/548/CEE a été appliquée en France. Elle consistait en une
simple notification des dangers de certaines substances afin de pouvoir appliquer des moyens
de protection et de prévention adéquats.
Puis la directive 76/769/CEE, qui a permis d’imposer une restriction voire une interdiction
d’utilisation de ces substances.
En septembre 1981, une obligation de notification et de tests a été exigée pour toute nouvelle
substance préalable à sa mise sur le marché. N’étaient donc pas concernées les molécules
existantes avant cette date, ces dernières (au nombre de 100 204) ont été consignées dans un
registre fermé, c’était l’Inventaire Européen des Substances Chimiques Commerciales
Existantes ou EINECS (European INventory of Existing commercial Chemical Substances).
A partir de 1993 avec l’adoption du règlement n° 793/93/CE, l’Europe s’est attelée à évaluer
de façon plus approfondie les risques pour la santé et l’environnement de ces substances
existantes. Pour hiérarchiser le travail, une liste de 141 substances prioritaires parmi les
substances produites à plus de 1000 tonnes annuelles a été alors établie.
Elle a été complémentée en 1998 par la directive 98/8/CE concernant la mise sur le marché
des produits biocides, afin d’assurer l’innocuité de leur utilisation.
Mais devant la charge de travail, la lenteur des différentes procédures, la manque d’harmonie
et de communications des différents groupes d’experts européens, l’Union Européenne a
voulu plus d’efficience et de cohésion. En effet, le rapport Santé Environnement 2004
~ 26 ~
stipulait que seulement un tiers des 100 000 molécules existantes avaient été l’objet d’une
analyse toxicologique complète, de même que la moitié des 141 substances prioritaires.
L’Union Européenne a adopté alors en 2006, le nouveau règlement CE n° 1907/2006 REACH
(Registration, Evaluation and Autorisation of CHemicals) concernant l’enregistrement,
l’évaluation et l’autorisation des substances chimiques, qui est toujours en vigueur
actuellement. Ses objectifs sont nombreux.
Il s’agissait d’abord d’améliorer la protection de la santé humaine et de l'environnement, et de
faire progresser les connaissances actuelles de la science sur les différentes substances
employées. Seulement les textes ont chargé les industriels et les laboratoires producteurs ou
les importateurs de fournir les preuves de l’innocuité de ces produits. Ce n’était donc plus aux
autorités publiques de faire ce travail.
Les substances dont les productions dépassaient la tonne annuelle, devaient pour continuer à
être mises sur le marché, être enregistrées : leurs producteurs devaient fournir « un
passeport » contenant des divers renseignements sur le procédé de fabrication, les
informations sur la toxicité et l’écotoxicité. Le niveau de preuve scientifique exigible était
croissant avec la quantité de substance produite. Ainsi au-delà de 10 tonnes annuelles, les
industriels devaient également fournir un rapport de sécurité chimique qui non seulement
authentifierait les risques sanitaires mais aussi devrait prévoir la gestion de ces risques.
L’Agence européenne des Produits Chimiques (AEPC) évaluait ensuite ces dossiers.
D’autre part, sur la base du volontariat les états membres s’engageaient à mener des
recherches et améliorer les connaissances sur les substances les plus préoccupantes. Les
conclusions de l’expertise conduisaient à des procédures soit d’autorisation, soit de restriction.
Mesures qui seraient-elles mêmes prises en fonction de l’impact socio-économique qu’aurait
cette gestion du risque. C’est ainsi que le Comité d’Analyse Socio-Economique, au même
titre qu’un Comité d’Evaluation des Risques, tous deux placés sous l’autorité de l’AEPC
(Agence européenne des Produits Chimiques) participait aux décisions finales prise pour le
produit incriminé.
REACH se voulait être le garant de la compétitivité sur le plan international et encourageait
donc l'esprit d'innovation de l'industrie chimique européenne. En effet, le règlement prévoyait
également des nouvelles voies de recherche afin de substituer progressivement les substances
considérées comme dangereuses notamment celles classées CMR.
Beaucoup de mesures sanitaires sont prises en fonction de la balance économique.
L’industrie chimique française est la 5ème industrie mondiale. Elle emploie à son service près
de 150 000 personnes, réalisant près de 77 milliard d’euros de chiffres d’affaires annuels en
2010 (35).
Le coût total des mesures prises pour REACH estimé par la Commission Européenne est entre
3 à 5 milliards d’euros sur 11 ans pour toute l’Union Européenne. Les bénéfices sanitaires et
sociaux qui s’en suivront seront de l’ordre de 50 milliards d’euros sur 30 ans. En milieu
professionnel, l’économie pourrait être de l’ordre de 13 milliards d’euros (33)
~ 27 ~
B. La Classification CMR pour l’identification des dangers
Un agent cancérogène (C) est un agent qui favorise l’apparition ou l’augmentation de la
fréquence de survenue d’un groupe de pathologies caractérisées par la croissance incontrôlée
et la dissémination de cellules anormales.
Un agent mutagène (M) est agent qui produit ou augmente la fréquence de survenue de
défauts génétiques héréditaires, par un changement du nombre ou de la qualité des gènes.
Un agent reprotoxique (R) est un agent qui favorise l’apparition ou augmentation de la
fréquence de survenue d’effets nocifs non héréditaires sur la descendance ou qui porte atteinte
aux fonctions ou capacités reproductives.
L’agent étant une substance chimique ou une préparation de substances chimiques qui est en
contact avec l’homme par voie respiratoire et/ou digestive, et/ou cutanée.
C. Du système DSD/DPD au règlement CLP (Annexes 5 et 5 bis)
Le système DSD (Dangerous Substances Directive) / DPD (Dangerous Preparations
Directive) (Directives 67/548/CEE et 1999/45/CE) configure la classification suivante :



CMR de catégorie 1 : substances et préparations que l'on sait être CMR pour
l'homme (données épidémiologiques).
CMR de catégorie 2 : substances et préparations pour lesquelles il existe une forte
présomption que l'exposition de l'homme à de telles substances et préparations peut
provoquer ou augmenter la fréquence d’apparition des effets CMR.
CMR de catégorie 3 : substances et préparations préoccupantes pour l'homme en
raison d'effets CMR possibles mais pour lesquelles les informations disponibles sont
insuffisantes pour classer ces substances et préparations dans la catégorie 2.
Ce système est et sera progressivement remplacé par le nouveau système défini par :
Le règlement CLP (Classification, Labelling and Packaging of substances and
mixtures) (Règlement 1272/2008), en vigueur depuis janvier 2009, pour une harmonisation
internationale des données, basé sur les recommandations du SGH (Système Global
Harmonisé). Il remplace les catégories CMR 1, 2 et 3 respectivement par les catégories
CMR 1A, 1B et 2 et emploie des nouveaux pictogrammes accompagnants.
Il prévoit même une sous-catégorie supplémentaire sur les effets sur ou via l’allaitement.
Depuis l’ordonnance n° 2011-1922 du 22 décembre 2011, le règlement CLP s’applique
aussi dans le Code du Travail.
~ 28 ~
Tableau 1 : Normes d’étiquetage, prévention du risque chimique (CNRS)
[1] Directive 67/548/CEE du Conseil, du 27 juin 1967 et directive 1999/45/CE du Parlement européen et du
Conseil du 31 mai 1999
[2] CLP : classification, étiquetage et emballage des produits chimiques – règlement (CE) no 1272/2008.
[3] Indication de la voie d’exposition si aucune autre voie ne conduit au même danger.
[4] Indication de l’effet s’il est connu (sur le fœtus ou la fertilité).
~ 29 ~
Un portail internet (substitution-cmr.fr) dédié aux informations sur les substitutions des CMR
a même été crée par l’AFSSET devenue l’ANSES pour tous les acteurs et consommateurs.
En 2005, l’INRS (Institut National de Recherche et de Sécurité) a réalisé un inventaire
des agents chimiques CMR utilisés en France, fournissant des données sur la consommation
annuelle de dérivés pétroliers et de 324 agents chimiques CMR. Les résultats ont été
accablants, 4,8 millions de tonnes d’agents chimiques CMR ont été consommées en France en
2005. Parmi les agents CMR les plus utilisés, 6 produits chimiques organiques de base classés
en catégorie 1 ou 2. Pour 10 agents chimiques CMR, la consommation est supérieure à
100 000 tonnes par an (36).
D. Autres systèmes de classification
Il existe toutefois d’autres classifications importantes pour évaluer la dangerosité de
certains produits chimiques sur l’homme. Il s’agit du :
 CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) qui classe les agents
cancérogènes en 5 groupes :
Groupe 1 : l’agent est cancérogène pour l’homme.
Groupe 2A : l’agent est probablement cancérogène pour l’homme.
Groupe 2B : l’agent est peut-être cancérogène pour l’homme.
Groupe 3 : l’agent est inclassable quant à sa cancérogénicité pour l’homme.
Groupe 4 : l’agent n’est probablement pas cancérogène pour l’homme.
 NTP (National Toxicology Program Report on Carcinogens) des Etats-Unis qui
classe les agents cancérogènes en 2 groupes :
Classe A : Known to be human carcinogens (connus pour être cancérogènes pour
l'homme).
Classe B: Reasonably anticipated to be human carcinogens (probablement
cancérogènes pour l'homme).
~ 30 ~
E. Quelques références utiles dans les classifications toxicologiques des
composés
La commission européenne possède un portail internet de l’ESIS (European
Chemical Substances Information System), qui permet à partir du nom ou numéro CAS
(Chemical Abstract Service) de la substance d’obtenir « son passeport toxicologique » (37).
Il en est de même pour les composés suspects en voie de substitution, l’International
Chemical Secretariat possède la « SIN List Database » (Sustitute It Now Database) (13).
F. Quelques exemples de réglementations sur les produis de consommation
courante.
1. Les produits cosmétiques
Code de Santé Publique (article L. 5131)
Un produit cosmétique est une substance ou une préparation destinée à être mise en contact
avec les parties superficielles du corps humain (épiderme, système pileux et capillaire,
ongles, lèvres et organes génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses buccales en
vue, exclusivement ou principalement dans le but de les nettoyer, de les nettoyer, d’en bonifier
l’aspect et/ou d’en corriger les odeurs corporelles et/ou de les protéger et de les maintenir en
bon état. Ces produits ne doivent pas être nocifs pour la santé humaine lorsqu’ils sont utilisés
dans les conditions normales ou prévisibles d’utilisations.
Il est intéressant de noter donc que les produits ménagers destinés à l’entretien n’ont aucun
cadre législatif franchement déterminé. Pour autant ils sont susceptibles de contenir certains
des mêmes composants que les produits cosmétiques puisque souvent les mêmes propriétés
fonctionnelles (nettoyer, parfumer, protéger,…) sont recherchées et donc les mêmes
molécules physico-chimiques peuvent être employées. Certains d’entre eux peuvent être
utilisés aussi fréquemment que les produits de soins à l’exemple des produits de vaisselle ou
de la lessive pour le lavage à la main.
A noter également qu’à l’inverse des médicaments il n’y a aucune autorisation de mise sur le
marché préalable nécessaire pour un produit cosmétique.
1976 : la 1ère Directives 76/768/CEE qui a connue 7 versions dont la dernière en 2003
Directive 2003/15/CE
 Elle dresse une liste :
-
de substances ne pouvant pas entrer dans la composition des produits cosmétiques
entre autres, les substances classées CMR (cancérogène, mutagène ou reprotoxique),
-
de substances que les produits cosmétiques ne peuvent contenir que dans la limite et
les conditions prévues,
~ 31 ~
-
des colorants, conservateurs et filtres UV autorisés.
 Elle impose un étiquetage informatif sur l’identité de la personne
responsable de la commercialisation des produits, liste des ingrédients conformément
à la nomenclature commune des ingrédients, la durée de validité pour l’usage.
 Elle impose une obligation de surveillance du marché.
Au niveau européen, elle se fait via le biais de la SCCS (Scientific Committee for Consumer
Safety), instance rattachée à la Commission Européenne, évaluant toutes les nouvelles
données scientifiques concernant les produits cosmétiques en vue d’adapter les
recommandations pour une utilisation plus sécurisée.
En France, c’est le principe de la cosmétovigilance appliquée par la Direction Générale de la
Concurrence, de la Consommation et de la Répression des Fraudes (DGCCRF) et de l'Agence
Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS).
 Elle met fin à l'expérimentation animale et la fin de la commercialisation des produits
finis cosmétiques qui ont été testés sur des animaux ou qui contiennent des ingrédients
qui ont été testés sur des animaux.
2013 : Règlement n°1233/2009
Ce règlement vise à harmoniser et à renforcer le système européen de cosmétovigilance,
renforcer la sécurité, la surveillance de cette sécurité, renforcer la notification et élargir les
connaissances notamment sur la présence de nanomatériaux.
2. Dans les matériaux de constructions
Le Décret du 23 mars 2011, impose un étiquetage obligatoire à compter du 1er janvier
2012 aux produits ou mélange de produits destinés à la construction, à la décoration ou
revêtements des parois intérieures sur leurs taux d’émissions de polluants volatils dans
l’environnement intérieur.
Ils sont classés selon une échelle à 4 niveaux d’A+ à C dans un ordre croissant
d’émission, A+ étant donc l’émission la plus faible. (Arrêté du 19 Avril 2011).
~ 32 ~
Figure 4 : étiquetage sur la qualité des émissions de polluants de l’air intérieur
3. Les aliments.
La sécurité alimentaire est sous l’égide de l’ANSES (Agence Nationale de Sécurité
Sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail) créée le 1er juillet 2010, par la
fusion de l'AFSSA (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments) et de l' AFSSET
(Agence Française de Sécurité Sanitaire de l'Environnement et du Travail).
Le règlement (CE) n° 1881/2006 et le règlement (CE) n° 596/2009 sont les principaux
dispositifs généraux qu’a adoptés l’Union Européenne en matière de sécurité et de contrôle
sur la contamination alimentaire par les facteurs environnementaux. L’une des priorités est de
fixer les teneurs maximales pour certains contaminants environnementaux dans les denrées
alimentaires.
Les axes fondamentaux sont :
- La contamination par les produits chimiques (nitrates des engrais, les mycotoxines, les
pesticides et biocides, les métaux lourds (plomb, cadium et le mercure), les dioxines,
les polychlorobisphényles et les hydrocarbures aromatiques polycycliques.
- La contamination par des substances à effet hormonal d’origine animale (anabolisant
ou autres dérivés, médicaments vétérinaires).
- La contamination par des organismes génétiquement modifiés.
- La contamination radioactive.
- La contamination par contact des produits alimentaires (le plastique, la pellicule de
cellulose, le caoutchouc, la céramique…). Le texte prévoit la liste des substances
autorisées, et le respect des normes de la quantité limite de migration du contenant
vers le contenu (règlement (CE) n° 1935/2004).
~ 33 ~
III. LES PRINCIPAUX PERTURBATEURS ENDOCRINIENS DU QUOTIDIEN
A. LE BISPHENOL A
1. Définition et caractéristiques
Le bisphénol A fut pour la première fois synthétisé par le chimiste russe Alexandre Dianin
en 1891 selon la réaction suivante :
Il fut beaucoup étudié vers les années 1930 mais très vite abandonné, car jugé insuffisamment
« œstrogène-like » au profit du tristement célèbre DES.
Il est aussi connu sous les noms de 4,4’-isopropylidènediphénol ou 2,2-bis (4hydroxyphényl)-propane ou diphénylolpropane.
A température ambiante, il est à l’état solide sous forme de poudre ou de cristaux et est peu
soluble dans l’eau. A la fois, flexible et néanmoins très solide, il est également utilisé pour ses
propriétés de transparence, d’ignifugeage et de révélateur thermique. Il migre spontanément
du contenu vers le contenant à des doses minimes mais aussi très facilement par chauffage
thermique et par contact avec de produits acides ou détergents (38).
Le bisphénol A est le plus connus des bisphénols, il a néanmoins de nombreux « cousins
germains » tels que le bisphénol AF, bisphénol AP, bisphénol B, bisphénol C, bisphénol E,
bisphénol F, bisphénol S, bisphénol TMC et bisphénol Z qui partagent un ensemble de ses
propriétés physico-chimiques.
~ 34 ~
2. Production et exemples d’utilisation
Le bisphénol A est utilisé dans plus de 98% des cas comme principal monomère dans la
fabrication de résines de polycarbonates et de résines époxydiques dans plusieurs types
d’industries : de l’industrie du plastique (bouteilles, canettes, Tupperware®, emballages
alimentaires..), à l’industrie du bâtiment et de l’équipement des habitats (peintures, papiers,
adhésifs…) à l’industrie électrique et électronique (dans le multimédia comme substance
ignifugeante), en passant par l’industrie automobile (carrosserie…), aux dispositifs médicaux
(tubulures, poches, composites dentaires…) et aux papiers thermiques (papiers fax, tickets de
caisse…) (38).
La production mondiale annuelle est estimée à environ 3.8 millions de tonnes (2/3 pour la
fabrication de polycarbonate et 1/3 pour la fabrication de résines époxy) dont le tiers produit
en Europe. En 2006, l’Europe en aurait consommé 1.15 millions de tonnes d’après la Société
Chimique de France soit une augmentation de 10% par rapport à 2003 (38).
3. Législation actuelle européenne
Loi n° 2010-729 du 30 juin 2010
 Interdit la commercialisation des biberons à base de bisphénol A.
Directive européenne 2011/8/UE du 28 janvier 2011
 Demande à suspendre la production à partir de mars 2011 puis la commercialisation
ou l’importation de matériaux ou objets en plastique entrant en contact avec des
denrées alimentaires destinés aux nourrissons dès juin 2011.
Une proposition de loi du 12 octobre 2011 visant à l’interdiction totale de tout
conditionnement à vocation alimentaire à base de bisphénol A a été adoptée en première
lecture à l’Assemblé Nationale. Elle sera normalement applicable dès janvier 2013 pour les
conditionnements destinés aux moins de 3 ans et à partir de janvier 2014 pour la population
générale.
Un rapport d’étude de l’INERIS (Institut National de l’Environnement Industriel et des
Risques) d’août 2011 fait état des lieux et des moyens de substitution possibles (39).
~ 35 ~
4. Classification toxicologique
Source fiche INRS (Institut National de Recherche et de Sécurité) (40)
CMR : R2 (DSP/DPD) ou R1B (CLP)
5. Voies d’exposition
Le bisphénol A est retrouvée dans 90% à 100% des échantillons biologiques humains des
études épidémiologiques internationales. Toute la population y est exposée (41,42).
 Voie digestive
Le bisphénol A est principalement absorbé par la voie digestive. L’exposition alimentaire
au BPA est estimée entre 0.48-1.6µg/kg poids/jour (41). Le BPA utilisé dans la fabrication
~ 36 ~
des emballages alimentaires en l’occurrence les canettes de boissons serait en lien avec la
concentration de BPA urinaire (43,44). Une consommation quotidienne même sans chauffage
du récipient conteneur augmenterait jusqu’à 1200% la concentration de BPA urinaire (45).
 Voie respiratoire
Le BPA a été retrouvé dans 95% des échantillons de poussières d’air intérieur collecté au
sein de foyer de l’est américain. Loganathan estime qu’une quantité moyenne de 0.35 à 5.63
ng/kg de poids/jour de BPA peut être inhalée par l’adulte et le jeune enfant (46). La
contamination de l’air intérieur des bureaux semble être de 5 à 10 fois plus importante qu’en
milieu privé (47). La voie respiratoire est minoritaire, elle représenterait moins de 10% de la
contribution totale (46,47).
 Voie cutanée
Initialement on pensait que seul 10% du BPA passait à travers la barrière cutanée (48).
Aux USA, l’étude de Bierdermann a montré que le BPA peut passer du ticket de caisse à la
peau des doigts (49) L’agence de protection environnementale américaine a publié un rapport
selon lequel 20 à40% du BPA contenu dans un ticket de caisse serait absorbés par la peau
après seulement 5secondes de contact (50).
Sur cette lancée l’équipe toulousaine de Daniel Zalko a mis en route une étude ex-vivo sur la
peau de porc. Ils ont observés que quelle que soit la dose de BPA déposée (50-800nmoles) sur
le tissu cutané, au moins 2/3 passait la barrière cutanée. Des effets similaires sont
reproductibles sur du tissu humain avec une absorption d’environ 40% (51).
 Voie iatrogène
La voie transcutanée est une véritable source de polémique. En effet, le BPA des
matériaux médicaux passe dans le sang des patients les plus fragilisés. C’est le cas par
exemple des malades hémodialysés, en chimiothérapie et surtout les nouveau-nés prématurés
dans les services de réanimation et de néonatologie (52). Les scientifiques s’interrogent de
plus en plus sur les conséquences de cet emploi même si les bénéfices des traitements sont
indiscutables.
De même le BPA dans les scellants dentaires font augmenter la concentration urinaire de BPA
24h après leur pose (53–55).
~ 37 ~
6. Métabolisme
Le BPA est rapidement métabolisé par le foie sous forme de conjugué bisphenol Aglucoronide par l’UDP-glucuronosyltransferase (UGT2B1) puis est excrété dans les urines
(56,57). Cette enzyme (UGT2B1) est moins fonctionnelle durant la gestation, chez les rates et
elle n’existe pas chez leurs fœtus (58). Des études comparables doivent être menées chez
l’homme. Sa demi-vie plasmatique semble être de l’ordre de 89 minutes. Le pic plasmatique
est atteint en 80 minutes après une administration orale (40). Sa concentration semble être
stable dans l’organisme malgré son élimination rapide du fait de l’exposition ubiquitaire et
constante auxquelles nous sommes quotidiennement soumis (59). Le BPA semble être 10 000
à 100 000 fois moins actif que l’oestradiol (41).
On retrouve du BPA dans tous les liquides biologiques humains dans le sang (60–62) dans les
urines (63–67) dans la salive (53,68), dans le sperme, dans le liquide amniotique (60,69) et
dans le lait maternel (70,71), et le tissu placentaire (72).
7. Valeurs seuil de toxicité
Dose Journalière Tolérable = 50µg / kg de poids corporel/jour (EFSA).
Limite de migration spécifique autorisée = 0.6mg/kg d’aliment (AFSSA, 2008).
8. Effets trouvés chez l’homme (liste non exhaustive)
 Fonction neurocognitive
Des études ont montré une relation d’exposition in-utero au BPA et troubles de
l’humeur chez le petit enfant. Avec plus de traits d’anxiété, moins de capacité de contrôle
émotionnel et d’inhibition surtout chez les filles de 2 à 3ans (73,74) . C’est ce que les auteurs
qualifient de dysmorphisme sexuel du comportement (75). En effet, la perturbation hormonale
induirait une perturbation structurale cérébrale à l’origine de ce dysmorphisme (76) au niveau
de l’aire pré-optique et hypothalamique antérieure.
Certains pensent même que le BPA peut avoir un rôle dans le développement de la
schizophrénie (77).
~ 38 ~
 Fonction thyroïdienne
Des études in-vitro montrent un effet antagoniste du BPA sur le T3 en se liant sur son
récepteur (78,79).
 Facteurs de risque cardio-vasculaire
Il existerait une relation entre le BPA urinaire et le risque de diabète (80,81), de
pathologie cardiaque (67, 80) et de risque d’obésité (63).
Des hypothèses physiopathologiques plausibles sont explorées in-vitro. Une étude in-vitro sur
des fibroblastes humains prouve que la présence du BPA accélère leur transformation en
adipocytes (82). Le BPA est capable d’inhiber le relargage de l’adiponectine, un des facteurs
protecteurs contre le syndrome métabolique (83,84).
 Fonction reproductive
Chez l’homme, le BPA serait en lien avec :
- une perturbation des taux d’hormones stéroïdiennes sexuelles aussi bien en milieu
professionnel (64), que chez les couples infertiles (85) ou fertiles (86) en population générale.
- une altération de la qualité du sperme,
- une diminution de la concentration, de la mobilité, vitalité et morphologie typique (66,87),
- une dysfonction érectile (88,89).
Chez la femme, le BPA peut jouer un rôle dans l’endométriose (90) mais les études
sont discordantes (65). Il est également mis en cause dans les mécanismes de fausses couches
spontanées répétées (91).
~ 39 ~
B. LES PHTALATES
Les phtalates sont des acides phtaliques produits depuis les années 1920. Ils ont été
développés principalement pour leurs capacités de flexibilité, de malléabilité, de solidité, de
durabilité et de longévité et tout cela avec un coût très faible de production. Ils sont donc très
répandus dans toute l’industrie qu’elle soit pharmaceutique, cosmétique, d’automobile,
alimentaire, vestimentaire ou immobilière via les matériaux de constructions. Dans les
matériaux solides, ils servent principalement dans le polychlorure de vinyl (PVC). Pour les
matériaux plus liquides ils sont utilisés comme des solvants pour lubrifier la substance ou
servir de conservateurs (92). A température ambiante, les phtalates sont des liquides
organiques visqueux et transparents et sont très lipophiles et solubles dans l'alcool.
Leur structure générale est la suivante:
2. Production et exemples d’utilisations
En l’an 2000, la production mondiale de phtalates s’élevait à 3, 5 millions de tonnes par
an environ. Parmi les phtalates, 50% du marché était occupé par le DEHP dont 500 000
tonnes avaient été utilisées en Europe occidentale (93).
~ 40 ~
Tableau 2 : Exemples d’utilisation des phtalates dans les produits courants (d’après INSPQ
Institut National de Santé Publique du Québec (94).
Les différents secteurs de l’industrie les emploient selon leurs différentes propriétés
physico-chimiques qui dépendent principalement de leur poids moléculaire (Annexe 6). Ainsi,
on distingue les phtalates :
-
de haut poids moléculaire : tels que le DEHP, le DiNP et le DiDP qui sont employés
dans les matériaux de constructions, dans l’habillement et dans le plastique qui font
nos meubles, les jouets et aussi nos matériels médicaux.
-
de bas poids moléculaire : tels que le DEP, le DMP et le DBP, le BBzP. Ils sont
utilisés dans l’industrie pharmaceutique, les cosmétiques, les peintures et encres, la
cire...
Dans la plupart du temps le produit fini ne contient pas qu’un seul type de phtalate
mais une mixture de différents phtalates, de haut et bas poids moléculaires dont les propriétés
sont complémentaires et donc recherchées. La proportion de phtalates peut même atteindre
jusqu’à 50 % dans certains produits notamment dans les produits en plastique souples ou misouples comme les emballages alimentaires, les rideaux de douche, les jouets pour le bain des
enfants et les dispositifs médicaux (94).
~ 41 ~
3. La législation actuelle européenne
Directive de la Commission 2004/93/EC du 21 septembre 2004 sur les produits
cosmétiques:
 Le DEHP, le DBP et le BBP sont interdits dans l'utilisation comme ingrédients des
produits cosmétiques.
Décret n°2006-1361 du 9 novembre 2006 consolidée le 16 janvier 2007 sur les jouets et
articles de puériculture:
 Le DEHP, le DBP et le BBP ne peuvent être utilisés comme substances ou composants
de préparations à des concentrations supérieures à 0,1% en masse de matière
plastifiée, dans les jouets et les articles de puériculture.
 Le DiNP, le DiDP et le DnOP ne peuvent pas être utilisés comme substances ou
composants de préparations à des concentrations supérieures à 0,1% en masse de
matière plastifiée, dans les jouets et les articles de puériculture qui peuvent être mis en
bouche par les enfants de moins de 3 ans.
Directive 2007/47/EC sur les dispositifs médicaux
 Elle renforce les obligations des industriels en matière d'informations et de mesures de
précautions sur leurs dispositifs médicaux.
Directive 2007/19/EC sur les matériaux de contact alimentaire
 Elle réglemente l’emploi de certains phtalates. Ainsi le DEHP, le PBB et le DBP sont
interdits dans le conditionnement des aliments gras et pour les nourrissons. Ils peuvent
être en revanche employés dans les autres utilisations dès lors leurs limites de
migration spécifiques ne dépassent pas certains seuils réglementaires.
~ 42 ~
Tableau 3 : Toxicités des phtalates selon la directive 67/548/CEE (DSD/DPD) (Source INRS
5010 (93))
 Voie digestive
Beaucoup d'études s'accordent sur le fait que la principale voie d'exposition des phtalates
semble être la voie digestive suite à l’ingestion de phtalates contenus dans les emballages
alimentaires (95–97) Les gants jetables portés par le personnel pour leurs fabrications sont
aussi considérés comme source potentiel de contamination.
Cela est surtout vrai pour la population vulnérable que sont chez les jeunes enfants. Leur
exposition moyenne est estimée de 3 à 5 fois supérieure à celle d’un adulte (14) Ainsi ils
ingèrent une plus grande quantité de nourriture rapportée au poids qu'un adulte et d'autre part
ils sont exposés au réflexe main-bouche via les jouets ou tout autre objet à leur portée qu'ils
sucent, mâchent voire mangent.
L’air et les poussières sont eux aussi contaminés par les phtalates contenus dans les
meubles, revêtement de sol, rideau, les cosmétiques, peintures, colles (98–100).
~ 43 ~
 Voie cutanée
La voie cutanée est globalement moins explorée. Et ce, d’autant plus qu’une partie des
produits cosmétiques contiennent des phtalates de manière informelle, sous prétexte de secret
de fabrication, dissimulés sous les termes de fragrance ou parfum (101,102) (Annexe 7)
Ainsi chez l’homme, quelques heures seulement après l’application d’une crème sur le corps
entier de 26 volontaires sains, les métabolites de phtalates (MEP et MBP en l’occurrence) sont
retrouvés dans leur plasma (103).
 Voie intra-veineuse
Elle se produit via le contact avec les dispositifs médicaux pour des populations
particulièrement vulnérables. Les patients sont surtout soumis au DEHP entrant dans la
composition des sacs de perfusion, des drains, des voies d’abord veineuses ou artérielles, des
cathéters (104–106).
L’European Chemicals Bureau a estimé en 2008, que l’exposition au DEHP pouvait atteindre
3 000 μg/kg/j chez les adultes hémodialysés et1 700 μg/kg/j chez des nouveau-nés transfusés
soit, près de 20 à 80 fois la dose de référence (30).
6. Métabolisme
Les phtalates ne sont pas liés de manière covalente à leurs polymères, ils se libèrent
donc facilement par simple abrasion, évaporation ou du contenant vers le contenu comme de
l’emballage vers l’aliment, du vêtement à la peau (92,98). Ils sont ensuite rapidement
métabolisés en leurs mono-esters respectifs dans le tractus pulmonaire s’ils sont inhalés, par le
foie et le rein s’ils sont ingérés et hydrolysés par la peau s’ils sont appliqués (107).
L’ensemble est excrété dans les urines, principale voie d’élimination avec une majorité des
métabolites excrétés 24h après l’exposition (95) .
Les phtalates sont réputés être instables et avoir des demi-vies courtes de l’ordre de quelques
heures à quelques jours. La demi-vie du DEHP est de par exemple 28 minutes dans le plasma
(108). Même si la clairance des phtalates est relativement rapide, des études prouvent que le
bio-marquage urinaire demeure assez stable dans le temps. Cela est probablement dû à
l’exposition quasi-constante et identique quotidienne aux phtalates (59,109) Les phlthalates de
haut poids moléculaire tels que le DEHP peuvent avoir plusieurs métabolites. Ainsi, le
MEHP, le MEOHP et le MEHHP représentent approximativement 50% des doses de DEHP
reçues. Les phtalates à courte chaîne tels que le DEP, le DBP et le BBP sont plus facilement
absorbés (94).
~ 44 ~
Tableau 4 : Les phtalates et leurs principaux metabolites Source : CDC, National Report on
Human exposure to Environmental Chemicals.
Les Phtalates (abréviations
fréquentes)
Dibutyl phtalates (DBP)
et leurs principaux métabolites
Mono-n-butyl phtalate (MnBP)
Mono-isobutyl phtalate (MiBP)
Diethyl phtalate (DEP)
Mono-ethyl phtalate (MEP)
Dimethyl phtalate (DMP)
Mono-methyl phtalate (MMP)
Di-2-ethylhexyl phtalate (DEHP)
Mono-2-ethylhexyl phtalate (MEHP)
Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)-phtalate (MEHHP)
Mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)-phtalate (MEOHP)
Mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)-phtalate (MECPP)
Mono-(2-carboxyméthylhexyl)-phtalate (MCMHP)
Diisononyl-phtalate (DINP)
Monoisononyl-phtalate (MINP)
Mono(carboxyisooctyl)-phtalate (MCIOP)
Mono(hydroxyisononyl)-phtalate (MHINP)
Mono(oxoisononyl)-phtalate (MOINP)
Di-n-octyl-phtalate (DNOP)
Mono-n-octyl-phtalate (MNOP)
Mono(3-carboxypropyl)phtalate (MCPP)
Benzylbutyl phtalate (BBP)
Mono-benzyl phtalate (MBzP)
Mono-n-butyl phtalate (MnBP)
Les phtalates ont été détectés dans de nombreux liquides biologiques humains (sang
(110,111), urines (112), sperme (113). L’exposition in utero du fœtus aux phtalates n’est plus
à prouver en effet des métabolites de phtalates ont été retrouvé dans le placenta (114), dans le
cordon ombilical (115,116) dans le liquide amniotique (117) et dans le lait maternel (118).
Les niveaux d’exposition ne sont pas les mêmes. Les enfants sont plus exposés pour
l’ensemble des phtalates testés que les adultes (119), probablement par leur métabolisme
physiologique mais aussi du fait de leurs comportements. Cela est surtout vrai pour les plus
jeunes d’entre eux. Les moins de 3 ans absorbent plus des phtalates des poussières car ils sont
plus près du sol (100) et mâchent ou sucent les objets tombés ramassés (120).
~ 45 ~
7. Valeurs seuil de toxicité
En Europe, elles sont déterminées par l’EFSA (European Food Safety Authority) et
aux USA par la CPSC (Consumer Product Safety Commission). Les divergences de valeur
tiennent au fait que les études de référence ne sont pas identiques de même que le facteur de
variabilité permettant d’obtenir le DJT à partir du NOAEL ou du LOAEL.
Tableau 5 : Valeurs seuils de toxicité des phtalates (source expertise collective de l’INSERM
(14)).
8. Effets documentés chez l’homme (liste non exhaustive)
Des études ont fait état d’une relation exposition in-utero aux phthalates et :
-
-
Chez les nouveau-nés (entre J2-J5) : moins bons score d’orientation et de vigilance
avec les phtalates de haut PM chez les filles. Meilleurs scores de performance motrice
avec les phtalates de bas PM chez les garçons (121),
Chez les nourrissons de 5 semaines : des réflexes non-optimaux chez les garçons
(122),
Chez les nourrissons de 6mois : moins bons scores de développement psychomoteurs
(123),
Chez les enfants de 4 à 7 ans : moins de jeux à « connotation typiquement masculin »
chez les garçons (124).
Relation entre DEHP urinaire et score de quotient intellectuel chez les enfants de 8-11 ans
(125).
~ 46 ~
Des auteurs pensent que ces troubles dans le développement neurocognitif de l’enfant
peuvent avoir un fondement dans la perturbation du taux des hormones thyroïdiennes
maternelle induite par les phtalates (126) . Des chercheurs ont mis en évidence une relation
inverse avec le DBP urinaire et les taux plasmatiques de T4 (p< 0.001) et T4 libre (p=0.0003)
chez la femme enceinte (126).
D’autres perturbations du taux d’hormones thyroïdiennes ont été constatées en dehors de la
grossesse. Ainsi chez l’homme, il existerait une relation inverse entre le MEHP et le DEHP
urinaires et le taux plasmatiques de T4 (p<0.0001), de T4 libre et de T3 (127,128).
 Fonction immuno-allergique
Les phtalates pourraient être une cause dans le développement des maladies
respiratoires et allergiques des enfants (99,100,129,130).
 Facteur de risque cardiovasculaire
Dans l’étude nationale de la NHANES (National Health and Nutrtion Examination
Survey) ayant inclus près de 4400 hommes représentatifs de la population américaine, il a été
démontré un lien entre phtalates urinaires, indice de masse corporel élevé et périmètre
abdominal augmenté (p< 0.011) (112,131) . D’autres auteurs retrouvent ce même lien entre
phtalates urinaires et insulino-résistance (132). Ce lien semble également plausible chez les
enfants de 6 à 8 ans avec les phtalates de bas PM (133).
Des études retrouvent :
- une relation entre exposition in-utero ou périnatale aux phtalates et :
-
troubles de la fonction leydigienne chez le nourrisson de 3 mois (134),
diminution de la distance ano-génitale chez les garçons et les filles (135),
augmentation du risque d’hypospadias (136).
- des troubles du développement pubertaire avec des risques de :
-
gynécomastie chez les adolescents (137),
-
thélarche prématurée chez les adolescentes (111,138) mais de manière inconstante
(139).
~ 47 ~
- une altération de la qualité du sperme humain avec :
-
diminution de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes (140,141),
diminution du nombre de spermatozoïdes de morphologie normale (141),
dommage sur l’ADN des spermatozoïdes (113),
effet apoptotique du MEHP sur les gonocytes précurseurs des spermatogonies dans
une étude in-vitro (142).
Chez la femme, des taux de phtalates plasmatiques plus importants ont été rapporté chez
celles souffrant d’endométriose (110). Une corrélation linéaire avec le degré de sévérité a été
démontrée (143), mais de manière inconstante (144) et tous les phtalates ne semblent pas être
incriminés de manière identique (145).
~ 48 ~
C. LES PARABENS
Les parabens sont une famille de molécules dérivées de l’estérification de l’acide p
hydroxybenzoïque avec un alcane. Leurs utilisations ont été développées à partir des années
1920 comme produits de substitution du formaldéhyde, un autre composé ubiquitaire de notre
environnement, considéré comme cancérigène de classe 1.
R= groupement alkyl
.
2. La production et exemples d’utilisation
Les parabens ont des propriétés antimicrobiennes, antimycosiques, antibactériennes,
antiseptiques et sont des agents tensio-actifs. Ce sont des conservateurs par excellence et sont
donc très utilisés dans le secteur de la cosmétologie, dans la pharmaceutique et dans l’agroalimentaire(146). Classiquement pour optimiser leur efficacité, des mélanges de parabens sont
employés.
En 2006, l’AFSSAPS a recensé la présence de parabens dans 80% des produits cosmétiques et
400 médicaments dont 306 contenant du propylparaben (147).
~ 49 ~
3. Législation européenne actuelle
Directive Européenne 76/768/CE du 27 Septembre 1976
 autorise l’emploi des parabens dans les produits cosmétiques jusqu’à une
concentration totale de 0,8%, avec une concentration maximale de chaque ester limitée
à 0,4%.
Proposition de loi n°2738 du 13 juillet 2010 a été adoptée par l’Assemblée Nationale
 visant à interdire la fabrication, l’importation, la vente ou l’offre de produits contenant
des phtalates, des parabens ou des alkylphénols dans les produits cosmétiques.
Directive 95/2/EC du 20 février 1995
 autorise l’emploi du méthylparaben (E218) et de son sel (E219), l’éthylparaben (E214)
et de son sel (E215) comme additifs alimentaires.
Le Scientific Committe/Scientific Panel a retiré le propyl paraben E216 (p-hydroxybenzoate
de propyle) et son sel dérivé E217 (p-hydroxybenzoate de propyle sodique) de la liste des
substances autorisées en additifs alimentaires dans l’UE.
A ce jour, à notre connaissance il n’existe pas encore de classification toxicologique
pour les parabens. Cependant le propyl paraben et le butyl paraben sont reconnus
officiellement commes des perturbateurs endocriniens (23).
5. Les voies d’exposition
 Voie digestive
Les études tendent à montrer que pour un homme adulte, la quantité moyenne
absorbée par voie orale est de 37 ng/j de butylparaben, de 0.78 mg/j de propylparaben et de
63.5 ng/j de méthylparaben (148).
 Voie cutanée
Les parabens sont absorbés puis métabolisés par la peau. La pénétration dans la
couche cornée augmente avec leur degré de liposolubilité et donc de la longueur de la chaîne
alkyl (149–151).
Elle est existe via l’inhalation des agents volatils des produits cosmétiques et des
produits ménagers. Mais cette voie est moins bien documentée (148).
~ 50 ~
 Voie intraveineuse
Chez les nouveau-nés prématurés (52) grâce aux propriétés antimicrobiennes des
parabens, le cathéter au méthyl et propyl paraben provoquerait même moins d’infections aux
patients en hémodialyse (152).
6. Métabolisme
La longueur du groupement alkyl confère la propriété physico-chimique. On distingue
classiquement les parabens à chaîne courte et à chaîne longue. Les parabens sont métabolisés
majoritairement dans le foie par des procédés d’hydrolyse et de glucuronidation qui
dépendent de la longueur de la chaîne alkyl. Les plus petits sont plus stables, avec une demivie qui varie de 22 minutes pour le méthylparaben à 87 minutes pour le propyl paraben. Il y a
donc peu de bioaccumulation chez l’homme (153).
Ils sont peu solubles dans l’eau. Leur solubilité décroit, leur activité antibactérienne et
oestrogénique augmente proportionnellement à la longueur de leur groupement alkyl
(154,155).
Les parabens sont retrouvés partout : dans le placenta (156), dans le lait maternel (157,158),
dans les urines (159) et dans le sperme (160).
Il se peut que les parabens conjugués soient des meilleurs reflets de la véritable exposition
humaine (161). Les femmes semblent être 3 fois plus exposées aux parabens que les hommes,
l’utilisation plus importante des produits cosmétiques serait en cause (159).
7. Valeurs seuils de toxicité
Pour le méthylparaben, l’éthyl paraben et les leurs sels en tant qu’additifs alimentaires(162) :
DJA=10 mg/kg de poids/j
NOAEL= 1000mg/kg de poids /j
~ 51 ~
8. Effets trouvés chez l’homme
 Fonction immuno-allergique
Ce sont principalement des dermites de contact (163–165).
 Effet cancérogène
Les études in-vitro sont en faveur de l’hypothèse d’un effet cancérigène des parabens
sur le tissu mammaire. En effet, ils favorisent la prolifération des cellules MCF-7 du cancer
du sein (166–168). Par ailleurs, les parabens ont été retrouvés dans les tissus d’exérèse
d’adénocarcinome mammaire (169). Cependant pour les plus sceptiques ce constat, est
nécessaire mais non suffisante. La majorité des cancers se situant dans le cadran supéroexterne du sein, une zone logiquement en contact avec les produits cosmétiques (170,171).
D’autant plus qu’il y a peu d’études épidémiologiques sur ce domaine et qu’aucune n’a mis en
évidence à ce jour un lien entre utilisation de déodorant et cancer du sein (171,172).
Le débat reste ouvert.
 Effets hormonaux
Les parabens sont capables in-vitro:
- d’inhiber la sulfotransférase d’œstrogènes des kératinocytes. L’effet inhibiteur augmente
avec la longueur de la chaîne alkyl (173),
- d’inhiber l’aromatase des microsomes de cellules placentaires (174),
- d’avoir un effet œstrogène-like en se fixant sur les récepteurs d’oestrogènes. L’effet
augmentant avec la longueur de la chaîne alkyl (154,175),
- d’inhiber l’activité transcriptionnelle de la testostérone sur des cellules embryonnaires avec
une propriété anti-androgénique plus forte quand la longueur de la chaîne alkyl est plus courte
(176).
 Fonction de reproduction
Le butylparaben altère l’ADN des spermatozoïdes (177) et inhibe leur fonction
mitochondriale in-vitro (169).
~ 52 ~
Figure 5 : Mécanismes d’actions possibles des parabens en intracellulaire d’après Dabre et
Harvey (178)
ER : récepteur d’œstrogène AR : récepteur d’androgène SULTs : enzyme de la sulfotransférase
ROS : mécanisme oxydatif NO : oxyde nitrique
~ 53 ~
D. LES RETARDATEURS DE FLAMMES BROMES
Les retardateurs de flammes bromés sont des additifs ignifuges qu’on ajoute aux
matériaux pour diminuer le risque de démarrage d’un feu et de sa propagation. Lors d’un
incendie, les composés halogénés que sont les bromes se libèrent pour piéger les radicaux
libres limitant ainsi la combustion. Ils sont utilisés dans plus de 70% de nos objets du
quotidien (179).
Obadiah Wilde fut le premier à déposer en 1735 en Angleterre un brevet pour un
retardateur de flamme bromé qu’il utilisa pour un canevas ignifuge de théâtre. Depuis, leurs
utilisations se sont très largement amplifiés et ont largement contribué à la sécurité antiincendie de nos lieux de vie.
Il en existe plusieurs classes dont les plus courantes sont :
- les polybromodiphényles éthers (PBDE) que nous analyserons principalement dans ce
travail,
- les polybromobiphényles (PBB) composés voisins des polychlorobiphényles (PCB),
- le tétrabromobisphénol A (TBBPA) dérivés du bisphénol A,
- l’hexabromocyclododécane (HBCDD).
Les PBDE sont les plus étudiés dans la littérature et il existe 209 congénères classés.
Leur nomenclature est basée sur l’ « International Union of Pure and Applied Chemistry ».
On les distingue classiquement par BDE suivit d’un chiffre (BDE-n), n représentant le
nombre et les positions des atomes de brome dans le cycle (180).
~ 54 ~
Les congénères sont surtout commercialisés sous forme de mélange de congénères. Il
en existe 3 principaux le penta-BDE, le déca-BDE et l’octa-BDE. Le congénère
majoritairement présent donne son nom au mélange.
En 2001, la production mondiale de PBDE était estimée à près de 68 000 tonnes par an (83%
de déca-BDE, 6% octa-BDE et 11% penta-BDE) (181) . En 2010, en Europe on retrouvait
encore 355.3 tonnes par an de penta-BDE et 131 tonnes par an d’octa-BDE avec une
production accumulée d’environ de 110.600 tonnes entre 1970 et 2005 pour l’octa-BDE
(182).
Créés pour la protection incendiaire, ils sont omniprésents dans notre quotidien (179) comme:
- dans le secteur électrique : les boitiers électroniques du matériel informatique, des appareils
d’électroménagers, de la téléphonie, les fils et câblages, les plaques et des circuits imprimés,
- dans le secteur du bâtiment : composants des mousses isolantes en polystyrène, des
matériaux de construction bois ou peinture,
- dans le secteur mobilier intérieur : tissu, voilage, tapis, recouvrement des meubles ou des
murs,
- dans le secteur des transports : carrosserie et ameublement des avions, trains, bateaux, bus…
Tableau 6 : Exemple des congénères de PBDE les plus utilisés source US-EPA (183)
Ils peuvent représenter de 5% à 30% du poids total du matériel fini (184).
~ 55 ~
Tableau 7 : Composition des mélanges de congénères (source Kinani (180)).
3. Législation française actuelle
Directive RoHS (Restriction of Hazardous Substances) 2002/95/CE du Parlement
européen et du Conseil du 27 janvier 2003 relative à la limitation de l'utilisation de
certaines substances dangereuses dans les équipements électriques et électroniques
(EEE).
 Elle limite la commercialisation à partir de juillet 2006 de tout équipement électrique
ou électronique contenant du PBB ou du PBDE. La concentration maximale autorisée
est de 0.1% du poids total de l’équipement (Directive 2005/618/CE).
Directive 2003/11/CE du Parlement Européen et du Conseil du 6 février 2003
 Elle interdit la commercialisation et l’emploi du penta-BDE et de l’octa-BDE ainsi que
les substances et les produits finaux qui en contiennent.
Seul le déca-BDE reste donc autorisé
~ 56 ~
Exemple du penta-BDE
R 48/21/22 Nocif risque d’effets graves pour la santé en cas
d’exposition prolongée par contact avec de la peau et par
ingestion
R 50/53 Très toxique pour les organismes aquatiques, peut
entrainer des effets néfastes à long terme pour
l’environnement aquatique
R 64 Risque possible pour les bébés nourris au lait maternel
S36/37 Porter un vêtement de protection et des gants
appropriés
S 60 Éliminer le produit et son récipient comme un déchet
dangereux.
S 61 Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les
instructions spéciales/la fiche de données de sécurité.
H373 Risque présumé d’effets graves pour les organes
à la suite d’expositions répétées ou d’une exposition
prolongée
H362 Peut être nocif pour les bébés nourris au lait
maternel.
H410 Très toxique pour les organismes aquatiques,
entraîne des effets néfastes à long terme
Selon le Règlement 172/2008
Selon la Directive 67/548/EEC
~ 57 ~
5. Les voies d’exposition
Les PBDE sont souvent utilisés comme additifs c’est-à-dire qu’ils sont physiquement
intégrés aux résines de polymères, de plastique, de revêtements. Ils sont donc labiles. Leur
capacité d’émission dans l’environnement dépendra de l’usure et des conditions d’utilisation
des matériaux.
Nous pouvons être contaminés en inhalant la fumée près des usines d’incinération des
e-déchets ou dans les usines de fabrication de ces polymères ou par l’air intérieur de nos
maisons (185,186). L’inhalation via la pollution intérieure domestique est estimée à 4% pour
un adulte (187).
 Voie digestive
En consommant des aliments ou de l’eau contaminée à proximité de zones de
recyclage ou de fabrication, ou en mangeant de la viande et du poisson eux même contaminés
avec un phénomène de bio-magnification (le nombre de composés détectés dans les espèces
de haut niveau trophique est plus important que dans les espèces de bas niveau trophique)
(174). Il semblerait que le poisson soit plus contaminé (188) que la viande puis viennent les
produits laitiers (189) . Elle représente la majeure voie d’exposition, représentant de 80% à
90% de la part de l’exposition quotidienne selon les études avec 14% attribuable à l’ingestion
des poussières (185,187). Les enfants seraient plus exposés avec une ingestion des poussières
presque 2 fois plus importante que les adultes (184) La quantité de retardateurs de flammes
bromés contenue dans les poussières domestiques a été mise en relation avec celle contenue
dans le lait maternel (190,191).
6. Métabolisme
Ce sont des composés très lipophiles qui s’accumulent préférentiellement dans les
graisses. Cette absorption augmente avec leur degré de bromisation. Leur demi-vie est plutôt
longue estimée sur plusieurs mois à années en fonction du congénère Leurs principales voies
d’élimination sont la bile et les fèces puisqu’ils sont hydrophobes (192).
Les PBDE sont retrouvés dans toutes les biosphères : air, sol, sédiments, milieu marin (193),
et dans les milieux biologiques humains: sang (194,195), urines, sperme, placenta (196,197),
liquide amniotique (198,199), foie fœtal (200) et le lait maternel (201). Il existe une
importante bioaccumulation : en effet l’étude de Noirén (202) montre que la concentration de
PBDE dans le lait maternel de femmes suédoises double quasiment tous les 5 ans, avec une
élévation constante depuis 1972, alors même que certains PBDE ont été interdits vers les
années 1994. Des effets similaires sont observés dans le lait des femmes partout dans le
monde (203). Ces effets d’accroissement des concentrations via la bioaccumulation sont
également observables dans le sang (204,205). Contrairement aux polychlorobiphényles
~ 58 ~
(PCB), avec lesquels on retrouve une bioaccumulation avec l’âge, les PBDE sont retrouvés à
des taux supérieurs chez les jeunes (184). L’octa-BDE et le penta-BDE semblent être plus
toxiques que le déca-BDE car ils sont davantage bio-accumulés le long de la chaine trophique.
7. Les valeurs seuils de toxicité
Selon l’US-EPA :
Penta-BDE
Octa-BDE
Déca-BDE
1.77
2.5
2.22
LOAEL (mg/kg/j)
8. Effets trouvés chez l’homme
Des études ont montré une relation entre exposition in-utero aux PBDE et :
-
des moins bons scores de développement psychomoteur à 12 mois et scores de
développement mental à 24 mois (206),
des moins bons scores cognitifs, moteurs et plus de troubles attentionnels chez les
enfants de 4 ans (207),
l’autisme (208,209).
Il existerait une corrélation négative entre les PBDE et la TSH des femmes enceintes
(194,210) , mais sans rapport avec la TSH néonatale (211,212).
In vitro, certains PBDE ont la capacité de rentrer en compétition avec le T4 sur son récepteur
(213) ou de T3 sur son récepteur (214).
 Effet cancérogène :
Les PBDE ont un effet positif sur la prolifération in-vitro des cellules humaines du sein,
d’ovaire, et du col cervical (215).
Ils participent à la prolifération des cellules MCF-7 par inhibition de la caspase 9 (possédant
une activité antiproliférative) (216).
Ils ont été mis en cause comme facteur de risque de lymphome (217) et de cancer du testicule
(218).
~ 59 ~
Les PBDE perturbent la stéroïdogenèse in-vitro en inhibant des enzymes clés :
- l’enzyme CYP 17 (214,219),
- l’aromatase CYP 19 (220).
Ils ont des effets œstrogène-like en se fixant sur les récepteurs oestrogéniques in –vitro (221).
En clinique, des études ont montré une augmentation du délai d’infécondité (222), des
troubles du cycle menstruel et des risques de fausses couches spontanées (201).
La quantité de PBDE dans l’air intérieur serait en lien avec des troubles du taux d’hormones
stéroïdiennes chez les hommes (223).
De même les PBDE pourraient être en cause dans les cryptorchidies (224).
 Effet sur le syndrome métabolique
L’étude de Lim serait en faveur de degrés d’implications différents de chaque congénère dans
la participation au syndrome métabolique et à l’insulino-résistance (225).
~ 60 ~
D. COMPOSES PERFLUORES
Le PFOS ou sulfonate de perfluoorooctane fait partie de la classe des composés
perfluoroalkyls (PFA), elle-même appartenant à la famille des composés perfluorés. Il s’agit
donc d’un anion obtenu par perfluoration de molécules organiques (remplacement des atomes
d’hydrogène par un atome de fluor). Il a de nombreux dérivés et précurseurs qui ont tous
comme produit de dégradation final le sulfonate de perfluorooctane. C’est pourquoi c’est le
PFOS qui sera principalement traité ici.
On lui apparente le PFOA (acide perfluorooctanoïque) qui est moins étudié dans la
littérature, mais semble être aussi moins toxique.
PFOA
PFOS
Le PFOS, ses sels et dérivés sont employés de manière ubiquitaire grâce à leurs
nombreuses propriétés physico-chimiques : dans le secteur industriel avec ses actions
détergente, émulsifiante, tensio-active, anti-mousse et antistatique. Ils sont utilisés dans les
fluides hydrauliques, l’imagerie photographique, les semi-conducteurs, les produits ignifuges.
Dans le secteur domestique avec ses actions imperméabilisante, hydrofuge et oléofuge, ils
sont utilisés dans les détergents, dans le textile et la maroquinerie, le voilage et la tapisserie,
les ustensiles de cuisine (Téflon®), la papeterie (Scotchgard®) et les emballages.
Depuis leur restriction d’utilisation, la source principale est actuellement retrouvée dans
les boues de stations d’épurations des déchets (226).
L’Europe génère encore environ 163 tonnes par an de PFOS, la production mondiale a été
estimée à 96 000 tonnes entre 1970 et 2002. L’entreprise américaine 3M, le plus gros
producteur mondial de PFOS a fermé ses portes en 2003. Depuis la restriction de l’utilisation
du PFOS, la production du PFOA semble avoir augmentée de 1200 tonnes par an en 2004
(182).
~ 61 ~
3. Législation européenne actuelle
Règlement n° 552/2009 de la Commission Européenne du 22 juin 2009
 Elle limite la commercialisation et l’utilisation des PFOS en tant que substances ou
mélanges à des concentrations maximales à 0.005% du poids. Pour les textiles la
concentration maximale est de 1µg/m2.
 Des dérogations cependant existent pour les matériaux photographiques, les agents
tensio-actifs des dépôts électrolytiques et les fluides hydrauliques de l’aviation.
Convention de Stockholm 2009
 Depuis mai 2009, le PFOS fait partie de la liste des 9 nouvelles substances classées
polluants organiques persistants.
Exemple du PFOS
H351 Susceptible de provoquer un cancer
H360D Peut nuire à la fertilité et au fœtus
R40 Effet cancérogène suspecté,
preuves insuffisantes (Carc.3)
H372 Toxique spécifique pour certains organes cibles
(exposition répétée cat.1)
R48/25 Toxique en cas d’ingestion, risques d’effets
graves pour la santé en cas d’exposition prolongée
H332 Nocif par inhalation
R20/22 Nocif par inhalation et en cas d’ingestion
H302 Nocif en cas d’ingestion
R64 Risques possible pour les bébés nourris au lait
maternel
H362 Peut être nocif pour les bébés nourris au lait
maternel
R51/53 Toxique et nocif pour les organismes
aquatiques, peut entrainer des effets néfastes à long
terme pour l’environnement
Selon la Directive 67/548/EEC
H411 Toxique pour les organismes aquatiques, entraine
des effets néfastes à long terme
Selon le Règlement 172/2008
~ 62 ~
Selon la classification CMR : - Catégorie 2 ou R1B selon la nouvelle nomenclature
 Voie digestive
Elle est la principale voie d’exposition de l’homme par ingestion de denrées ou de l’eau
elles-mêmes contaminées. L’exposition moyenne est estimée à 250ng/jour (227,228).
 Voie respiratoire et cutanée
Ce sont des voies mineures d’exposition. Le PFOS est peu volatil mais ses précurseurs et
dérivés en revanche le sont davantage (228).
6. Métabolisme
Les composés perfluorés sont très résistants à la dégradation chimique ou à la décomposition
en raison de la très forte liaison carbone-fluor qui résiste à l’hydrolyse, la photolyse, aux agents
acido-basiques et à la biodégradation. Le PFOS, le PFOA et leurs dérivés sont souvent les produits
finaux et persistants de dégradation de composés fluorés plus complexes. La demi-vie du PFOS ou
du PFOA est proche de 8 ans chez l’homme (229).
Il existe une bioaccumulation qui s’accroît avec l’âge et les générations. D’où l’augmentation des
taux plasmatiques mesurés au sein des populations entre les années 1980 et les années 2000 (230).
Mais depuis les mesures de restriction des études rassurantes montrent une décroissance de ces
concentrations (231,232).
Les composés perfluorés sont retrouvés partout dans l’eau, l’air, les sédiments même dans les zones
non industrialisées (régions arctiques) et chez de très nombreux êtres vivants (226,229).
7. Valeurs seuils de toxicité
Selon l’EFSA : DJT du PFOS 0.15µg/kg poids corporel/jour
DJT du PFOA 1.5µg/kg de poids corporel/jour
~ 63 ~
8. Effets retrouvés chez l’homme
 Syndrome métabolique
Des corrélations entre PFOA et PFOS ont été retrouvés avec des:
- troubles du bilan lipidique (233,234),
- hyperuricémies (235,236),
- pathologies cardio-vasculaires (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux
et diabète notamment avec le PFOA) (237–239).
 Pathologie thyroïdienne
Des études ont rapporté de manière inconstante des risques de dysthyroïdie (240,241).
Chez l’homme des troubles des taux d’hormones stéroïdiennes sexuelles et une altération de
la qualité du sperme (concentration, mobilité et morphologie) ont été rapporté en lien avec le
PFOA (242).
Chez les adolescents, le PFOS et PFOA ont été mis en cause dans des risques de puberté
tardive (243).
Chez la femme, des taux de composés perfluorés plasmatiques plus importants ont été en lien
avec une augmentation du délai d’infécondité (244). Mais aussi, une augmentation du risque
de pré-éclampsie chez la femme enceinte (245).
~ 64 ~
IV. LA VULNERABILITE DE LA PERIODE PERINATALE
« Le fœtus est le "point faible" en matière d’exposition aux substances dangereuses. »
Dr Vyvyan Howard (2004)
La grossesse est probablement la période la plus vulnérable de la vie pour l’enfant. En
effet, elle englobe les étapes cruciales de l’embryogenèse et de l’organogenèse. Le fœtus est
un être en pleine construction et maturation. Il est donc particulièrement sensible à tout agent
extérieur qui viendrait bouleverser les différentes étapes de son développement (Annexe 8).
D’autant plus que la grossesse exige un effort métabolique particulier (Annexe 9) et mobilise
notamment les stocks de graisse relarguant ainsi dans la circulation foeto-placentaire des
composés exogènes lipophiles qui se sont accumulés (246). De cette vision dynamique, on
comprend qu’il existe une fenêtre de susceptibilité (Annexe 10) (247,248), c’est-à dire qu’une
exposition lors d’une étape donnée n’aura pas le même effet que la même exposition à une
autre étape. Plus l’exposition aura lieu tôt, plus elle aura probablement de néfastes
conséquences. Les répercussions peuvent donc se manifester immédiatement, comme c’était
le cas pour les phocomélies liées au Thalidomide®, ou des décennies plus tard comme par
exemple à la puberté et lors des troubles de la reproduction ou même lors des générations
suivantes comme c’est le cas avec le Distilbène® (249). La perturbation endocrine exogène
peut donc avoir des effets d’une génération à une autre directement de la mère à son enfant,
mais aussi à travers des générations, en héritage dans le patrimoine génétique de la grandmère à son petit enfant par exemple.
A. Les marqueurs de la santé périnatale
Nous avons choisi l’âge gestationnel (et donc la prématurité), le poids de naissance (et
donc le faible poids de naissance), le faible poids de naissance pour un âge gestationnel
donné, comme les principaux marqueurs de la santé périnatale.
Il s’agit en effet des indicateurs validés par le comité d’experts du projet EURO-PERISTAT,
qui basé sur une revue de la bibliographie internationale, a sélectionné notamment l’âge
gestationnel et le poids de naissance, comme marqueurs, les plus représentatifs et
indépendamment reproductibles de la santé périnatale (250,251).
La prématurité et le faible poids de naissance ont comme caractéristiques communes:
- des taux d’incidence élevés,
- d’être des indicateurs de la santé maternelle et du nourrisson : leur sévérité est en lien direct
avec la gravité des complications en termes de morbi-mortalité néonatale ou à l’origine
d’handicap à long terme,
~ 65 ~
- leur prise en charge est complexe et lourde autant sur le point de vue médico-psycho-social
qu’économique,
- des actions en termes de prévention sont envisageables. C’est un objectif national de santé
publique (loi n°2004-806 du 9 août 2004).
1. La prématurité
Grossesse à terme : 37-41 semaines d’aménorrhée.
Prématurité : naissance avant 37 semaines d’aménorrhée.
Prématurité moyenne : naissance entre 33 et 37 semaines d’aménorrhée.
Grande prématurité : naissance entre 28-33 semaines d’aménorrhée.
Dans le rapport de Beck pour l’OMS à partir d’une revue systématique sur la mortalité et la
morbidité maternelle dans le monde (252), il a été estimé qu’en 2005, 2.9 millions de
naissances soit 9.6% de la natalité totale était survenue de manière prématurée. 85% d’entre
elles sont survenues en Afrique ou en Asie.
En 2010 en France, le taux de prématurité représente 7.4% des naissances totales. Il revient à
6.6% en ramenant aux naissances vivantes. On observe une augmentation constante et
régulière de ce taux depuis 1995 où il était de 4.5% (253) .
Les conséquences de la prématurité sont très lourdes.
L’OMS a classé en 2004 la prématurité et le faible poids de naissance comme la 10ème
principale cause de décès dans le monde, après les cardiopathies ischémiques, les accidents
vasculaires-cérébraux, les accidents de la voie publique mais devant le diabète. En Europe
presque 38% des décès néonataux sont attribuables à la prématurité, 2000 enfants grandsprématurés décèdent chaque année en France. Elle est source de séquelles, ainsi on estime que
10% des grands prématurés auront un retard moteur à l’âge de 5ans et 12% auront un retard
intellectuel (254).
~ 66 ~
2. Le faible poids de naissance
Un nouveau-né vivant indépendamment de son âge gestationnel avec un poids
inférieur à 2500g est considéré comme ayant un faible poids de naissance. Ceci peut-être la
résultante d’une prématurité et/ou d’un RCIU (retard de croissance intra-utérin) ou de manière
idiopathique et constitutionnelle.
En 2010 en France, le nombre de nourrissons nés avec un faible poids de naissance
représentait 6.4% des naissances vivantes dont près de la moitié étaient des naissances
gémellaires (253).
Contrairement au taux de prématurité, ce taux de naissance de petit poids a tendance à
diminuer par rapport à 2003 où il était de 7.1%. Les experts pensent que ces résultats se
basent sur les efforts dus à la baisse de consommation de tabac chez les femmes enceintes
mais aussi à une augmentation de leur IMC (238).
3. Le faible poids de naissance pour l’âge gestationnel
Le faible poids pour un âge gestationnel donné est défini comme un poids inférieur au
10
percentile pour l’âge gestationnel soit « Small for Gestational Age (SGA) ». Des
courbes de références existent dans la plupart des pays, fournies à titre d’exemple par
Audipog en France (255) et par la « Canadian Perinatal Surveillance System » au Canada
(256). Dans le reste de ce travail on apparentera ce terme au terme hypotrophie. De manière
générale, l’hypotrophie qualifie en réalité toute naissance avec un poids (et/ou taille, et/ou
périmètre crânien inférieur au 10ème percentile pour l’âge gestationnel).
ème
On le confond souvent avec le terme de RCIU (retard de croissance intra-utérin) qui a un sens
plus fonctionnel et dynamique. Il s’agit d’une définition de surveillance échographique d’un
fœtus dont la croissance est inférieure à celle qu’elle devrait physiologiquement avoir en
fonction de son âge gestationnel, de l’ethnie et des autres paramètres médico-socioéconomiques de la mère. Il est classiquement définit comme un poids (et/ou taille, et/ou
périmètre crânien et/ou périmètre abdominal) inférieur(s) au 10ème percentile pour l’âge
gestationnel.
Ces trois marqueurs peuvent se retrouver simultanément ou distinctement chez un même
nouveau. Ils ont des facteurs de risque et des conséquences communes, mais certains peuvent
être plus spécifiques d’un marqueur en particulier.
~ 67 ~
B. Les principaux facteurs de risque
Plusieurs facteurs de risques peuvent entrer en jeu dans les causes de prématurité, de faible
poids de naissances ou d’hypotrophie (257–259). Ce sont les :
 Facteurs liés à la grossesse:
- Grossesses multiples,
- Anomalies congénitales, chromosomiques,
- Infections (dont la chorioamniotite),
- Dysfonctionnement placentaire.
 Facteurs liés à la mère :
- Antécédents de naissance avec prématurité, faible poids de naissance ou RCIU,
- Age : moins de 20 ans et plus de 40 ans,
- Pathologies cervico-utérines: fibromes, kystes ou tout autre obstacle réduisant la cavité
utérine de manière mécanique,
- Faible IMC (indice de masse corporelle) inférieur à 18.5kg/m2,
- Malnutrition ou prise de poids insuffisant pendant la grossesse,
- Consommation de toxiques (tabac, drogues, alcool…),
- Pathologies maternelles : stress/dépression, violences/traumatismes, diabète/hypertension
artérielle, infections, anémie, toutes les insuffisances d’organes (260),
- Ethnie noire (261).
 Facteurs liés à l’environnement :
- Cadre socio-économique défavorable,
- Grossesses tardives,
- Lieu d’habitation insécurisé,
- Faible qualité ou absence de suivi de soins prénataux,
- Xénobiotiques : perturbateurs endocriniens ?
 Facteurs iatrogènes
- Infertilité des couples résultant ou non de l’âge tardif et le recours à l’aide médicale à la
procréation et donc avec des risques des grossesses multiples secondaires,
~ 68 ~
- Prématurités « iatrogéno » induites pour protéger la mère ou son bébé.
Ces progrès de la médecine font paradoxalement augmenter le nombre de naissances
prématurées.
C. Les principales conséquences
Ces conséquences sont plus communes aux nouveau-nés prématurés mais peuvent
également toucher les nouveau-nés de faible poids de naissance.
 A court terme :
- au niveau respiratoire : la maladie des membranes hyalines,
- au niveau neurologique : l’hémorragie sous épendymaire ou intraventriculaire et la
leucomalacie périventriculaire,
- au niveau digestif : l’entérocolite ulcéro-nécrosante à maxima et à minima l’ictère du
nouveau né,
- au niveau immunitaire le risque accru d’infections néonatales secondaire à leur immaturité
immunologique,
- troubles de la régulation métabolique avec le risque d’hypothermie, d’anémie et
d’hypoglycémie,
- troubles neurosensoriels de la vision (rétinopathie) et de l’audition,
- davantage d’hospitalisations du fait des risques cités.
 A moyen et long terme
- troubles du comportement
- difficultés des apprentissages à l’école,
- handicap social,
- plusieurs études épidémiologiques ont suggéré qu’il existe une véritable « programmation
fœtale » des maladies chroniques de l’adulte. En effet, la prématurité ou le faible poids de
naissance des enfants les exposeraient à des risques accrus de pathologies cardio-vasculaires,
de syndrome métabolique ou de l’insulino-résistance à l’âge adulte (262–264). Une des
hypothèses potentielle à explorer serait la balance entre différentes adipocytokines « pro ou
anti-athéromateuses, pro ou anti-inflammatoires ». Ainsi, des taux d’adiponectine plus bas et
des taux de leptine plus élevés ont été retrouvés chez ces nouveau-nés (31).
~ 69 ~
DEUXIEME PARTIE
REVUE DE LITTERATURE
I.
OBJECTIFS
L’objectif principal de l’étude était de décrire les relations connues à ce jour entre les
perturbateurs endocriniens (PE) et les principales issues de la grossesse que sont : le poids de
naissance, le faible poids de naissance, le faible poids de naissance pour l’âge gestationnel,
l’âge gestationnel et la prématurité.
II.
METHODE
A. Principes de la recherche documentaire
La recherche a été basée sur une revue de la littérature systématique et approfondie dans
la base de données MEDLINE, TOXNET, et de la Banque de Données en Santé Publique
jusqu’au 31Décembre 2011.
Étape 1 :
Notre réflexion s’est d’abord portée sur la recherche de revues existantes répondant à
notre objectif. A notre connaissance, peu de revues ont été publiées sur le thème des
perturbateurs endocriniens et leur rôle dans la périnatalité. Ces études n’ont analysé souvent
qu’un seul type de polluant et ont été plus axées sur les troubles de la reproduction en amont
ou les troubles neuro-développementaux de l’enfant en aval.
Cette étape préliminaire a donc confirmé le manque de données sur notre thème de recherche.
~ 70 ~
Étape 2 :
Nous avons ensuite effectué une recherche exhaustive des articles originaux publiés
dans la base MEDLINE.
Les variables d’exposition ont été les principaux polluants PE de notre environnement
quotidien. Ils ont été les mêmes que ceux pris en compte dans l’expertise collective de
l’INSERM (14): le bisphénol A, les phtalates, les parabens, les retardateurs de flammes
bromés et les composés perfluorés.
Les variables d’issues de grossesse ont été : l’âge gestationnel (en semaines d’aménorrhée) et
la prématurité (avant 37 semaines d’aménorrhées), le poids de naissance (en grammes) et le
faible poids de naissance (inférieur à 2500 grammes) ou le faible poids de naissance pour
l’âge gestationnel (poids inférieur au 10ème percentile pour l’âge gestationnel).
Étape 3 :
Une recherche complémentaire a été finalement effectuée sur les bases :
- TOXNET (base de données sur la toxicologie, les produits chimiques dangereux, la santé
environnementale, et des rejets toxiques) gérée par la Bibliothèque Nationale de Toxicologie
des Etats Unis (America’s National Library of Medicine’s Toxicology),
- et de la Banque de Données de Santé Publique (BDSP).
Toutes les publications reliées aux articles sélectionnés ont également été examinées. Il s’agit
des articles obtenus en cliquant sur le lien « Related Citations » de PubMed ou « Related
Records » de Toxnet.
~ 71 ~
B. Equations et descripteurs utilisés
Les mots clés ou descripteurs utilisés ont été les suivants
 Concernant les 5 principaux polluants :
"Endocrine Disruptors/adverse effects"[Mesh] OR "Endocrine Disruptors/toxicity"[Mesh] OR
"Phthalic Acids"[Mesh] OR "Parabens"[Mesh] OR "bisphenol A"[Supplementary Concept]
OR "Flame Retardants"[Mesh] OR "Halogenated Diphenyl Ethers"[Mesh] OR
"Polybrominated Biphenyls"[Mesh] OR "Hydrocarbons, Brominated"[Mesh] OR
"perfluorooctanoic acid"[Supplementary Concept] OR "perfluorooctane sulfonic acid"
[Supplementary Concept] OR "Hydrocarbons, Fluorinated"[Mesh].
 Concernant les principales voies d’expositions :
"Environmental Pollutants"[Mesh] OR "Environmental Exposure/adverse effects"[Mesh] OR
"Air Pollution, Indoor/adverse effects"[Mesh] OR "house dust"[Text Word] OR "Interior
Design and Furnishings"[Mesh] OR "Paint"[Mesh] OR "Food Packaging"[Mesh] OR "Food
Contamination"[Mesh] OR "Water Pollutants, Chemical"[Mesh] OR "Plastics"[Mesh] OR
"Clothing/adverse effects"[Mesh] OR "Cosmetics"[Mesh].
 Concernant les principales issues de grossesse :
"Pregnancy"[Mesh] OR "Infant, Newborn"[Mesh] OR "Birth Weight"[Mesh] OR “Infant,
Low Birth Weight” [Mesh] OR "Infant, Small for Gestational Age"[Mesh] OR "Gestational
Age"[Mesh] OR "Premature Birth"[Mesh] OR "Obstetric Labor, Premature"[Mesh] OR
"Infant, Premature"[Mesh] OR "Infant, Premature, Diseases"[Mesh] OR "Infant, Newborn,
Diseases"[Mesh] OR "fetal growth retardation"[MeSH Terms] OR "intrauterine growth
retardation"[Text Word].
L’équation finale a donc été la suivante:
("Environmental Pollutants"[Mesh] OR "Environmental Exposure/adverse effects"[Mesh] OR
"Air Pollution, Indoor/adverse effects"[Mesh] OR "house dust"[Text Word] OR "Interior
Design and Furnishings"[Mesh] OR "Paint"[Mesh] OR "Food Packaging"[Mesh] OR "Food
Contamination"[Mesh] OR "Water Pollutants, Chemical"[Mesh] OR "Plastics"[Mesh] OR
"Clothing/adverse
effects"[Mesh]
OR
"Cosmetics"[Mesh])
AND
("Endocrine
Disruptors/adverse effects"[Mesh] OR "Endocrine Disruptors/toxicity"[Mesh] OR "Phthalic
Acids"[Mesh] OR "Parabens"[Mesh] OR "bisphenol A"[Supplementary Concept] OR "Flame
Retardants"[Mesh] OR "Halogenated Diphenyl Ethers"[Mesh] OR "Polybrominated
Biphenyls"[Mesh] OR "Hydrocarbons, Brominated"[Mesh] OR "perfluorooctanoic
acid"[Supplementary Concept] OR "perfluorooctane sulfonic acid" [Supplementary Concept]
OR "Hydrocarbons, Fluorinated"[Mesh]) AND ("Pregnancy"[Mesh] OR "Infant,
Newborn"[Mesh] OR "Birth Weight"[Mesh] OR “Infant, Low Birth Weight” [Mesh] OR
"Gestational Age"[Mesh] OR "Premature Birth"[Mesh] OR "Obstetric Labor,
Premature"[Mesh] OR "Infant, Premature"[Mesh] OR "Infant, Small for Gestational
~ 72 ~
Age"[Mesh] OR "Infant, Premature, Diseases"[Mesh] OR "Infant, Newborn, Diseases"[Mesh]
OR "fetal growth retardation"[MeSH Terms] OR "intrauterine growth retardation"[Text
Word]) AND (English[lang] OR French[lang]).
C. Critères d’inclusion
La sélection des articles a été réalisée selon des critères liés au thème d’intérêt des
études. La qualité des études n’a pas été retenue comme un critère de sélection, en raison du
nombre limité d’études disponibles concernant chaque polluant. Cependant, la qualité des
études a été discutée à partir des critères de Strobe (265).
Les critères d’inclusion ont été les suivants :
 Concernant les principaux perturbateurs endocriniens : les études devaient porter
principalement sur le bisphénol A, les phtalates, les parabens, les retardateurs de
flamme bromés et les composés perfluorés.
 Concernant les voies d’exposition à notre environnement quotidien : les études
devaient porter sur une contamination par voie respiratoire (l’air intérieur, les
poussières domestiques, la peinture ou le recouvrement mural, le mobilier intérieur),
par voie digestive (les contaminants alimentaires, l’emballage alimentaire, le plastique
et la pollution de l’eau) ou par la voie cutanée (les produits cosmétiques et les
vêtements).
 Concernant les issues de grossesse étudiées : les issues de grossesse devaient porter
sur l’âge gestationnel, la prématurité, le poids de naissance, le faible poids de
naissance ou le faible poids de naissance pour l’âge gestationnel.
 Concernant la nature des articles : les articles devaient concerner des études
épidémiologiques telles que des cohortes prospectives, ou rétrospectives, des études
cas-témoins et des études transversales.
~ 73 ~
D. Critères d’exclusion
Les articles ont été exclus s’ils portaient sur :
- des études chez l’animal,
- des études expérimentales in vitro ou in-vivo chez l’homme,
- des méta-analyses ou revues chez l’homme,
- des études épidémiologiques faisant état uniquement de la présence des principaux
perturbateurs endocriniens dans les liquides biologiques de la femme enceinte ou du nouveauné, sans rapport avec les marqueurs de la périnatalité,
- des études épidémiologiques en rapport uniquement avec une exposition professionnelle.
Les articles n’étaient également pas retenus s’ils :
- n’étaient pas publiés en anglais ou en français,
- n’avaient pas de résumé,
- étaient parus ou mis en ligne après le 31 Décembre 2011.
Aucune limite antérieure sur la date de publication des articles n’a été mis, étant donné le peu
de nombre d’études et l’intérêt finalement très récemment (à l’échelle de la recherche) pour le
domaine de la perturbation endocrine.
E. Sélection des articles
Tous les articles ont été sélectionnés par deux personnes différentes (EC et GI).
Les figures 6 et 7 représentent les organigrammes ayant permis la sélection des articles sur la
base de données Medline et Toxnet. Aucun article n’a été retenu sur les bases de données de
la Banque de Données de Santé Publique.
~ 74 ~
ARBRE DE SELECTION SUR PUBMED
Figure 6 : ARBRE DE SELECTION SUR PUBMED
Sélection à partir de l’équation de recherche
525 articles
Limites : textes en anglais ou en
français, études sur l’Homme
Sélection après limites
308 articles
Raisons d’exclusion :
- 18 articles ne correspondaient pas aux objectifs
de l’étude
- 7 revues
- 2 commentaires d’articles
Sélection à partir de la lecture des titres
38 articles
Sélection à partir de la lecture des résumés
11 articles
Raison d’exclusion : 2 articles ne
correspondaient pas aux objectifs
de l’étude
Articles inclus dans l’étude après lecture complète
9 articles
Raisons d’inclusion :
4 articles reliés,
3 articles inclus après révision en
décembre 2011
Sélection finale
16 articles
~ 75 ~
Figure 7 : ARBRE DE SELECTION SUR TOXNET
Limites : textes en anglais,
français et études sur
l’humain
Raisons d’exclusion :
-11 articles ne correspondaient pas
aux objectifs de l’étude
- 7 revues
- 3 éditoriaux
Raisons d’exclusion : 4 articles
déjà sélectionnés avec
Pubmed
Raison d’inclusion : 5 articles
reliés
~ 76 ~
III.
RESULTATS
Après l’ensemble du processus de sélection, 31 études ont été incluses au total.
Elles se sont réparties de la manière suivante :
- 7 études ont porté sur le bisphénol A (31,32,266–270),
- 9 études ont porté sur les phtalates (32,115–117,270–274),
- 1 étude a porté sur les parabens (32),
- 7 études ont porté sur les retardateurs de flammes bromés (198,199,201,246,248,275,276),
- 10 études ont porté sur les composés perfluorés (277–286).
Les tableaux de 1 à 4 représentent les principales caractéristiques des études sélectionnées
pour notre analyse. Pour chacune des études, est décrit le nom de l’auteur principal, le pays, le
mois et l’année de publication ainsi que la méthode de l’étude.
Par souci de clarté, les principales caractéristiques de l’échantillon, les concentrations
moyennes de polluants et les résultats sont présentés séparément, dans les tableaux de 5 à 8.
L’ensemble de ces résultats est résumé dans le tableau 9.
Les études sont classées par ordre chronologique décroissant de publication.
~ 77 ~
LISTE DES ABREVIATIONS UTILSEES DANS LES TABLEAUX
AG : âge gestationnel
RR : risque relatif
ATCD : antécédents
Ʃ : somme de
BPA : bisphénol A
SA : semaines d’aménorrhée
β : variation du paramètre étudié
SGA : « small for gestational age » soit
petit poids pour l’âge gestationnel c'est-àdire un poids de naissance <10ème
percentile pour l’âge gestationnel et le sexe
de l’enfant
IF : « Impact Factor » de la revue
IMC : indice de masse corporelle
=poids/taille2 en kg/m2
[x] : concentration en composé « x »
HTA : hypertension artérielle
TWA8 : « 8-h time-weighted average »
soit mesure de l’exposition professionnelle
moyenne journalière sur 8h à partir d’un
monitoring d’échantillon d’air
IC 95% : intervalle de confiance à 95%
Mesures
LOD : « limit of detection », concentration
à la limite de la détection
cm : centimètres
Log : logarithme
g : grammes
Ln : logarithme népérien
j : jour(s)
MFIU : mort fœtal in-utero
kg : kilogrammes
n : taille de l’échantillon
µg/L : microgrammes par litre
NN : nouveau-né
ppb : « part per billion » soit 10-9 soit 1ppb
= 1 ng/g
NR : non renseigné
% : pourcentage
OR : Odds Ratio
sem : semaine(s)
PM : poids moléculaire
PN : poids de naissance
r : coefficient de Spearman
~ 78 ~
A. Tableaux Méthodes
Tableau 1 : Etudes sur le Bisphénol A - Méthodes
Auteur
Date
Pays
Chou
Nov 2011
Chine
Philippat
Sept 2011
France
Miao
Juil 2011
Chine
Type d’étude
Période de l’étude
étude cas-témoins dans
cohorte prospective
Janvier 2006- Août 2007
cohorte prospective Eden
Avril 2003-Mars 2006
cohorte rétrospective
2003-2008
Taille de
l’échantillon
62 cas (BPA maternel
élevé)
35 témoins (BPA maternel
bas)
[BPA] élevée ou basse par
rapport à la moyenne
géométrique
48 cas (nouveau-nés avec
cryptorchidie ou
hypospadias)
143 témoins (nouveaunés masculins sans
anomalies des organes
génitaux externes)
mères exposées (n = 93)
épouses de pères exposés
(n = 50)
mères non exposées
(n = 444)
Mesures
Milieu biologique
sang veineux maternel
sang du cordon
ombilical prélevés en
post-partum immédiat
Co-variables incluses
dans les modèles de
régression linéaire
âge maternel
IMC maternel
statut socioéconomique
tabagisme maternel
paramètres métaboliques
maternels (HDL- cholestérol,
cholestérol total, triglycérides,
leptine et adiponectine)
âge gestationnel
taille et poids maternels prégrossesse
nombre de parité
niveau éducationnel
tabagisme maternel
taux de créatinine
urines maternelles
collectées entre
24-30SA
urines maternelles
collectées en dehors de
la grossesse (période
non précise)
âge maternel à la naissance
poids maternel avant la
grossesse
nombre de gestité
niveau éducationnel maternel
revenus mensuels du foyer
tabagisme paternel (car aucune
mère sélectionnée n’a fumé
pendant la grossesse)
~ 79 ~
Critères d’exclusion
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
questionnaire incomplet
non consentement à l’étude
particularité de l’étude : faible
PN est défini si
PN < 2600g
NN filles
HTA gravidique
diabète gestationnel
grossesses multiples
naissances non vivantes
20
IF=2.45
20
IF=6.09
20
IF=3.137
Tableau 2 : Etudes sur le Bisphénol A-Méthodes (suite)
Auteur
Date
Pays
Cantonwine
Oct 2010
Mexique
Type d’étude
Période de
l’étude
cohorte prospective
2001-2003
Taille de
l’échantillon
30 témoins ayant
accouchées>37SA
(sélectionnés de manière
randomisée à partir de
518 femmes qui ont
accouché ≥ 38SA)
âge maternel
âge gestationnel
IMC pré-grossesse
nombre de parité
niveau d’éducation maternel
sexe de l’enfant
taux de créatinine urinaire
urines maternelles
collectées à 30SA
30 cas ayant accouchées
≤ 37SA (dont 12< 37SA)
Lee
Août 2008
Corée
étude transversale
période NR
300 mères et leur NN
sang maternel et sang de
cordon prélevés en postpartum immédiat
urines maternelles du 3ème
trimestre :
Wolff
Août 2008
USA
Padmanabhan
Avril 2008
USA
cohorte prospective
Mars 1998-Mars 2002
transversale
Août 2006- Novembre
2006
40 mères
Mesures
Milieu biologique
25% collectées entre 25 et
30 SA
45% entre 31 et 35 SA,
30% entre 36 et 40 SA
sang maternel prélevés en
âge maternel
taille et poids avant grossesse
consommation d’alcool
tabagisme maternel
durée nécessaire avant la
conception
sexe de l’enfant
IMC pré-grossesse
âge gestationnel
ethnie (21% blanches ; 28% afroaméricains ; 50% hispaniques)
sexe de l'enfant
Ln-créatinine
niveau d’éducation maternelle
statut marital
tabagisme maternel
pas d’adaptation
~ 80 ~
Critères d’exclusion
fumeuses de tabac
échantillons urinaires invalides
accouchement<32SA
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
20
IF=2.45
17
IF=3.137
complications médicales
mort subite du nourrisson
fausses couches tardives
grande prématurité (<32SA,
PN<1500g)
malformations congénitales
prélèvement biologique
incomplet
changement d’hôpital ou de
résidence, refus de suivi
urines trop diluées
créatininémie <20mg/dL
21
IF=6.09
19
IF=2.803
Tableau 2 : Etudes sur les Phtalates -Méthodes
Auteur
Date
Pays
Philippat
Sept 2011
France
Suzuki
Oct 2010
Japon
Whyatt
Dec 2009
USA
Meeker
Oct 2009
Mexique
Type d'étude
période de
l'étude
étude
cas/témoins dans
2cohortes
prospectives :
-Eden (Avril 2003Mars 2006)
-Pelagie (Avril
2002- Février
2006)
cohorte
prospective
2005-2008
cohorte
prospective
2000-2006
étude
cas/témoins dans
cohorte
prospective
2001-2003
Taille de
l’échantillon
287 femmes et
leur NN :
72 cas (nouveaunés avec
cryptorchidie ou
hypospadias)
215 témoins
149 femmes et
leur NN
Mesures milieu
biologique
urines maternelles
prélevées entre
6 et 19SA pour Pelagie
vers 30SA pour Eden
urines maternelles
prélevées entre 9 et
40SA (en moyenne
29+/-8SA)
331 femmes et
leur NN
298 urines maternelles
prélevées au 3ème
trimestre
311 échantillons de
l'air intérieur
30 cas ayant
accouché < 37SA
30 témoins ayant
accouché ≥ 37SA
urines maternelles du
3ème trimestre
Cas : prélevées vers 33
SA (32, 35) Témoins :
prélevées vers 34 SA
(33, 35)
Co-variables incluses dans
les modèles de régression
linéaire
Critères d'exclusion
âge maternel
IMC pré-grossesse
âge gestationnel
nombre de parité
travail
tabagisme maternel
créatinine urinaire
centre de recrutement
HTA gravidique
diabète gestationnel
âge maternel
IMC avant grossesse
âge gestationnel
nombre de parité
tabagisme maternel
sexe de l’enfant
ethnie (afro-américain ou
dominicain/autres hispaniques)
tabagisme actif ou passif maternel
alcoolisme ou usage de drogues durant
la grossesse
statut marital
niveau de revenus mensuels
sexe de l’enfant
âge gestationnel à la date de la collecte
d'urines
IMC pré-grossesse
parité
niveau d'éducation
statut marital
sexe de l'enfant
créatinurie
~ 81 ~
tabagisme pendant la grossesse
utilisation de drogues
pathologies maternelles (diabète, HTA, HIV)
1ère consultation prénatale après 20SA
<18 ans ou > 35ans
non afro-américaines ou dominicaines
grossesse > à 14SA au moment de l'inclusion,
grossesses à risque (consommation d'alcool,
tabac, drogues, grossesses multiples, prééclampsie, cardiopathies, diabète
gestationnel)
ne prévoyant pas de rester dans la ville dans
les 5 ans,
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
20
IF=6.09
21
IF=4.691
22
IF=5.391
21
IF=6.09
Tableau 2 : Etudes sur les Phtalates-Méthodes (suite)
Auteur
Date
Pays
Zhang
Oct 2009
Chine
Adibi
Avril 2009
USA
Huang
Janv 2009
Chine
Wolff
Août 2008
USA
Latini
Nov 2003
Italie
Type
d'étude
période de
l'étude
Taille de
l’échantillon
Mesures milieu
biologique
cas/témoins
Octobre 2005Décembre 2006
88 cas de Faible PN
mais nés ≥37SA
113 témoins avec un
PN ≥ 2500g et nés ≥
37SA
urines maternelle
sang du cordon
en post-partum immédiat
méconium des 48h
âge maternel
IMC pré-grossesse
niveau socio-économique
tabagisme maternel
prospective
multicentrique
(Californie,
Iowa,
Minnesota,
Missouri)
Mars 2003-Août
2004
283 femmes et leur
NN
3ème trimestre
prélevées environ 12.2SA
avant l’accouchement (+/7.6)
cohorte
Prospective
2005-2006
65 femmes venant
pour amniocentèse
et leurs nouveauxnés sains et sans
anomalies du liquide
amniotique
15-20min avant
l'amniocentèse collection
de 20-30mL d'échantillon
urinaire 2mL de liquide
amniotique
âge gestationnel
sexe de l’enfant
poids de naissance
taille de naissance
distance ano-génitale
382 femmes et leur
NN
3ème trimestre
25% prélevées entre 25 et
30 SA
45% entre 31 et 35 SA,
30% entre 36 et 40 SA
IMC pré-grossesse, le nombre
de kg pris pendant la grossesse
niveau d’éducation maternelle
ethnie
statut marital
tabagisme maternel
Ln-créatinine
sexe de l'enfant
sang du cordon prélevé en
pas d’ajustement
cohorte
prospective
Mars 1998Mars 2002
étude
transversale
période NR
84 nouveau-nés (82
issus de grossesse
mono-embryonnaire
et 2 d'une grossesse
gémellaire)
âge gestationnel
tabagisme parental
nombre de parité
stress au travail
pathologies maternelles
créatinurie
~ 82 ~
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
et prématurité
questionnaire incomplets
20
IF=4.042
<18ans, vivant à >80km de la clinique,
grossesses sur PMA, grossesses
compliquées, grossesses multiples, mort-nés,
grande prématurité,
mère n'ayant pas au moins participé à une
visite, absence d'échantillon urinaire valable,
données médicales incomplètes
22
IF=5.745
non- indication à l'amniocentèse (dosage
normal d’alpha protèine foetal et β-hCG libre,
âge maternel jeune)
données incomplètes
19
IF=4.691
complications médicales (mort subite du
nourrisson, FCT, grande prématurité (<32SA,
PN<1500g)), malformations congénitales,
prélèvement biologique incomplet, refus de
suivi
changement hôpital ou de résidence
urines trop diluées créat<20mg/dL
21
IF=6.09
18
IF=6.09
Tableau 3 : Etudes sur les Retardateurs de flammes bromés-Méthodes
Auteur
Date
Pays
Type d'étude et
période de
l’étude
Foster
Sept 2011
Canada
cohorte prospective
Cohorte FAMILY
(Family
Atherosclerosis
Monitoring In Early
Life)
Janvier 2004-Juin 2005
Harley
Août 2011
USA
Wu
janv 2010
Chine
Sweeney
Nov 2007
USA
cohorte prospective
Octobre 1999-Octobre
2000
étude cas-témoins
Mai-Juillet 2007
cohorte prospective
1975-1994
Taille de
l'échantillon
286 femmes et leur
NN
102 cas (NN de Guiyu
zone polluée par des
e-déchets)
51 témoins (NN de
Chaonan zone non
polluée)
1111 naissances
560 femmes
Mesures
Milieu
biologique
sang maternel entre
24 et 28SA (en même
temps que l’HGPO)
Sang maternel et sang
du cordon en postpartum immédiat
âge maternel
âge gestationnel
IMC pré-grossesse
parité de la mère
caractéristiques socio-économiques
sexe de l’enfant
concentration en cotinine
sang veineux
maternels à 26SA
sang du cordon
ombilical en postpartum immédiat
plasma sanguin au
moment de l'inclusion
âge maternel
IMC et nombre de kg pris
pendant la grossesse
tabagisme maternel
nombre de parité
statut marital
revenus familiaux
état de naissance
sexe de l’enfant
âge maternel
tabagisme, alcoolisme maternels
statut socio-économique
ATCD médicaux et obstétricaux
lieu d’habitation
profession des parents
âge des parents
niveau d’éducation
le nombre de parité
sexe de l’enfant
le trimestre de début de suivi de
soins prénataux.
le taux de PBB sérique à l'inclusion
et le délai écoulé en années entre
l'inclusion et l'accouchement
~ 83 ~
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
21
IF=3.5
<18ans
>20 SA au moment de l'inclusion
ne voulant pas être suivi
barrière de la langue
n'ayant pas médicaid
grossesse multiple
mort-nés
nouveau-nés <500g
pathologies maternelles (HTA, diabète
gestationnel)
NN de Faible PN=9
NN prématurés=17
21
IF=5.74
grossesse gémellaire
informations manquantes
nouveau né avec malformations ou
nécessitant un passage en réanimation
poids extrême pour l'âge gestationnel
(<1er percentile ou >99ème percentile),
résident dans cette zone 5ans après le
début de l'accident soit après 1980)
21
IF=4.827
21
IF=3.5
Tableau 3 : Etudes sur les Retardateurs de flammes bromés-Méthodes (suite)
Auteur
Date
Pays
Givens
Oct 2007
USA
Chao
Fev 2007
Taiwan
Mazdai
Juil 2003
Inde
Type d'étude et
période de
l’étude
cohorte prospective
1975-1997
étude transversale
Décembre 2000Novembre 2001
étude transversale
Août-Décembre 2001
Taille de
l'échantillon
444 mères et 899 NN
Mesures
Milieu
biologique
plasma sanguin au
moment de l'inclusion
de la cohorte (1976–
1978) ou pendant le
suivi (1978–1993)
âges des parents
nombre de gestité et parité
tabagisme maternel
trimestre d'initiation d'un suivi
prénatal
sexe de l'enfant
pathologies maternelles (HTA,
diabète, dysthyroïdie)
20 femmes et leur NN
lait maternel
âge maternel
IMC pré-grossesse
parité de la mère
tabagisme maternel
caractéristiques des
menstruations
ATCD médicaux et obstétricaux,
habitudes alimentaires
12 mères
et leur NN
plasma maternel (10
mL) et du cordon (5
mL) en post partum
immédiat
âge
ethnie
tabagisme maternel
habitudes alimentaires
exposition professionnelle au
PBDE
~ 84 ~
âge gestationnel<28SA anomalies
congénitales
grossesses gémellaires
mort-nés
autre ethnie que la caucasienne
impossibilité de suivi,
période de résidence de moins
5ans dans cette zone d’habitation
ATCD d'intoxication au PCB
production insuffisante de lait
<60ml
non application stricte du
protocole de prélèvement pour
éviter toute contamination
<18ans,
grossesses compliquées
Non consentement à l’étude
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
20
IF=3.115
22
IF=4.691
19
IF=6.09
Tableau 4 : Etudes sur les composés perfluorés-Méthodes
Auteur
Date
Pays
Wen
Jan 2011
Chine
Hamm
Nov 2010
Canada
Stein
Oct 2009
USA
Type
d'étude
période de
l'étude
Taille de l’échantillon
cohorte
rétrospective
Période NR
456 mères en post-partum et leur
NN
cohorte
prospective
15 Décembre
2005-22
Juin 2006
252 femmes
recrutées lors du dépistage
anténatal systématique de la
trisomie 21, trisomie 18 et du
spina bifida et leur NN
étude castémoins dans une
cohorte
rétrospective
C8 Health Project
Août 2000- Juillet
2005
PFOA
PFOS
Témoins
1972
5662
Cas
faibles
PN
80
243
Cas
<37SA
329
1015
Témoins : femmes ayant eu des
grossesses avec issues
naissances vivantes, fausses
couches, MFIU
Cas faibless PN : femmes ayant
accouché de nouveau-nés<2500g
Cas <37SA : femmes ayant
accouché prématurément
Co-variables
incluses dans
les modèles de
régression
linéaire
Mesures milieu
biologique
sang maternel
sang cordon
prélevés en post-partum
immédiat
ajustements NR
sang maternel prélevé au
2ème trimestre (soit entre
15-18SA)
âge maternel
taille et poids
maternel
nombre de gestité
ethnie
tabagisme maternel
sang maternel au moment
de l’inclusion
âge maternel
parité
tabagisme maternel
niveau d’éducation
au moment de
l’inclusion
~ 85 ~
<18ans, naissances non vivantes, grossesse multiple,
nouveau-né avec malformations, accouchement ≥22SA,
non consentement à l'étude après information faite par
un médecin
diabète avant grossesse
données incomplètes (biologiques/questionnaires)
femmes non caucasiennes
déménagement entre début de grossesse et date du
prélèvement sanguin
critères d’inclusion : femmes ayant eu des grossesses
uniques se terminant soit par fausses couches (entre 620SA), MFIU (entre 20-42 SA) ou naissances vivantes
-pour le PFOA : femmes ayant vécu au moins pendant 1
an dans la zone dont l’eau a été accidentellement
contaminée entre 1950 et 2004 par les industries ( Little
Hocking Water Association of Ohio, Lubeck Public Service
District of West Virginia; Mason County Public Service
District of West Virginia)
si fausses couches : la femme doit avoir vécue au moins
90 jours dans cette même zone avant la fin de la
grossesse
si MFIU ou naissances vivantes : la femme doit avoir
vécue dans cette même zone au moins 283jours avant la
fin de la grossesse
le PFOS est indépendant de la zone de distribution de
l’eau
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
12
IF=NR
21
IF=3.132
20
IF=5.745
Tableau 4 : Etudes sur les composés perfluorés-Méthodes (suite)
Auteur
Date
Pays
Nolan
Juin 2009
USA
Type
d'étude
période de
l'étude
étude
transversale
1er Janvier
2003 à 1er
Septembre
2005
Taille de l’échantillon
1555 NN avec mères vivant dans
des zones de résidences
complètement/partiellement/
non desservies par la Little
Hocking Water Association
-non LHWA
(n=1175 soit 77%)
-partiellement LHWA
(n= 212 soit 13%)
- seulement LHWA
(n=168 soit 11%)
Washino
Avril 2009
Japon
cohorte
prospective
Juillet 2002Octobre 2005
Monroy
2008
Canada
cohorte
prospective
Janvier 2004 à
Juin 2005
101 femmes enceintes recrutées
lors de l’échographie du 2ème
trimestre et leur NN
(105 sang du cordon ombilical
dont 2 paires de jumeaux)
Mesures milieu
biologique
pas d'échantillons biologiques
exposition basée sur la zone de
résidence
âge maternel
âge gestationnel
ethnie (caucasiennes 1519 (97.7%);
afro-américaines 19 (1.2%); autres,
17 (1.1%)
statut socioéconomique
sexe de l'enfant
sang maternel prélevé
- au 2ème trimestre (72,4%) ou
- en post-partum immédiat
(27,6%)
sang maternel prélevé
simultanément au dépistage
du diabète gestationnel entre
24-28SA
sang cordon ombilical en post
partum immédiat
données incomplètes
AG>45 SA ou <27SA ou PN <500 g
âge maternelle
âge gestationnel
IMC maternel
nombre de parité
tabagisme maternel
sexe de l 'enfant
fausses couches
grossesses gémellaires
mort-nés
déménagements
pathologies maternelles pré-grossesse
(HTA, diabète, insuffisance cardiaque)
pas d’ajustement
données biologiques et interrogatoires
incomplets
~ 86 ~
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
22
IF=3.137
21
IF=6.09
22
IF=3.5
Tableau 4 : Etudes sur les composés perfluorés-Méthodes (suite)
Auteur
Date
Pays
Fei
Nov 2007
Danemark
Apelberg
Nov 2007
USA
Type
d'étude
période
de l'étude
cohorte
prospective
Mars 1996Novembre
2002
étude
transversale
26 Novembre
2004 et 16
Mars 2005
Taille de
l’échantillon
Mesures milieu
biologique
sang maternel prélevé au 1er
trimestre (4-14SA) puis 1102
mères prélevées au 2ème
trimestre.
146 sang cordon en post
partum immédiat (dont 50
sélectionnés de manière
randomisé)
âge maternel
âge gestationnel
IMC maternel
tabagisme maternel
niveau socio-économique
sexe de l'enfant
293 NN issus de
grossesses monoembryonnaires
cordon ombilical prélevé
immédiatement après la
délivrance
âge maternel
âge gestationnel
IMC maternel
taille maternel
nombre de parité
ethnie
tabagisme maternel
sexe de l'enfant
diabète HTA
1399 mères et leurs
nouveau- nés
malformations congénitales
réponses aux 4 entretiens ou questionnaire
alimentaire ou données biologiques
incomplètes
grossesse multiple
grossesse gémellaire avec perte d'un fœtus
≥ 20SA anomalies congénitales
prélèvements biologiques insuffisants
Score de Strobe
Impact Factor
de la Revue
22
IF=6.09
22
IF=6.09
So
Mai 2006
Chine
étude
transversale
2004
20-30 mL laits maternels
pas d’ajustement
15
IF=4.827
Inoue
Avril 2004
Japon
étude
transversale
Février -Juillet
2003
sang maternel et du cordon
ombilical prélevés
immédiatement après la
délivrance
pas d’ajustement
21
IF=6.09
~ 87 ~
B. Tableaux Résultats
Tableau 5 : Etudes sur le bisphénol A-Résultats
Auteur
Date
Pays
Chou
Nov 2011
Taïwan
Philippat
Sept 2011
France
Pourcentage
d’échantillons avec
BPA détecté et/ou
concentration
moyenne mesurée
(ng/mL)
Mère
NN
BPA
haut
BPA
bas
11.7+/6.4
2.1+/1.6
1.1+/2.2
0.5+/0.6
+ 98.5% des échantillons
2.7 (0.6-9.8)
PN
moyen
(grammes)
AG
Moyen
(SA)
3109.6
+/- 319
38.9
+/- 1.1
témoins :
3423
cas hypospadias : 3250
cas cryptorchidie : 3328
témoins :
39.8
cas cryptorchidie :
39.7
NN
prématurés
NR
NN de
faible
PN
NR
prématurés :
-témoins : 1%
-hypospadias : 11%
-cryptorchidie : 8%
SGA témoins : 6%
SGA hypospadias : 11%
SGA cryptorchidie : 6%
Effets sur l’âge
gestationnel
Effets sur le poids de naissance
[BPA] maternelle est significativement associée à une augmentation du risque de faible
PN
OR ajusté 3.49 IC 95% (1.07 ; 4.36) chez les NN,
OR ajusté 2.12 IC 95% (1.05 ; 2.38) chez les garçons
OR ajusté 1.81 IC 95% (0.42 ; 2.09) chez les filles
Parmi les garçons :
OR ajusté pour les petits PN du 2nd quartile 2.75, IC95% (1.52 ; 4.22)
OR ajusté pour les petits PN du 4ème quartile 2.42, IC95% (1.72 ; 3.36)
en comparaison avec le 1er quartile de l’exposition maternelle effet courbe en u
Augmentation du risque de SGA :
OR ajusté 1.84 IC 95% (1.55 ; 2.24) chez les NN
OR ajusté 1.34 IC 95% (1.13 ; 2.83) chez les garçons
OR ajusté 1.02 IC 95% (0.57 ; 2.09) chez les filles
Chez les garçons: effet courbe en u
OR ajusté 2ème quartile 0.24, IC 95% (0.17;0.32)
OR ajusté 3ème quartile 0.44, IC95% (0.20;0.53)
OR ajusté 4ème quartile 2.01, IC95% (0.99 ; 0.62)
Chez les filles : effet courbe en z
OR 2ème quartile 2.99, IC95% (1.47;4.11)
OR 4ème quartile 2.17, IC95% (1.19-3.12)
Pas d’effet observé
Le poids de naissance augmente de :
β= 169 g IC 95% (14 ; 324) dans le 2ème tertile
β= 85 g IC 95% (-62,10 ; 233) dans le 3ème tertile
comparés au 1er tertile de l’exposition maternelle, effet courbe u inversé entre le BPA
et le PN p=0.70
[BPA] maternelle < 2.2 µg/L =1er tertile de référence, [BPA] maternelle 2.2-4.7 µg/L = 2
ème
tertile, [BPA] maternelle ≥4.7 µg/L= 3 ème tertile
NR
~ 88 ~
Tableau 5 : Etudes sur le bisphénol A-Résultats (suite)
Auteur
Date
Pays
Pourcentage
BPA détecté et/ou
concentration
moyenne mesurée
(ng/mL)
- mères exposées :
15.98 IC 95%(9.11–28.02)
µg/g Cr
- épouses des pères exposés
2.22 (1.49–3.31) µg/g Cr
Miao
Juil 2011
Chine
- mères non exposées
0.56 (0.70–0.88) µg/g Cr
en utilisant la médiane de
TWA8 le taux de BPA urinaire
- chez les femmes plus
exposées
33.01 IC95% (15.06–72.33)
- les moins exposées
10.79 (3.69–31.50)) µg/g Cr
Cantonwine
Oct 2010
Mexique
PN
moyen
(grammes)
- mères
exposées
3309.13
(+/- 441.45)
- épouses
de pères
exposés
3330.22
(+/- 515.64)
- non
exposées
3416.36
(+/-512.75)
AG
Moyen
(SA)
NN
prématurés
NN de
faible
PN
parmi les NN à terme, comparés à ceux dont aucun parent n’est
exposé (p=0.02) :
entre 3742 :
- 92% des
mères
exposées
- 97.85%
épouses
des pères
exposés
- 94.14%
des mères
non
exposées
global :
3.5%
- mères
exposées
(6.00%)
- épouses
des pères
exposés
(2.15%)
β= −90.75g (p= 0.10) pour les NN dont les pères sont exposés
β= −176.04g (p=0.02) pour les NN dont les mères sont exposées
NR
-mères non
exposées
(4.73%)
pour les expositions professionnelles en comparant par
dichotomisation de la médiane de TWA8 de l’exposition
Les 2 parents non exposés (n= 288) : PN moyen = 3464.15g +/-492.89
TWA8 bas paternel (n=40) : PN moyen = 3417.50 g+/- 588.84
(β= −57.48)
TWA8 haute paternel (n=30) : PN moyen = 3326.67 (398.86)
(β= −153.00)
TWA8 bas maternel (n=22) : PN moyen = 3343.18 (392.28)
(β= −196.10)
TWA8 haute maternel (n=16) : PN moyen = 3329.38 (588.05)
(β= −234.75)
Association dose-réponse entre exposition croissante au BPA (surtout
maternelle) et plus faible poids de naissance (p=0.003)
+ dans 80% des échantillons
moyenne globale 1.52 (< 0.4
-6.7)
≤37 SA: 1.84 ± 1.86 (1.71 ±
1.57)
>37 SA: 0.97 ± 0.92 (1.20 ±
1.02)
NR
Effets sur l’âge gestationnel
NR
50%
NR
NR
~ 89 ~
NR
[BPA] maternelle plus élevée chez les
femmes qui ont accouché ≤37SA et le sont
d’autant plus si elles ont accouché à <37SA
β= - 4.56 jours IC 95% (-9.08, -0.04) par
augmentation d’1 log [BPA]
OR ajusté 1.91 IC 95% (0.93, 3.91) (p=0.08
pour ≤ 37SA; pour le groupe <37SA p<0.05)
en excluant celles qui ont accouché à 37SA
OR ajusté 3.24 IC95% (1.10, 9.60)
Tableau 5 : Etudes sur le bisphénol A-Résultats (suite)
Auteur
Date
Pays
Lee
Août 2008
Corée
Wolff
Août 2008
USA
Padmana
-bhan
Avril 2008
USA
Pourcentage
BPA détecté et/ou
concentration
moyenne mesurée
(ng/mL)
BPA
détecté
Moyenne
Sang
mère
Sang
cordon
84%
40%
9.04 +/14.03
1.13+/1.43
PN moyen
(grammes)
3002.06+/-630.85
AG
Moyen
(SA)
37.46+/-4.4
+ 90.8% des échantillons
1.3 (0.7-2.3)
3266 +/- 465
39+/-1,6
5.9+/-0.94 (0.5-22.3)
3300+/-100 (13004200)
38.6+/-0.3
(31.0-42.1)
NN
prématurés
NR
1.5%
NR
~ 90 ~
NN de
faible
PN
Effets sur l’âge
gestationnel
NR
association positive entre le poids de naissance et le
taux de BPA maternel plasmatique par log de [BPA]
β=67.82g (p=0.014) chez les NN
β= 102.39g (p= 0.014) chez les garçons
β= 40.75g (p=0.285) chez les filles
NR
4%
lien entre [BPA] maternelle et le PN mais pas
significatif : pour chaque augmentation Ln de [BPA]
β= 38 g IC 95% (–6.0 ; 82) p<0.20
pas de lien entre [BPA] maternelle
et âge gestationnel : pour chaque
augmentation
Ln de [BPA] β= 0.03 sem IC 95% (–
0.16 ; 0.21)
NR
après dichotomisation des [BPA] maternelles
veineuses en ≤5 µg/L ou >5µg/L pas de différence de
PN chez les NN
après dichotomisation des [BPA]
maternelles veineux en ≤5 µg/L ou
>5µg/L
pas de différence d’AG chez les NN
Tableau 6 : Etudes sur les phtalates-Résultats
Auteur
Date
Pays
Philippat
Sept
2011
France
Suzuki
Oct 2010
Japon
Pourcentage d’échantillon
avec des métabolites de
phtalates détectés et
concentration moyenne
mesurée
(µg/L)
[MEP] 100% :167 (37.8-1490)
[MBP] 100% :48.1 (7.6-398.0)
[MiBP] 100%: 45.9 (10.9-219)
[MBzP] 100% :24.6 (2.8-162)
[MCPP] 98.3% :2.2 (0.4-10.0)
[MEHP] 91.8%: 7.1 (0.8-40.7)
[MEHHP] 100% :32.3 (4.6-147)
[MEOHP] 99.7% :25 (3.6-112)
[MECPP] 100% :43.8 (11.6-183)
[MCOP] 92.1% :2.7 (0.5-17.2)
[MCNP] 91.8% :1.7 (0.6-11..7)
≥99% détectés
[MMP] 6.95
[MEP] 7.42
[MnBP] 46.2
[MBzP] 4.2,
[MEHP] 4.14
[MEHHP] 8.08
[MEOHP] 8.60
7% [MINP] 0.024
14% [MnOP] 0.019
PN
Moyen
(grammes)
AG
moyen
(SA)
témoins :
3423
cas hypospadias :
3250
cas cryptorchidie :
3328
témoins :
39.8
cas cryptorchidie :
39.7
3098+/-395
39,6+/-1,2
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
prématurés :
-témoins : 1%
-hypospadias : 11%
-cryptorchidie : 8%
SGA témoins : 6%
SGA hypospadias :11%
SGA cryptorchidie : 6%
1.5%
4%
~ 91 ~
pas d’association évidente entre le PN et les
différents métabolites des phtalates : aucun résultat
n’est statistiquement significatif avec tous les p>0.14
NR
corrélation de Pearson entre métabolites de
phtalates et PN :
MMP r= −0.103
MEP r= −0.118
MnBP r= −0.104
MBzP r= 0.005
MEHP r= −0.073
MEHHP r= −0.067
MEOHP r= −0.095
Ʃ de tous les métabolites de phtalates r= −0.144
(p=0.08)
Ʃ métabolites de phtalates de bas PM r= −0.126
Ʃmétabolites de phtalates de haut PM r= −0.096
pour tous p>0.05
corrélation de Pearson entre métabolites
de phtalates et AG :
MMP r= −0.033
MEP r= −0.028
MnBP r= −0.135
MBzP r= 0.069
MEHP r= −0.014
MEHHP r= −0.016
MEOHP r= 0.046
Ʃ de tous les métabolites de phtalates
r= −0.016
Ʃ métabolites de phtalates de bas PM
r= −0.060
Ʃmétabolites de phtalates de haut PM
r= 0.043
pour tous p>0.05
Tableau 6 : Etudes sur les phtalates-Résultats (suite)
Auteur
Date
Pays
Whyatt
Dec 2009
USA
Meeker
Oct 2009
Mexique
mesurée
(µg/L)
PN
Moyen
(grammes)
AG
moyen
(SA)
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
Effets sur le poids de
naissance
100% DEHP dans tous les échantillons
d'air intérieur 0,20µg/m3 [IC95% :0.18 –
0.21 g/m3)
83% [MEHP] : 4.8 IC95% (4.1–5.7)
100% [MEHHP]: 21.3 IC95% (18.4–24.6)
99.6% [MEOHP]: 18.0 IC95% (15.6–20.8)
100% [MECPP] : 38.9 IC95% (34.2–44.3
MEHP
MEHHP
MEOHP
MECPP
MBzP
MBP
MiBP
MCPP
MEP
témoins
cas
1.9
13.6
10.4
29.7
2.3
38.1
1.9
1.1
112
3.5
24
18.9
51.2
5.2
89.9
3.1
2.4
204
NR
NR
39,3+/-1,3
NR
3%
50%
NR
0%
~ 92 ~
NR
pour chaque augmentation d’1 unité logarithmique de
[MEHP] l’AG est raccourci de 1.1 jours 95%IC (0.2-1.8)
(p=0.01) et ceci reste vrai pour ceux nés avant 37SA.
en comparant l’AG des mères au 4ème quartile de [MEHP]
et celui des mères du 1er quartile β= - 5 jours 95%IC (2.18.0) (p=0.001)
NR
le risque d’avoir une [phtalate] au dessus de la médiane
est plus élevé chez les mères des nourrissons prématurés
que les nourrissons nés à terme :
MBP (OR = 10.7; IC 95% 2.4–47.4),
MiBP (OR =3.6; IC 95% 1.1–12.2),
MCPP (OR =6.3; IC 95% 1.8–21.9)
MEHP (OR =3.5; IC 95% 1.0–12.9),
MEHHP (OR =4.6; IC 95% 1.3–16.7)
MEOHP (OR =7.1; IC 95% 1.9–26.5)
et pour la Ʃ des métabolites du DEHP (OR =5.0; IC 95% 1.4–
18.0).
après correction de l’âge gestationnel et de la créatinine
ces OR restent positifs mais ils sont moins élevés
Auteur
Date
Pays
Pourcentage d’échantillon avec des
métabolites de phtalates détectés et
concentration moyenne mesurée
(µg/L)
témoins
Zhang
Oct
2009
Chine
Adibi
Avril
2009
USA
DEP
DBP
DEHP
MEHP
AG
moyen
(SA)
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
Effets sur le poids de
naissance
cas
sang maternel
79.4% 2.2 (1.6-2.9)
94.3% 2.0 (1.6-2.7)
82.9%2.2 (1.4-3.2)
92.9% 2.9 (2.5-3.4)
72.3%0.6 (0.3-1.2)
84.3% 0.7 (0.5-1.3)
80.1% 1.4 (1.2-2.1)
88.6% 2.9 (1.8-3.5)
sang du cordon
DEP
DBP
DEHP
MEHP
76.1% 2.0 (0.9-2.4)
74.8% 1.8 (1.2-2.7)
67.3% 0.5 (0.1-0.9)
71.4% 1.1 (0.9-1.7)
MBP
MEHP
méconium néonatal
74.3% 1.7 (1.2-2.4)
95.5% 2.2 (1.6-3.6)
76.1 2.9 (1.8-4.4)
87.5% 5.5 (3.4-9.3)
+ 76% [MEHP] 3,6
+ 97% [MEHHP] 11,9
+96% [MEOHP] 10,9
Ʃ [MEHP+MEHHP+MEOHP ] 14
PN
moyen
(grammes)
96.6% 1.6 (1.3-2.0)
97.7% 2.7 (2.2-3.0)
77.1% 0.6 (0.3-1.0)
85.2% 2.5 (1.6-3.4)
témoins:
3366g
(31303637)
Augmentation de risque de faible
PN en comparant les quartiles les
plus élevés par rapport aux plus
faibles de :
Contrôles
39.7+/2.1 SA
0%
cas :
2309g
(21572333)
NR
43.78%
cas :
40,4+/2,8SA
39,2+/1,5
5%
~ 93 ~
NR
DBP dans le cordon
OR=3.54 (1.54-6.15) p=0.008
MEHP dans le cordon
OR= 2.05 (1.17-3.70) p =0.05
MBP dans le méconium
OR=4.68 (2.14-6.85) p<.005
MEHP dans le méconium
OR= 3.23 (1.31-5.94) p=0.04
NR
NR
AG allongé de 1.1 jours par chaque unité de log de
concentration urinaire de MEHP et d’1.3 jours pour le
MEOHP
le 75ème percentile [MEHP] a une durée de gestation 2.3
jours supplémentaire par rapport au 25ème percentile
95% IC (1.4, 3.3).
chaque augmentation de tertile de [MEHP] est associée
à un allongement 1,8 jours d’AG IC95% (0.2, 3.4)
chaque augmentation [MEOHP] est associé à un
allongement 1.9 jours d’AG 95% IC (0.1, 3.8).
Auteur
Date
Pays
mesurée
(µg/L)
PN
Moyen
(grammes)
AG
moyen
(SA)
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
après dichotomisation, des concentrations hautes
et basses des phtalates en fonction de la valeur
médiane
le PN augmente avec la quantité de phtalates
(surtout pour le MBP) dans le liquide amniotique
chez les filles
pas d’association entre l’AG et concentrations de phtalates dans
liquide amniotique
liquide amniotique
ng/mL
Huang
Janv
2009
Chine
100% MBP
>90% MEHP
MEP
MBzP
MMP
Filles
Garçons
85.5
24.0
LOD
LOD
LOD
81.3
22.1
LOD
LOD
LOD
urines maternelles
100%MBP
98% MEHP
96%MEP
83% MBzP
68% MMP
78.0
24.6
22.8
3.0
7.1
79.6
26.3
19.1
2.5
6.8
- garçons :
3171
(1678–
4260)
- filles :
3002
(20003935)
- garçons :
39.0 (35.3–
41.7)
- filles :
38.4 (33.6–
40.3)
NR
NR
MBP
MEHP
[Phtalates]
basse
2810±439g
2985±448
[Phtalates]
élevée
3172±398 g
3007±467
p
0.031
0.527
ceci n’est pas vrai chez les NN garçons
Wolff
Août
2008
USA
+ 94,5% des échantillons en µg/L
99.5% [MECPP] 35 ; 99.2% [MEHHP] 20
99% [MEOHP] 17 ; 90.6% [MEHP] 6
99.4% [MBzP] 22 ; 98.2% [MCPP] 3.2
97.4% [MiBP] 6.2 ; 99.7% [MBP] 36
99.5% [MEP] 380 ; 60.7% [MMP] 1.6
Ʃ phtalates de bas PM 2.2
Ʃ DEHP 0.27
Ʃ phtalates de haut PM 0.43
3266 +/465
39+/-1,6
1.5%
4.00%
pas d’association entre métabolites de phtalates et
PN
Ʃ phtalates de bas PM : β=6.0 g IC95% (–30 ; 42)
Ʃ métabolites du DEHP : β=10 g IC95% (–29 ; 49)
Ʃ phtalates de haut PM : β=10g IC95% (–21 ; 42)
Non significatif p>0.05
Ʃ phtalates de bas PM : MMP, MEP, MBP, et MiBP.
Ʃ Métabolites de DEHP : MECPP, MEHHP, MEOHP,
et MEHP.
Ʃ Phtalates de haut PM : MBzP, MEHP, MECPP,
MEHHP, MEOHP, et MCPP
~ 94 ~
[MBP]
basse
[MBP]
haute
[MEHP]
basse
[MEHP]
haute
NN filles
38.1±1.5SA 38.7±1.0SA
38.4±0.9SA
38.4±1.6 SA
p= 0.205
P= 0.591
NN garçons
39.1±1.0 SA
38.9±1.4
39.1±0.9 SA
38.9±1.5 SA
SA
p = 0.396
p= 0.787
après ajustement des variables, association positive entre les
phtalates et l’AG par augmentation d’1 unité de Ln de phtalates
Ʃ phtalates de bas PM : β=0.14 sem IC95% (0.01 ; 0.27) p<0.05
Ʃ métabolites du DEHP : β= 0.10 sem IC95% (–0.05 ; 0.24)
p<0.20
Ʃ phtalates de haut PM : β=0.13sem IC95% (–0.03 ; 0.28)
p<0.20
Surtout pour le MEHP β=0.15 sem IC95% (0.02 ; 0.29) p<0.05
le 3ème tertile de phtalates de bas PM prédit 2.8 jours plus long
que le 1er tertile.
Auteur
Date
Pays
Latini
Nov
2003
Italie
mesurée
(µg/L)
MEHP et/ou DEHP sont détectés dans
88,1% échantillons ils sont chacun
présents dans 77.4% des échantillons
[DEHP] 0,52+/-0,61µg/mL (0-4,71)
IC 95% (0,93-1,44)
[MEHP] 0,52+/-0,61µg/mL (0-2,94)
IC 95% (0,39-0,66)
PN
Moyen
(grammes)
AG
moyen
(SA)
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
3220 ±
680, (1150–
4350)
38,4 +/-2,2
SA
(27-42)
11/84 soit
13%
7/84 soit
8.3%
dont 3
≤1500g
et 4SGA
pas de lien entre DEHP ou MEHP et :
- le poids de naissance
- le risque de SGA (p ≥ 0.12)
~ 95 ~
accouchement précoce si taux élevés de [MEHP] cordonal
les nouveau-nés MEHP-positifs ont un âge gestationnel
significativement plus bas que ceux MEHP-négatifs
38.16 ± 2.34 SA versus 39.35 ± 1.35 SA, (p = 0.033)
Tableau 7 : Etudes sur les retardateurs de flammes bromés-Résultats
Auteur
Date
Pays
Pourcentage d’échantillons avec des
composés de retardateurs de flammes
détectés et
mesurée
(ng/g de lipides)
24-28SA
Foster
Sept
2011
Canada
Harley
Août
2011
USA
BDE-17
BDE-28
BDE-47
BDE-66
BDE-99
BDE100
BDE153
BDE-154
BDE-183
ƩPBDE
86.6% 1.04
100% 2.22
100% 24.2
66% 2.52
100% 8.73
97.9% 3.25
93.8% 4.15
91.8% 1.71
78.4% 2.87
100% 52.1
1.8% BDE-17 : ≤ LOD
46.9% BDE-28 : ≤ LOD
99.7% BDE-47: 14,57
11.5% BDE-66 : ≤ LOD
40.9% BDE-85: ≤ LOD
99.0% BDE-99 : 3,85
97.2% BDE-100 : 2,45
96.9% BDE-153: 2,03
38.3% BDE-154 : ≤ LOD
26% BDE-183 : ≤ LOD
LOD = 0.2-0.7ng/g de lipides
Sang
maternel
Post
partum
89.7% 0.84
100% 2.18
100% 23.3
64.9% 8.85
100% 8.85
99% 3.66
96.9% 3.8
93.8% 1.24
82.5% 1.26
100% 50.1
PN
moyen
(grammes)
AG
moyen
(SA)
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
Effets sur l’âge
gestationnel
association PN et :
[PBDE-17] β = - 49.860 g (p = 0.032)
[PBDE -99] β = -3.645 g (p = 0.05)
mais après ajustement des facteurs de confusion
seule l’association avec le PBDE-99 reste
significative β = -3.951 g (p = 0.016).
NR
cordon
91.8% 2.46
100% 5.93
100% 50.5
70.1% 3.31
100% 17.9
92.8% 6.79
87.6% 5.55
84.5% 3.11
76.3% 3.88
100% 100
3480+/-50
38.9+/0.2
8.3%
avant 36
SA
NR
association négative avec le poids de naissance
et BDE-47 β= -11.4 g, IC 95% (-229, -1.7),
BDE-99 β=-114 g, IC 95% (-224.6, -4.2),
BDE-100 β=-121.5 g, IC 95% (-234.5, -8.5),
Ʃ PBDE β= - 140.2g, IC95% (- 254.1, - 26.3) P<0.05
NR
NR
0%
0%
chaque décuplement de concentration en PBDE
est associé à une baisse de PN de :
β= - 115g IC 95% (-229, -2) pour le BDE-47
β= - 114 g IC 95% (-225, -4) pour le BDE-99
β= - 121 g IC 95% (-235, -7) pour le BDE-100
~ 96 ~
pas d’association des
différents PBDE
avec l’AG
Tableau 7 : Etudes sur les retardateurs de flammes bromés-Résultats (suite)
Auteur
Date
Pays
Wu
Janv 2010
Chine
Sweeney
Nov 2007
USA
Pourcentage d’échantillons avec des
composés de retardateurs de flammes
détectés et
mesurée
(ng/g de lipides)
BDE-28
BDE-47
BDE-99
BDE100
BDE153
BDE-154
BDE-183
BDE-209
ƩPBDE
cas
témoins
100% 0.802
100% 2.097
99.02% 0.649
88.24% 0.186
95.10% 0.991
72.55% 0.205
100% 0.919
57.84% 4.188
13.835
100% 0.148
100% 0.483
70.59% 0.239
72.55% 0.053
82.35% 0.29
35.29% 0.035
100% 0.389
56.86% 2.543
5.226
Filles et femmes réparties en fonction de leur âge lors de
l’inclusion :
- <10 ans : (n=11%) 31.4 pbb (étendue= 1–1490 pbb)
- 11-16ans: (n=27%) 20.0 pbb (étendue= 0–423 pbb)
->17-42ans : (n=62%) 10.3 pbb (étendue= 0–1150 pbb)
PN
moyen
(kg)
AG
moyen
(SA)
cas :
3140+/490
cas :
39.12+/2.73
témoins :
3200+/430
témoinss
39.63+/1.37
< 2499 :
2.9%
25004500 :
94.2%
>4500 :
2.9%
NN
préma
-turés
NN de
faible
PN
16.3%
de NN prématurés,
et/ou de faibles PN
et/ou mort-nés
<36 :
3.6%
37-42 :
87%
3.6%
>42 :
9.5%
~ 97 ~
2.9%
Effets sur l’âge
gestationnel
Différence significative taux de PBDE entre les NN sains et ceux de faibles PN ou
prématurés ou des morts nés (p<0.05) alors que les nouveau-nés de Guiyi ou de
Chaonan ne diffèrent pas significativement de sexe, d’âge gestationnel, TN et PN
[BDE]
Naissances
médianes
Naissances
« pathologiques »
en ng/g de
p
« normales » n=128
(prématurité, faibles PN,
lipides
mort-nés : n=25)
(étendue)
BDE-28
BDE-47
BDE-99
BDE100
BDE153
BDE-154
BDE-183
BDE-209
ƩPBDE
0.479 (0.04-8.52)
1.222 (0.08-26.85)
0.427 (LOD-4.46)
0.119 (LOD-6.63)
0.74 (LOD-15.7)
0.12 (LOD-2.76)
0.648 (0.04-48.56)
2.58 (LOD-483.54)
9.882 (0.29-504.97)
0.686 (0.13-12.21)
2.24 (0.25-13.85)
0.865 (0.13-4.35)
0.302 (LOD-10.09)
2.293 (LOD-43.46)
0.152 (LOD-35.46)
2.036 (0.08-11.63)
19.048 (LOD-335.39)
41.97 (1.52-386.61)
si dichotomisation du taux de PBB en < 14
ppb et ≥ 14 ppb (représentant le 75ème
percentile de l’exposition), le PN augmente
de 105 g+/-60.41 pour les NN dont les mères
sont les plus exposées (p = 0.083).
taux initial de PBB est lié à une
augmentation du PN de 16 g pour chaque
augmentation de 10 ppb de PBB
plasmatique (p= 0.004).
0.016
0.004
0.001
0.132
0.036
0.140
<0.001
0.098
0.004
pas d’association entre le taux de
PBB initial et l'AG
Auteur
Date
Pays
Pourcentage
d’échantillons avec des
composés de
retardateurs de flammes
détectés et
mesurée
(ng/g de lipides)
Givens
oct 2007
USA
[PBB] sérique au moment de
l’inclusion :
≤1.0ppb : n=32.3%
>1-3.0 ppb : n=33.2%
>3.0 ppb : n=34.6%
[PBB] sérique maternel estimée au
moment de la conception
≤1.0 ppb : n=55.6%
>1.0-3.38 ppb : n= 22.3%
>3.38ppb : n=22.1%
Chao
Fev 2007
Taiwan
0% BDE-17
70% BDE-28 : 0.085
95% BDE-47 : 1.52
45% BDE-66 : 0.021
100% BDE-85 : 0.032
85% BDE-99 : 0.512
100% BDE-100 : 0.374
100% BDE 138 : 0.008
100% BDE-153 : 0.871
100% BDE-154 : 0.151
30% BDE-183 : 0.072
65% BDE-209 : 0.274
PN
moyen
(grammes)
3551+/533 (5085868)
3130 +/388
(19003700)
AG
moyen
(SA)
39.8 (2946)
38.7 +/1.73 (3642)
NN
prématurés
4%
NR
NN
de
faible
PN
3.3%
NR
Effets sur l’âge
gestationnel
En comparant le 1er tertile et le 3ème tertile des taux de PBB maternels,
- à l’inclusion : β= - 98.84g IC95% (-197.01 ; -0.68) (p=0.0484)
- à la conception : β= - 57.64 IC95% (- 165.07 ; 49.79) (p=0.2855)
corrélation entre taux élevés de PBDE dans le lait maternel et plus petits
PN
les mères ayant des nouveau-nés avec des IMC plus bas (≤11.8 kg/m2)
ont des concentrations de PBDE (moyenne géométrique PBDEs=5.27
ng/g lipide) plus élevées que celles avec des nouveau-nés de IMC
supérieurs (>11.8 kg/m2) ; moyenne géométrique PBDEs=2.94 ng/g
lipide) (p=0.015).
les concentrations de PBDE dans le lait maternel diffèrent
significativement selon que le nouveau-né soit > ou < à 3.05kg
PN < 3.05kg
PN >3.05kg
p
BDE- 47
2.15 (1.57–2.95)
1.05 (0.837–1.32)
p<0,001
BDE- 99
0.727 (0.419–1.26)
0.296 (0.211-0.422)
BDE-100
0.451 (0.347–0.586)
0.318 (0.283–0.357)
BDE-209
0.346 (0.128–0.936)
0.105 (0.062–0.178)
~ 98 ~
p<0,004
p<0,004
p<0,015
pas de relation significative avec
AG entre le taux de :
-PBB au moment de l'inclusion :
β = 0.206 sem IC 95% (−0.324,
0.735)
- PBB estimé au moment de la
conception : β = 0.224 sem
IC 95% (−0.295, 0.743)
après ajustement des covariables.
NR
Auteur
Date
Pays
Mazdai
Juil 2003
Inde
Pourcentage d’échantillons
avec des composés de
retardateurs de flammes
détectés et
mesurée
(ng/g de lipides)
BDE-47
BDE-99
BDE-100
BDE-153
BDE-154
BDE-183
Ʃ PBDE
sang cordon
sang
maternel
25 (8.4-210)
7.1 (2.2-54)
4.1 (1.8-91)
4.4 (1-120)
0.7 (0.2-7.2)
0 (0-4.8)
39 (14-460)
28 (9.2-310)
5.7 (2.4-68)
4.2 (1.9-110)
2.9 (1-83)
0.3 (0-6.1)
0 (0-2.7)
37 (15-580)
PN
moyen
(grammes)
AG
moyen
(SA)
NN
prématurés
NN de
faible
PN
3050 4040
NR
NR
NR
~ 99 ~
pas de lien entre la concentration des
différents PBDE et le PN
Effets sur l’âge
gestationnel
NR
Tableau 8 : Etudes sur les composés perfluorés-Résultats
Auteur
Date
Pays
Wen
Jan 2011
Chine
Hamm
2010
Canada
Pourcentage
d’échantillons avec du
PFOA/PFOS détectés et
mesurée
(ng/mL)
dans le cordon :
[PFOA]=1.82
[PFOS]=2.59
PN moyen
(grammes)
AG moyen
(SA)
NN
prématurés
NN de
faible
PN
NR
NR
NR
NR
médianes:
+ 91% [PFOA] =1.5 (0.25- 18)
+ 93% [PFOS] =7.8 (0.25-35)
3349 +/- 489
moyennes géométriques:
[PFOA] =1.3 (+/-2.9)
[PFOS] =7.4 (+/-3)
médiane :
[PFOA] = 21.2 (10.3 –49.8)
[PFOS] = 13.6 (9.4–18.7)
moyenne :
[PFOA] = 48.8 +/- 77.8
[PFOS] = 15.0 +/- 8.2
PFOS est négativement corrélé avec le PN : par
unité de log10:
β = −288.47 g; 95% IC (−444.95 à −142.99 g),
pas de lien significatif avec le PN
Pour chaque augmentation d’une unité de Ln
PFOA β = -37.4 g IC 95% (- 86.0 à 11.2)
PFOS β =31.3 g IC95% (-43.3 ; 105.9)
38 +/-1.6
8.3%
6.3% SGA
baisse du risque de SGA mais seulement pour le
dernier tertile de PFOS
RR= 0.26 IC95% (0.10- 0.70)
résultats des témoins :
Stein
Oct 2009
USA
NR
NR
PFOA :
20.9%
PFOS:
22.5%
PFOA : 5%
PFOS : 5.3%
~ 100 ~
association PFOS montre une augmentation du
risque quand la concentration est supérieure à la
médiane (OR ajusté= 1.5, 95% IC : 1.1, 1.9) avec
un gradient dose réponse.
OR ajusté de 1.3 (95% IC: 0.9- 1.8) pour le 50ème
percentile comparé au 75ème percentile
d'exposition
OR ajusté de 1.8 (95% CI: 1.2, 2.8) pour une
exposition> 90ème percentile, comparé aux
expositions en dessous du 50ème percentile
PFOS négativement corrélé avec l’AG ; par
unité de log10
β = −0.87 semaines, 95% IC: (−1.4 à −0.32
semaines)
pas d’augmentation significative du risque, RR
d’accouchement prématuré entre 22-36SA
(IC95%) en fonction exposition maternelle :
[PFOA]
<1.1 : référence
1.1-2.1 : 0.88 (0.28–
2.78)
>2.1 : 1.31 (0.38–
4.45)
[PFOS]
< 6.1 : référence
6.1-10 : 1.06 (0.33–
3.45)
>10 : 1.11 (0.36–
3.38)
pas d’association de PFOS avec la
prématurité (<37SA) sauf de manière
modérée pour les concentrations> au 90ème
percentile de PFOS (OR ajusté = 1.4, 95% IC:
1.1, 1.7).
pour les autres percentiles tous les OR sont
<1.1
Tableau 8 : Etudes sur les composés perfluorés-Résultats (suite)
Auteur
Date
Pays
Pourcentage
mesurée
(ng/mL)
PN moyen
(grammes)
3264 ±547
(313–6262)
Nolan
Juin 2009
USA
Washino
Avril 2009
Japon
concentrations en fonction de la
zone d’habitation et donc du
risque d’exposition
seulement
LHWA : 3276 ±
422
partiellement
LHWA: 3284 ±
463;
sans LHWA:
3260± 576
AG moyen
(SA)
NN
prématurés
NN de faible
PN
38.3 ±2.4 (19–47)
seulement LHWA
seulement LHWA
3,6% (1,3-7,6)
partiellementLHW
A 3,8% (1,6-7,3)
sans LHWA 8,1%
(6,6-9,8)
10.7 (6.47 -16.4)
Seulement
LHWA : 38.3 ±
2.0;
Partielle-ment
LHWA: 38.1 ± 2.1;
Sans LHWA: 38.4
± 2.6,
partiellement L
HWA 11.3 (7.4 –
16.4)
sans LHWA 13.4
(11.5-15.5)
3058+/-376
275,5+/-9,9j
pas d’association incidence des NN de faible
PN et zones de résidence.
sans LHWA: 3260 g±576
exclusivement LHWA 3276 g±422; β= 8.81
g IC95% (-86.1 ; 68.5)
partiellement LHWA: 3284 g±463; β= 31.3
g IC95% (-38.1 ; 101)
(p = 0.81)
[PFOS] =5.6 ; 4,9 IC95% ( 1.3 - 16.2)
[PFOA] =1.4 ; 1,2 IC95% ( < 0.5 5.3)
NR
NR
corrélation négative PFOS avec le PN par
unité log10:
β = −148.8 g; IC 95% (−297.0 ; −0.5)
(p= 0.049)
β = −269.4 g; IC 95%, (−465.7 ; −73.0)
surtout chez les filles (p=0.007)
corrélation négative PFOA avec le PN par
unité log10
β= -75.1g : IC95% (-191.8 ; 41.6) (p=0.207)
~ 101 ~
Effets sur l’âge
gestationnel
pas de différence significative
entre l'âge gestationnel non
ajusté et les différentes zones
LHWA exclusivement: 38.3 SA
±2.0;
partiellement LHWA: 38.1 SA
±2.1;
sans LHWA: 38.4 SA ±2.6,
(p = 0.43)
NR
Auteur
Date
Pays
Pourcentage d’échantillons avec du
concentration moyenne mesurée
(ng/mL)
Monroy
2008
Canada
à 24-26SA:
100% PFOS : moyenne 18.31+/-10.95; médiane 16.6 (10.8–22.9)
100% PFOA : moyenne 2.54+/- 1.65; médiane 2.13 (1.46–3.14)
à la naissance :
100% PFOA : moyenne 2.24+/-1.61; médiane 1.81 (1.33–2.64)
100% PFOS : moyenne 16.19+/-10.43; médiane 14.54 (9.19–
20.22)
dans le cordon :
100% PFOA : moyenne 1.94+/-1.54; médiane 1.58 (1.09–2.37)
100% PFOS : moyenne 7.19+/-5.73; médiane 6.08 (3.92–9.11)
Fei
Nov 2007
Danemark
+100% pour le PFOS et pour le PFOA plasma maternel du 1er
trimestre
[PFOS]= 35,5+/-13
[PFOA]= 5,6+/-2.5
Plasma maternel du 2ème trimestre
[PFOS]= 29.9+/-11.0
[PFOA]= 4.5+/-1.9
Cordon ombilical
[PFOS] =11.0+/-4.7
[PFOA] =3.7 +/- 3.4
PN
moyen
(grammes)
3432.6+/516.8
3623+/-238
AG
moyen
(SA)
NN
préma
-turés
39.0 (38.0–
40.2)
280j+/-11
soit 40+/1.6
10%
3,80%
NN de
faible
PN
6% de SGA
1,70%
pas de corrélation statistiquement significative
entre PN et les concentrations maternelles de
PFOS ou PFOA
aucune relation entre le PN et le PFOS ou PFOA du
cordon n'a été retrouvée
pas d’association taux
maternels de PFOS et
AG
taux de PFOA est corrélé avec le PN :β = −10.63 g IC
95% (−20.79 ;−0.47)
Les enfants nés de mères ayant des taux de PFOA
appartenant aux 3 quartiles les plus élevés ont un
PN moyen de 96, 98 et 105g respectivement de
moins que les mères des quartiles les plus bas
p<0,01
pas d'association entre le taux de PFOS et le PN
β= -0.46g (- 2.34 ; 1.41)
pas d’association
significative du PFOA
ni du PFOS avec l’âge
gestationnel
pas de lien significatif entre taux de PFOS et PFOA
avec SGA
~ 102 ~
Effets sur l’âge
gestationnel
Auteur
Date
Pays
Apelberg
Nov 2007
USA
So
Mai 2006
Chine
Inoue
Avril 2004
Japon
Pourcentage
mesurée
(ng/mL)
dans les échantillons du cordon
-100% de PFOA :
[PFOA] médiane= 1,6 (0,3-7,1)
- >99% de PFOS
[PFOS] médiane=5(0,2-34,8)
[PFOS]= 45 à 360
[PFOA]= 47 à 210
PFOS
PFOA
Sang
maternel
Sang du
cordon
100% 8.85
(4.9-17.6)
30% 1.16
(0.5-2.3)
100%
2.87
(1.6-5.3)
0%
PN moyen
(grammes)
AG moyen
(SA)
NN
prématurés
NN de
faible
PN
association négative PFOS et PFOA et PN (p<0.05)
par unité de Ln:
β = −69 g, IC 95%, (−149 ; 10 ) pour PFOS
β= −104 g, IC 95%,( −213 ; 5 ) pour PFOA
en index pondéral par unité de Ln:
PFOS: β = −0.074 g/cm3 × 100, IC 95%, −0.123 à
−0.025
PFOA :;β = −0.070 g/cm3 × 100, IC 95%, −0.138 à
−0.001,
en comparant le 25ème et le 75 ème percentile :
PFOS β= -58 g IC95% (-125;5) p<0,05
PFOA β= 58g IC 95% (-119;3)
Effets sur l’âge
gestationnel
pas d’association du PFOS ou
PFOA avec l’âge gestationnel
3200 (24883909)
38.85 (36.2841)
13%
NR
3400
NR
NR
NR
pas d’association PFOA ou PFOS et PN
NR
3125.7
(2579-4162)
39.7 ± 1.05
(38-41)
0%
6.7%
pas d’association entre le PFOS du cordon et le PN
NR
~ 103 ~
C. Synthèse des résultats par nature de polluants
Trente et un travaux, réalisés dans différents pays ont été sélectionnés pour répondre à
l’objectif principal de notre étude.
1. Le Bisphénol A
a.
Nature et description générale des études
Sept études ont été sélectionnées. Il y avait une cohorte prospective de Wolff (270), une
cohorte rétrospective de Miao (268) , deux études transversales de Lee et Padmanabhan
(267,269) et trois études cas-témoins de Chou, Philippat et Cantowine (31,32,266).
Elles ont été publiées entre avril 2008 et novembre 2011.
Les milieux biologiques étudiés ont été:
- le sang maternel et du cordon en post-partum immédiat pour deux études (Chou, Lee)
(31,267),
- le sang maternel en post partum immédiat pour une étude (Padmanabhan) (269),
- les urines maternelles du troisième trimestre (Philippat, Cantowine, Miao, Wolff)
(32,266,268,270) pour quatre études.
Le BPA était présent dans la majorité des échantillons maternels (entre 80% et 98.5%
des échantillons). Les concentrations urinaires ou plasmatiques retrouvées ont été
relativement concordantes, avec de façon générale des concentrations plasmatiques
maternelles presque 5 à 10 fois plus importante que celles du cordon.
L’étude de Padmanabhan (269) ne prenait pas en compte les facteurs de confusion.
Phillipat et son équipe (32) ont choisi de prendre des cas avec des anomalies congénitales
(cryptorchidie, hypospadias) des organes sexuels masculins, dont une association a été
documentée avec le BPA, mais les auteurs n’en n’ont pas fait la démonstration dans leur étude
même. Par ailleurs, d’autres perturbateurs endocriniens ou autres causes génétiques peuvent
être en cause dans ces types de malformations. Ces remarques seront d’ailleurs explorées
ultérieurement et ont fait l’objet d’une publication complémentaire.
~ 104 ~
b. Effets observés
 Effets sur le poids de naissance
L’étude rétrospective à grande échelle sur 587 paires de mères-nouveau-nés (268), a
montré un poids de naissance plus élevé chez les nouveau-nés de parents non-exposés
professionnellement au BPA comparés à ceux dont les mères étaient exposées avec β=
176.0.4g (p=0.02). Il en était de même que l’étude cas-témoins de Chou, menée sur un plus
petit échantillon de 97 paires mères-enfants (31), qui a retrouvé un OR de faible poids de
naissance de 3.49 IC 95% (1.07 ; 4.36) chez les nouveau-nés dont les mères ont été les plus
exposées, cela étant vrai surtout chez les garçons. Les auteurs avaient également exposé un
effet dose en u. De même, Chou (31) a relaté un risque accru de nouveau-nés de faible poids
pour l’âge gestationnel chez les cas (le groupe des mères avec des taux plus élevés de BPA)
avec OR ajusté 1.84 IC 95% (1.55 ; 2.24).
En revanche, l’étude prospective de Wolff menée sur 367 paires mère-nouveau-né
(270) a retrouvé une augmentation du poids de naissance β= 38 g IC 95% (–6.0 ; 82) pour
chaque augmentation du logarithme de concentration de BPA maternelle urinaire mais ceci
n’est pas significatif (p<0.20). L’étude cas-témoins de Philippat (32) retrouvait elle aussi, de
manière non significative (p= 0.7) un poids plus élevé chez les nouveau-nés masculins ayant
des mères avec des forts taux de BPA urinaire, avec un effet dose probable en u-inversé. Ces
2 études sont de très bonne qualité seulement l’étude de Phillipat a pu introduire un biais dans
la sélection de son échantillon. Ainsi, comme vu précédemment, ses cas sont des nouveau-nés
nés avec cryptorchidie ou hypospadias, sans que ces anomalies aient été mises en relation
avec des taux anormaux de BPA ou de phtalates dans sa propre étude. Par ailleurs, la
moyenne des taux de BPA retrouvés dans l’étude de Wolff était moins importante comparée
aux moyennes des prélèvements similaires faits dans les autres études. Ceci a peut-être pu
contribuer à cette absence de lien retrouvé ou à un effet-dose u suspecté. L’étude de
Padmanabhan (269) n’a pas non plus retrouvé de lien mais il s’agit d’une étude de petite taille
(40 mères) n’ayant pas pris en compte les facteurs de confusion.
Seule l’étude transversale de Lee (267) retrouvait une relation positive. Pour chaque
logarithme de concentration de BPA plasmatique maternelle et le poids de naissance du
nouveau-né augmentait de 68 g (p= 0.014). Il s’agit de l’étude ayant le plus mauvais score de
Strobe.
~ 105 ~
 Effets sur l’âge gestationnel
L’étude cas-témoins de Cantonwine (266) de petite taille retrouvait des concentrations
urinaires maternelles de BPA plus élevées chez les mères ayant accouché prématurément avec
un OR ajusté = 1.91 IC 95% (0.93, 3.91) (p=0.08 pour ≤ 37SA; pour le groupe <37SA
p<0.05).
En revanche, 3 études épidémiologiques n’ont pas réussi à mettre en évidence un lien
entre BPA et l’âge gestationnel. Il s’agit de la cohorte prospective de grande taille de Wolff
(270) de bonne qualité mais regroupant un échantillon de femmes avec des taux plutôt bas de
BPA. L’étude cas-témoins de Chou (269) qui est de qualité comparable à celle de Cantowine.
L’étude transversale de Padmanabhan (269) est beaucoup moins informative (petit échantillon
et score de Strobe plus bas).
2. Les phtalates
a.
Nature et description générale des études
Neuf études ont été sélectionnées. Elles se composaient en trois études cas-témoins
(Phillippat, Meeker, Zhang) (32,115,272), cinq cohortes prospectives (Huang, Wolff, Adibi,
Suzuki,Whyatt) (117,270,271,273,274) et une étude transversale (Latini) (116).
Elles ont été publiées entre novembre 2003 et septembre 2011.
Les milieux biologiques étudiés ont été :
- les urines maternelles entre le deuxième et le troisième trimestre principalement pour six
études (Philippat, Wolff, Adibi, Meeker, Suzuki) (32,270–273) dont une avec une analyse
simultanée de l’air intérieur (Whyatt) (274),
- le sang maternel du troisième trimestre, le sang du cordon et le méconium pour une étude
(Zhang) (115),
- les urines maternelles et un échantillon du liquide amniotique (Huang) (117) pour une
étude,
- le sang du cordon pour une étude (Latini) (116).
Dans toutes les études tous les métabolites des phtalates ont été massivement détectés
dans tous les milieux biologiques. Plusieurs études ont analysé l’ensemble des phtalates de
haut ou de bas poids moléculaire (Phillipat, Suzuki, Meeker et Wolff). Tandis que d’autres ont
~ 106 ~
principalement étudié le phtalate le plus répandu : le DEHP et ses différents métabolites
(Huang, Latini, Whyatt, Adibi, Zhang).
Les concentrations des différentes métabolites étaient plutôt disparates mais assez
concordantes pour l’ordre de grandeur entre les études. Tous les métabolites de phtalates
n’avaient pas des effets identiques.
L’ensemble des études prenait en compte tous les facteurs de confusion hormis l’étude de
Latini (116), et celle d’Huang (117) qui n’a pas considéré l’exposition maternelle au tabac ou
à l’alcool comme biais potentiel.
b. Effets observés
 Sur le poids de naissance
L’étude cas témoins intéressante de Zhang (115) sur 88 nouveau-nés, mettait en
évidence un taux de phtalates plus élevé chez les nouveau-nés avec un faible poids de
naissance comparés aux autres, de manière statistiquement significative ( p<0.05). Il s’agit de
la seule étude qui a tenté une analyse la plus représentative possible de l’exposition in-utero
du BPA reçu par le fœtus. Elle a étudié en plus des prélèvements maternels, le cordon et le
méconium.
Cependant, deux études prospectives de Suzuki (273) et de Wolff (270) de grande
ampleur, l’étude cas témoins de Philippat (32) et l’étude transversale celle de Latini (116) ne
retrouvaient pas de lien significatif entre le taux de phtalates et le poids de naissance. L’étude
de Latini a le plus mauvais score de Strobe. Celle de Philippat et de Wolff, pouvaient avoir
inclus des biais dans leur sélection d’échantillonage, comme vu précédemment. Les études de
Suzuki et de Zhang sont de qualité comparable, mais les mesures de l’exposition, elles ne
l’étaient pas. En effet, dans le premier les urines maternelles ont été prises comme indicateur
de l’exposition tandis que pour le deuxième le plasma maternel, le plasma du cordon et le
méconium ont été sélectionnés.
L’étude prospective de Huang (117) de petite taille sur 65 paires mère-nouveau-né, a retrouvé
un poids de naissance plus élevé chez les nouveau-nées filles dont le liquide amniotique
contenait des taux élevés d’un seul type de phtalate : le mono-butyl-phtalate (MBP). Cela n’a
pas été confirmé chez les nouveau-nés garçons. Il s’agit d’une étude de qualité moyenne car
de petite taille et les facteurs de confusion maternels n’ont pas été précisés.
Aucune étude n’a relaté de lien entre les nouveau-nés de faible poids pour l’âge gestationnel
et les phtalates.
~ 107 ~
 Sur l’âge gestationnel
Trois études étaient en faveur d’un raccourcissement de l’âge gestationnel. L’étude
prospective de Whyatt (274), de grande envergure, retrouvait un raccourcissement de la durée
gestationnelle de 5 jours IC 95% (2.1-8.0 p=0.001) chez les nouveau-nés avec des mères dont
les concentrations urinaires de MEHP appartenaient au quatrième quartile par rapport au
premier quartile. De même l’étude cas-témoins de Meeker (272) retrouvait un OR ajusté de
3.5; IC 95% (1.0–12.9) pour le MEHP dans le groupe des prématurés versus le groupe des
nourrissons nés à terme. Ces deux études ont un excellent score Strobe. De plus, les
concentrations de phtalates urinaires retrouvées dans l’étude de Whyatt correspondaient à
l’ordre de grandeur des concentrations retrouvées chez les « mères-cas » de l’étude de
Meeker. L’étude transversale de Latini (116), de moins bonne qualité, réalisée sur 84
nouveau-nés, était en faveur de l’hypothèse d’un accouchement plus précoce si le taux
cordonal de MEHP était plus élevé.
En revanche, 2 études prospectives de grande envergure et de bonne qualité l’une sur
283 paires mères nouveau-nés d’Adibi (271) et l’autre sur 382 paires mère nouveau-né de
Wolff (270), étaient en faveur d’une augmentation de la durée gestationnelle en rapport avec
les taux de phtalates urinaires. Avec 2.8 jours de plus de gestation en comparant le premier et
le dernier tertile de phtalates urinaires maternelles pour l’étude de Wolff (270). Mais cet
allongement n’a été constaté qu’avec les phtalates de bas poids moléculaire. Aucun lien n’a
pu être mis en évidence avec les phtalates de haut poids moléculaire ou les métabolites du
DEHP, et donc le MEHP. L’étude d’Adibi (271) retrouvant 1.1 jours supplémentaires de
gestation pour chaque augmentation de logarithme de MEHP et 1.3 jours pour le MEOHP
dans les urines maternelles. Les concentrations urinaires retrouvées dans l’étude d’Adibi
s’apparentaient à celles des « mères-témoins » de l’étude de Meeker. Il se peut alors que ces
concentrations plus basses des métabolites du DEHP dans cette étude d’Adibi n’ont pas pu
mettre en évidence un lien avec un âge gestationnel plus court, ou la possibilité d’une doseeffet en courbe u peut-être également envisageable.
Les concentrations de l’étude de Wolff étaient plus en rapport avec celles de l’étude de
Whyatt. Or ce dernier n’a analysé que les résultats avec les métabolites du DEHP et non les
phtalates de bas poids moléculaire, rendant les deux études non comparables.
Deux études prospectives, l’une de Suzuki sur 149 paires mère-nouveau-né (273) et
l’autre de Huang de plus petite taille sur 65 paires (117), ne retrouvaient pas de lien entre
phtalates et l’âge gestationnel. Les résultats de Wolff, ont été également concordants mais
qu’avec les phtalates de haut poids moléculaire et le DEHP (270). La qualité de l’étude de
Wolff est comparable à celle de Suzuki mais sur un échantillon de population double par
rapport à cette dernière. L’étude de Huang avait un plus mauvais score de Strobe.
~ 108 ~
3. Les Parabens
Une seule étude a analysé les parabens, il s’agit de celle de Phillippat (32) avec une
étude conjointe aux phtalates et au bisphénol A. Les parabens pris en compte sont le méthyl
paraben, l’éthyl paraben, le propyl paraben et le butyl paraben sans effet retrouvé sur l’âge
gestationnel ou le poids de naissance.
4. Les Retardateurs de flamme bromés.
a. Nature et description générale des études
Sept études ont été sélectionnées. Elles comprenaient quatre études prospectives
(246,248,275,276) (Foster, Sweeney, Givens, Harley), deux études transversales (199,201)
(Mazdai,Chao) et une étude cas-témoins (198) (Wu).
Elles ont été publiées entre juillet 2003 et septembre 2011.
Les milieux biologiques analysés étaient :
-
le plasma maternel du troisième trimestre (Harley) (276),
-
le lait maternel (Chao) (201),
-
le sang du cordon ombilical (Wu) (198),
-
le sang maternel au moment de l’inclusion ou pendant le suivi (Sweeney, Givens)
(248,275),
-
le sang maternel et du cordon en post-partum immédiat (Mazdai) (199),
-
le sang maternel du deuxième trimestre, puis en post-partum immédiat et le sang du
cordon (Foster) (246).
Les BDE-47, BDE-99, BDE-100 étaient des congénères massivement détectés. Le
fœtus semblait être exposé au moins autant que sa mère (199) voire plus. Ainsi la
concentration plasmatique maternelle en milieu de grossesse était plus élevée qu’en postpartum. Foster émettait l’hypothèse que les réserves maternelles en lipides (qui contenaient
donc les PBDE) étaient mobilisées durant la grossesse en faveur du fœtus. Le lait maternel en
contenait encore moins (201). Différents retardateurs de flammes bromés ont été étudiés : les
études de Sweeney et de Givens ont analysé les polybromobiphényles (PBB) tandis que les
autres auteurs se sont intéressés aux polybromodiphényle-éthers (PBDE).
~ 109 ~
b. Effets observés
Quatre études ont retrouvé un lien entre les retardateurs de flammes bromés et plus faible
poids de naissance. Trois études prospectives : Harley (276) retrouvait une association inverse entre
taux de PBDE dans le sang maternel et le poids de naissance avec Ʃ PBDEs (β= - 140.2g, IC95% : 254.1, - 26.3) (p <0.05). Foster (246) confirmait cette tendance avec les analyses dans le cordon
ombilical. L’étude cas-témoins de Wu (198) et l’étude transversale de Chao (201) dans le lait
maternel retrouvaient des associations de risques statistiquement significatives.
Mazdai (199), lui ne retrouvait aucun lien mais son étude transversale était réalisée avec un
petit échantillonnage de 12 naissances probablement pas assez puissant pour mettre en évidence un
quelconque effet. L’étude de Givens (275) a retrouvé une baisse du poids de naissance de β= 98.84 g IC95% (-197.01 ; -0.68) (p=0.0484) pour le dernier tertile comparé au premier tertile. Mais
ces taux sanguins pris en compte à l’inclusion, n’étaient pas représentatifs des taux durant la
grossesse, qui devenaient par la suite plus significatifs β= -57.64g IC95% (-165.07 ; 49.79)
(p=0.2855).
La cohorte prospective de Sweeney (248) retrouvait une augmentation du poids de naissance
mais se basait de même, sur le taux de retardateurs de flammes bromés également au moment de
l’inclusion alors que les femmes n’étaient pas encore nécessairement enceintes. De plus, la
dichotomisation était faite à partir de 14 ppb, représentant environ le 75ème percentile de
l’exposition. Le tabagisme maternel pendant la grossesse n’a pas été pris en compte dans cette étude
alors qu’il pouvait être un facteur de confusion important.
Les différents congénères n’avaient pas la même influence, le BDE-99 semblait avoir le plus
avoir de conséquences sur le poids de naissance (246,248). Aucune étude n’a analysé le faible poids
pour l’âge gestationnel.
 Sur l’âge gestationnel
Trois études prospectives de grande envergure retrouvaient l’absence de lien entre
retardateurs de flammes bromés et âge gestationnel (248,275,276) (Sweeney,Givens,Harley).
Cependant pour des raisons invoquées ci-dessus, les conclusions des études de Sweeney et Givens
sont à modérer car ils n’ont pas pris en compte l’exposition réelle aux polluants lors de la grossesse.
L’étude d’Harley est de bonne qualité, mais le tabagisme maternel n’a pas été pris en compte.
~ 110 ~
L’étude de Wu (198) retrouvait plus de prématurité chez les nouveau-nés ayant des taux
plus importants de PBDE dans le cordon. Seulement il est difficile de conclure, étant donné que les
auteurs ont comparé un groupe témoin dit « naissances normales » versus un groupe cas
« naissances pathologiques » regroupant l’ensemble des nouveau-nés prématurés et/ou de faible
poids de naissance et/ou mort-nés, représentant environ 16% de l’effectif total. Les résultats donnés
ne nous permettaient pas de distinguer le pourcentage attribué aux nouveau-nés prématurés seuls et
à ceux de faibles poids de naissance seuls.
5. Les composés perfluorés
a. Nature et description générale des études
Dix études ont été sélectionnées : une étude rétrospective de Wen (286), cinq études
prospectives de Fei, Hamm, Monroy, Stein et de Washino (278,279,281,284,285) et quatre études
transversales d’Apelberg, Inoue, Nolan et de So (277,280,282,283).
Elles ont été publiées entre avril 2004 et janvier 2011.
Les milieux biologiques étudiés ont été:
-
le plasma maternel et du cordon en post partum immédiat (Inoue, Wen) (280,286),
-
le plasma maternel du deuxième trimestre (Hamm) (279),
-
un prélèvement plasmatique au moment de l’inclusion (Stein) (284),
-
le plasma maternel au cours du deuxième trimestre ou en post-partum immédiat (Washino)
(285),
-
le plasma maternel du deuxième trimestre, en post partum immédiat et du cordon (Monroy)
(281),
-
le plasma maternel du premier et du deuxième trimestre, et sang du cordon (Fei) (278),
-
le plasma du cordon ombilical (Apelberg) (277),
-
le lait maternel (So) (283).
L’étude de Nolan était la seule à ne pas estimer l’exposition par un prélèvement biologique,
mais cette dernière était rapportée à la zone d’habitation (282).
A noter que pour l’étude de Wen (286) seul l’abstract a été publié et donc analysé. Cet abstract est
issu d’un numéro spécial de la revue Epidemiology, ne regroupant que les abstracts des études
présentées à la Conférence Internationale de la Society of Exposure Science et de l’International
Society for Environmental Epidemiology.
Le PFOS et le PFOA étaient massivement détectés dans tous les échantillons. Les
concentrations sanguines maternelles retrouvées étaient plutôt disparates. Une tendance générale
~ 111 ~
s’est toutefois dégagée. Ainsi l’exposition au PFOS était de 4 à 8 fois plus importante que le PFOA
dans les études d’Apelberg, Hamm, Monroy et Washino (277,279,281,285), avec des taux encore
un peu plus élevés dans l’étude de Fei (278). Seule l’étude de Stein (284) retrouvait des taux de
PFOA supérieurs aux taux de PFOS, ce qui était prévisible, puisque l’étude se portait chez des
femmes habitant une zone accidentellement contaminée par le PFOA. Aussi, seuls les résultats
concernant le PFOS, indépendants de l’exposition accidentelle ont été analysés. L’étude n’intégrant
aucun groupe de référence non exposé au PFOA, contrairement à l’étude de Nolan qui comparait
des
groupes
totalement,
partiellement
ou
non
exposé
au
PFOA.
Les concentrations de PFOA et de PFOS dans le cordon étaient de l’ordre de 2 à 3 fois moins
importantes que les consentrations maternelles.
Les autres sels et dérivés des composés perfluorés étaient inconstamment analysés. C’est pourquoi,
nous n’avons analysé que le PFOS et le PFOA.
Les études de Wen (286), de Monroy (281), de So (283) et d’Inoue (280) ne prennaient pas en
compte les facteurs de confusion.
b. Effets observés
 Pour le PFOS :
Quatre études ont suggéré que le PFOS était associé à un risque accru de poids de naissance
plus faible. Ainsi, 1’étude prospective de grande taille avec 428 nouveau-nés suivis pour Washino
(285), qui retrouvait une diminution de -148.8g IC95% (- 297 ;-5) pour chaque gain d’une unité
logarithmique de PFOS, avec une tendance accentuée chez les filles. L’étude cas-témoins de Stein
(284) de bonne qualité et de très grande envergure analysant 5262 naissances retrouvait un OR
ajusté de 1.5 (IC95% 1.1 ; 1,9) en dichotomisant par rapport à la médiane. L’étude transversale
d’Apelberg (277) confirmait aussi cette tendance avec un β = −69 g, IC 95%, (−149 ; 10) pour
chaque augmentation d’une unité logarithmique de PFOS. L’étude de Wen (286), certes de moins
bonne qualité, allait également dans ce sens avec par unité de logarithme: β = −288.47 g; 95% IC
(−444.95 à −142.99 g).
Par contre d’autres études ont rétrouvé une absence de lien. Il s’agit de l’étude prospective
de Fei (278) de très bonne qualité. Ainsi que 4 autres études de plus petite taille, celle d’Hamm
(279) sur un échantillon de 252 paires mère-nouveau-né, et celle Monroy (281) sur 101 paires mèrenouveau-né et celles transversales d’Inoue (280) et de So (283), ne dépassant pas 20 personnes.
~ 112 ~
 Pour le PFOA
Deux études étaient en faveur d’une diminution du poids de naissance avec le PFOA. Ainsi,
l’étude de Fei (278) a retrouvé un risque corrélation négative entre le PFOA et le poids de
naissance. Les enfants nés de mères ayant des taux de PFOA appartenant aux 3 quartiles les plus
élevés avaient un poids de naissance moyen de respectivement 96, 98 et 105 grammes de moins que
les mères des quartiles les plus bas (p<0,01) (278). Il s’agit d’une étude de grande ampleur avec un
échantillon de 1399 mères sélectionnées à partir d’une cohorte nationale danoise de 91827 femmes
enceintes. L’étude transversale d’Apelberg (277) a retrouvé un β= −104 g, IC 95% (−213;5).
Cependant, d’autres études n’ont pas mis en évidence de lien entre PFOA et le poids de
naissance. C’est le cas des études prospective de Monroy (281), de Hamm (279) et celle
transversale de Nolan (282). Les deux premières ont été réalisées sur des petits échantillons. La
troisième, l’étude de Nolan n’avait pas pris en considération les facteurs de confusion du tabagisme
et des caractéristiques pondérales de la mère. L’étude prospective de Washino (285) a retrouvé de
manière non significative β= -75g : IC95% (-192 ; 42) (p=0.207) pour chaque gain d’une unité
logarithmique de PFOA. Les taux plus faibles de PFOA dans cette étude de Washino comparés aux
études de Fei ou d’Apelberg, peuvent avoir contribués à l’absence d’un résultat plus significatif.
Fei a pris en compte les nouveau-nés de faible poids pour l’âge gestationnel (278), aucune
relation n’a été établie avec les taux maternels de PFOA et PFOS. Hamm a retrouvé une diminution
du risque de faible poids pour l’âge gestationnel mais seulement pour le 3ème tertile d’exposition
avec OR=0.26 IC95% (0.10-0.70).
 Effets sur l’âge gestationnel
 Pour le PFOS
L’étude cas-témoins de Stein (284) a retrouvé un OR ajusté de 1.4, 95% IC (1.1, 1.7) de
risque de prématurité mais seulement pour des concentrations de PFOS supérieures au 90ème
percentile. La majorité des études tendaient à conclure qu’il n’y avait pas d’association à des
concentrations plus ordinaires, à l’instar de deux études prospectives (Hamm et Monroy (279,281))
et une étude transversale (Apelberg(277)). Une seule étude rétrospective de Wen (286), de grande
envergure mais de plus faible qualité Strobe, a retrouvé une corrélation négative du PFOS avec
l’âge gestationnel par unité de log10: β = − 0.87 semaines, 95% IC (−1.4 à −0.32).
 Pour le PFOA
Aucune étude n’a retrouvé de lien.
~ 113 ~
D. Synthèse des résultats par marqueur de santé périnatale
A la lumière des trente et une études, nous avons pu constater que les résultats trouvés
n’étaient pas toujours uniformes. Cependant, nous pouvons tirer quelques conclusions générales.
1. Sur le poids de naissance
- Pour le bisphénol A: les résultats étaient en faveur d’un risque de poids de naissance plus faible
chez les fœtus les plus exposés in-utero, avec un effet probable en courbe dose-effet u.
Une seule étude cas-témoins a été consacrée aux nouveau-nés de faible poids de naissance. Chou a
retrouvé un risque plus important chez ces nouveau-nés dont les mères étaient les plus exposées
OR= 2.42 IC95% (1.72-3.36) (31).
- Pour les phtalates : les résultats n’étaient pas tranchés. Ils étaient soit en faveur d’une absence de
lien évident, soit en faveur d’une augmentation de risque de faible poids de naissance.
Une seule étude cas-témoins a été consacrée aux nouveau-nés de faible poids de naissance. Zhang
constatait un taux de phtalates plus élevé dans le cordon et le méconium de ces nouveau-nés
OR=3.54 IC95% (1.54-6.15) (115).
-Pour les retardateurs de flamme bromés : les résultats étaient en faveur d’une augmentation du
risque de plus faible poids de naissance.
Une seule étude, celle de Wu, a étudié simultanément les naissances « pathologiques » (faibles
poids de naissance, prématurité et mort-nés) par rapport aux naissances « normales ». Des taux
significativement plus élevés ont été retrouvés dans le sang du cordon de ces derniers : 41.97 ng/mL
contre 9.882 ng/mL (p=0.004) (198).
-Pour les composés perfluorés : les résultats étaient en faveur d’une augmentation du risque de plus
faible poids de naissance.
Deux études se sont intéressées plus particulièrement aux nouveau-nés de faible poids de naissance.
L’étude de Stein (284) qui a retrouvé un risque augmenté de faible poids de naissance pour des taux
sanguins de PFOS maternels supérieurs à la médiane OR=1.5 IC95% (1.1-1.9). L’étude de Nolan
n’a pas retrouvé de lien entre PFOA et faible poids de naissance mais elle n’a pas pris en compte
des biais de confusion (282).
2. Sur l’âge gestationnel
- Pour le bisphénol A : Peu d’études ont analysé ce paramètre. Celles qui l’ont étudié n’ont pas mis
en évidence de lien.
~ 114 ~
Une seule étude cas-témoins a été consacrée aux nouveau-nés prématurés, leurs mères avaient des
taux urinaires de BPA plus élevés OR=3.24 IC95% (1.1-9.6) (266).
-Pour les phtalates : les résultats étaient divergents. Les phthalates pouvaient induire un âge
gestationnel soit plus court soit plus long. Cela pourrait être dû à un effet-dose u.
Cependant, la seule étude cas-témoins qui a été consacrée aux nouveau-nés prématurés allait dans le
sens d’une durée plus courte. Ainsi, leurs mères avaient des taux urinaires de phtalates plus élevés
OR=5.0 IC95% (1.4-18) (272).
- Pour les retardateurs de flamme bromés : la moitié des études sur ces polluants ont analysé l’âge
gestationnel. Pour ces études, il n’a pas été mis en évidence d’association.
- Pour les composés perfluorés: la majorité des résultats n’a pas mis en évidence de lien entre les
composés perfluorés et l’âge gestationnel.
Trois études se sont intéressées à la prématurité et les composés perfuorés. Celles de Hamm (279) et
celle de Fei (278) ont trouvé une association positive mais non significative. L’étude de Stein a
également établi ce lien, mais il n’était significatif que pour des concentrations plasmatiques
maternelles au-delà du 90ème percentile OR=1.4 IC95% (1.1-1.7).
3.
Sur le faible poids pour l’âge gestationnel
Seulement quatre études sur l’ensemble des travaux ont analysé ce paramètre. Il n’a été
concluant qu’avec le bisphénol A qui exposerait à un risque accru d’hypotrophie. Aucun lien n’a été
reporté avec les phtalates, les retardateurs de flammes bromés ou les composés perfluorés. En raison
du peu d’information dont nous disposons, nous ne pouvons conclure.
Une publication a été faite sur les parabens, sans lien retrouvé avec les issues de grossesse.
Le tableau suivant résume les principaux effets retrouvés.
Tableau 9 : Tableau résumé des effets des polluants sur les principaux marqueurs de la périnatalité.
Augmentation du risque
Diminution du risque
* Etudes ayant analysées
les nouveau-nés de
faible poids pour l’âge gestationnel
PM: poids moléculaire
Pas de lien
MBP: mono-butyl-phthalate
Non étudié
(1) : Etudes sur le faible poids de naissance
(2) : Etudes sur la prématurité
(3) : Etude ne prenant en compte que l’abstract
~ 115 ~
Auteur,
Pays
Chou, Chine
(1)
PHTALATES
BISPHENOL A
Philippat,
France
Type
d’étude
Cas-témoins
dans cohorte
prospective
Cas-témoins
dans cohorte
prospective
Taille de
l’échantillon
62 cas
35 témoins
48 cas
143
contrôles
587 paires
mèrenouveau-né
Miao, Chine
rétrospective
Cantonwine
Mexique
(2)
Cas-témoins
dans cohorte
prospective
Lee, Corée
transversale
Wolff, USA
prospective
Padmanabhan
USA
transversale
40 mères
Philippat,
France
Cas-témoins
dans cohorte
prospective
Suzuki, Japon
prospective
Whyatt, USA
prospective
72 cas
216
contrôles
149 paires
mèrenouveau-né
331 paires
mèrenouveau-né
Meeker,
Mexique
(2)
Zhang, Chine
(1)
Cas-témoins
dans cohorte
prospective
Adibi, USA
Huang, Chine
Cas-témoins
prospective
prospective
Wolff, USA
prospective
Latini, Italie
transversale
30 cas
30 contrôles
300 paires
mèrenouveau-né
367 paires
mèrenouveau-né
30 cas
30 témoins
88 cas
113 témoins
283 paires
mèrenouveau-né
65 paires
mèrenouveau-né
382 paires
mèrenouveau-né
84 nouveaunés
Score Impact
de
factor
qualité de la
strobe revue
20
2.45
20
6.09
20
3.137
20
2.45
17
3.137
21
6.09
19
2.803
20
6.09
21
4.691
22
5.391
22
6.09
20
4.042
22
5.745
Poids de
naissance plus
faible
*
MBP
19
4.691
21
6.09
18
6.09
~ 116 ~
Age
gestationnel
plus jeune
autres
phtalates
Bas
PM
*
Haut
PM
DEHP
RETARDATEURS DE FLAMMES BROMES
Auteur,
Pays
Type d’étude
Foster,
Canada
prospective
Harley, USA
prospective
Wu, Chine
Sweeney,
USA
prospective
Givens, USA
prospective
Chao,
Taïwan
transversale
Mazdaï, Inde
transversale
Wen, Chine
(3)
Hamm,
Canada
(2)
Stein, USA
(1)
COMPOSES PERFUORES
Cas-témoins
Nolan, USA
(1)
Washino,
Japon
Monroy,
Canada
Fei,
Danemark
rétrospective
prospective
Cas témoins
dans
rétrospective
transversale
prospective
prospective
prospective
Apelberg,
USA
transversale
So, Chine
transversale
Inoue, Japon
transversale
Taille de
l’échantillon
97 paires mèrenouveau-né
102 cas-51
contrôles
1111 nouveaunés et 506 mères
899 nouveau-nés
et 444 mères
1845 paire mèrenouveau-né pour
PFOA et 5262
pour PFOS
1555 paire mèrenouveau-né
1399 paires
mère-nouveauné
293 nouveau-nés
Score Impact
de
factor
qualité de la
strobe revue
21
3.115
21
5.745
20
4.827
21
3.5
20
3.115
21
4.691
19
6.09
12
NR
Poids de
naissance
plus faible
Age
gestationnel
plus jeune
PFOS
PFOS
PFOA
21
3.132
20
5.745
21
3.137
21
6.09
20
3.5
22
6.09
22
6.09
16
4.827
19
6.09
PFOA
PFOS
PFOA
PFOS
*
PFOA
~ 117 ~
PFOS
PFOS
PFOA
PFOA
PFOA
PFOS
PFOA
PFOS
PFOA
PFOS
*
*
PFOA
PFOS
PFOA
PFOS
PFOS
PFOS
PFOA
PFOS
PFOA
PFOS
IV.
DISCUSSION
Les études correspondant aux critères de sélection sont au nombre de 31. Les résultats ont
été plutôt hétérogènes. Le poids de naissance a été l’issue de grossesse la mieux documentée et la
mieux analysée. Le bisphénol A, les retardateurs de flammes bromés et les composés perfuorés
semblent être des facteurs favorisant un poids de naissance plus faible. Moins d’études se sont
intéressées à l’âge gestationnel. Parmi celles-ci la majorité a retrouvé une absence de lien entre la
durée gestationnelle et ces trois polluants cités ci-dessus. Pour les phtalates, des résultats
contradictoires ont été exposés. Cela peut être attribuable soit à la méthodologie des études soit à un
effet dose en courbe u. Trop peu d’études se sont concentrées sur les parabens en tant que les
polluants, et sur le faible poids pour l’âge gestationnel en tant qu’issue de la grossesse.
A.Validité interne
1. Les points forts
La perturbation endocrine exogène est une thématique majeure en santé environnementale.
Les effets avérés ou suspectés des perturbateurs endocriniens sont sévères, peu réversibles et transgénérationnels. Il est donc urgent de trouver des moyens de prévention.
Il s’agit d’un travail original dans la mesure où, à notre connaissance, aucune revue
systématique similaire n’a été faite sur ce sujet. La plupart des revues publiées se sont concentrées
majoritairement sur un polluant donné et sur ses conséquences sur la reproduction ou sur la santé de
l’enfant et de l’adulte. Nous avons donc proposé un lien logique entre ces deux thèmes, en
développant la grossesse et la périnatalité.
Le choix de traiter plusieurs polluants ensemble est représentatif de leur imbrication et
intrication inextricable dans notre environnement quotidien. Il est malheureusement souvent
difficile de les étudier expérimentalement simultanément comme ils le sont en réalité dans notre vie.
Il s’agit d’une revue de la littérature exhaustive sur Medline et Toxnet, prenant en compte un
ensemble de polluants considérés comme hautement prioritaires dans les politiques de santé
publique, à en juger certaines limitations ou interdictions de fabrication ou d’utilisations qui sont
d’ores et déjà mise en place, au nom du principe de précaution. Il n’y a pas eu de limite de date, ni
de limite de qualité de l’étude, ni de limites de méthodologie (taille de l’échantillon, ajustement
avec biais de confusion,…). La question de santé et environnement sur les perturbateurs
endocriniens étant une préoccupation plutôt récente, nous y avons inclus donc des données jusqu’à
fin 2011.
Une démarche systématique de sélection des articles a été réalisée, à partir d’articles issus
des équations de recherche.
~ 118 ~
2. Les points faibles
Nous avons été confrontés à de nombreuses difficultés dans l’analyse des données de la
littérature étant donné que les études sélectionnées étaient de nature différente. En effet, elles se
distinguaient par leur méthodologies : études observationnelles de cohorte prospective, de cohorte
rétrospective, étude cas-témoins ou études transversales. Il a donc été impossible au vue de cette
disparité, de réaliser une méta-analyse à partir des articles inclus.
Dans la recherche sur la perturbation endocrine exogène, les études transversales de par leur
définition, sont peu adaptées car elles mettent en évidence des associations plausibles à un instant t
donné et non des relations causales entre les éléments étudiés. De même, comme les études castémoins, elles ne permettent pas de mettre en évidence la fenêtre de susceptibilité, autrement dit la
période biologiquement active. L’extrapolation d’une seule mesure d’exposition contemporaine à
l’étude, ne peut donc être représentative de la période d’initiation de l’effet pathogène ni de sa
période de latence phénotypique. Les cohortes de suivi sont donc plus représentatives de cette
dynamique de la perturbation endocrine évolutive dans le temps.
Cependant les études cas-témoins, de même que les études transversales permettent de déterminer
rapidement, à un moindre coût et sur un échantillon relativement plus petit, une association avec les
variables d’expositions. Les études cas-témoins nichées dans une cohorte sont donc des solutions
intermédiaires qui permettent d’obtenir des conclusions relativement rapidement. A condition de
bien déterminer les cas et les témoins. Ainsi, dans l’étude de Phillipat (32) les cas étaient des
nouveau-nés masculins atteints d’hypospadias ou de cryptorchidie. Ces anomalies ont été
généralement mises en lien avec les perturbateurs endocriniens. Seulement si le risque de
cryptorchidie était effectivement croissant avec les tertiles croissant de taux de BPA maternels
urinaires, il a été trouvé au contraire un résultat inattendu. En effet, dans le complément de l’étude
publié en mars 2012, les auteurs ont constaté une diminution du risque d’hypospadias avec une
exposition croissante maternelle aux phtalates. Il en était de même avec le risque de cryptorchidie
mais de manière moins prononcée (287).
Les populations de femmes enceintes et de nouveau-nés étaient hétérogènes en termes de
démographie ethnique, de l’âge maternel, du nombre de parité/gestité, des conditions socioéconomiques, de la consommation de toxiques, des pathologiques maternelles ou fœtales, du pays
et de la zone de résidence, de la qualité de pris en charge de soins pré-nataux.
Même si la majorité des études ont tenté de restreindre les biais de confusion de la prématurité et du
faible poids de naissance, les critères pris en compte variaient entre chaque étude.
~ 119 ~
La mesure de l’exposition n’était pas la même. Elle était :
-
soit déterminée directement par les échantillons biologiques analysés. Ceux-ci étaient le
sang, les urines et le lait pour la mère, le sang du cordon, le liquide amniotique ou le
méconium pour le nouveau-né.
-
soit déterminée indirectement, en fonction du lieu d’habitation, ou de la profession avec une
estimation approximative du degré d’exposition.
Les périodes de mesure de l’exposition n’étaient pas identiques, elles ont eu lieu en période
prénatale, au premier, au deuxième ou au troisième trimestre ou en post-natale en post-partum
immédiat. Parfois au sein d’une même étude, des échantillons biologiques différents étaient
prélevés à des périodes différentes pour une meilleure représentativité.
Les définitions retenues pour le faible poids de naissance n’étaient parfois pas celle
unanimement adoptée (soit inférieur à 2500 grammes) à l’instar de l’étude de Chou qui la limitait à
moins de 2600grammes (31). Le poids de naissance du nourrisson se basait soit sur l’observation
médicale, soit sur le certificat de naissance ou soit sur la mémoire des mères. De même l’âge
gestationnel était basé sur la date des dernières règles pour la majeure partie des études et moins sur
les données échographiques, plus précises en cas de cycles irréguliers ou de biais de mémorisation,
mais plus chères.
Les études étant variables, l’expression des résultats l’était tout au plus. Certains étaient
traduits en Odds-ratios, d’autres en logarithme de concentrations, d’autres tout simplement en
différence de variable β.
Cependant, malgré ces obstacles méthodologiques inhérents aux études épidémiologiques, la
majeure partie des études, à en juger le score de Strobe, a respecté la liste des items définissant les
critères de qualité d’une étude observationnelle.
B. Validité externe
A notre connaissance, jusqu’à fin 2011 aucune étude similaire n’a été réalisée sur l’analyse
simultanée de ces cinq perturbateurs endocriniens prédominants dans notre quotidien et de leurs
effets sur les principaux issues de la grossesse. La plupart des revues n’ont étudié les effets que
d’un seul polluant. Seule l’expertise collective de l’INSERM (14) a regroupé ces cinq polluants
mais elle n’a traitée quasi-exclusivement que des conséquences sur la reproduction humaine et
animale.
~ 120 ~
 Sur le Bisphénol A,
Golub (288) en 2010, dans sa revue sur la toxicité développementale humaine et animale du BPA, a
conclu à l’absence d’association du BPA avec les marqueurs périnataux. Mais il a modéré ses
propos dans la mesure où il n’avait pris en considération que l’étude de Padmanabhan (269) et
Wolff (270).
 Sur les phtalates
Hauser et Calafat en 2005 dans une revue dédiée aux effets globaux des phtalates sur l’Homme
(108), n’ont pas pu émettre de conclusion franche sur l’effet des phthalates sur la grossesse, étant
donnée le peu d’études disponible à cette époque (étude de Latini (116) et étude de Tabacova dont
seul l’abstract a été publié).
 Sur les parabens
A notre connaissance, il n’y a eu aucune étude publié sur notre thématique.
 Sur les retardateurs de flammes bromés
L’expertise de l’EFSA 2011 sur les effets globaux des PBDE (289), a conclu que les PBDE
pouvaient avoir des conséquences nuisibles telles qu’un plus faible poids de naissance ou un plus
petit âge gestationnel.
 Sur les composés perfuorés
Dans l’expertise collective de l’INSERM (14) un paragraphe a été consacré aux effets fœtaux des
composés perfluorés, et il a conclu à l’hypothèse plausible d’une augmentation de risque de faible
poids de naissance en relation avec le PFOS et le PFOA. Steenland en 2010, dans sa revue traitant
des effets sanitaires du PFOA (236) aboutissait à la même la même conclusion.
Olsen en 2009, a publié une étude sur les composés perfluorés et leurs issues de grossesse (245). Il
a inclu 6 études en population générale (Inoue, Apelberg, Fei, Monroy, Washino et Nolan) et 2
études en population professionnelle. Il conclut également sur la discordance des résultats, sachant
qu’aucun résultat significatif n’a été trouvé en cas de d’exposition accrue c'est-à-dire en milieu
professionnel.
A notre connaissance, aucune nouvelle étude autour de notre thématique n’a été publiée à notre
dernière révision en mai 2012.
~ 121 ~
C. Implications
Il nous semble important de multiplier les études épidémiologiques sur les effets sanitaires des
principaux perturbateurs endocriniens. En effet, il s’agit d’un domaine encore peu connu et peu
exploré. A en juger notre sélection d’articles, la plus ancienne publication datait de Juillet 2003 et la
grande majorité a été publiée à partir de 2008. Nous assistons donc à une émergence croissante de
cet intérêt et tous les efforts doivent contribuer à enrichir notre connaissance. Pour apporter plus de
preuves et avoir des résultats plus rigoureux, il est utile de réaliser des études à plus grande échelle,
si possible de manière prospective et en intégrant le phénomène de multi-expositions. Les effets
pouvant parfois se révéler être minimes (comme ici les quelques jours ou grammes de différences)
et prendre du temps à se manifester (comme la baisse de la qualité spermatique, découverte après un
demi-siècle de recul). Les observations peuvent nous paraître ainsi initialement non évidentes. Mais
pour l’homéostasie du corps, une infime modification suffit parfois à induite de grand
bouleversement, surtout lors de la période développementale. Le mécanisme hormonal se base sur
une régulation de grande finesse. Les études expérimentales in vivo, in vitro et in silico ne sont pas
à négliger pour autant. En effet, dues aux difficultés éthiques et méthodologiques inhérentes à la
recherche épidémiologique sur les perturbateurs endocriniens, ces études expérimentales doivent
aider à comprendre les mécanismes et les fondements de cette perturbation. Ils étayeront ainsi les
données épidémiologiques.
D. Quelques hypothèses physiopathologiques de la perturbation endocrine
De nombreuses études in-vitro et in-vivo, chez les animaux comme chez les humains ont
permis de comprendre que les perturbateurs endocriniens agissaient sur nos cellules via les
récepteurs nucléaires (14). Pendant toute la grossesse, le développement et la croissance du fœtus se
font via de nombreux messagers hormonaux, qui empruntent entre autres ces différents mécanismes
de signaux.
~ 122 ~
Figure 8 : Différents types de récepteurs des xénobiotiques (d’après expertise collective de
l’INSERM) (14)
ER: récepteur aux oestrogènes AR: récepteur aux androgènes TR récepteur aux hormones thyroïdiennes PPAR:
récepteur au proliférateur de péroxysome activé AhR: récepteur à l’aryl hydrocarbone PXR pregnan X receptor CAR:
constitutive androstane receptor
Le placenta est un formidable organe éphémère, qui coordonne de multiples fonctions
notamment assurer les échanges materno-fœtaux, mais aussi jouer le rôle de filtre et participer au
bon développement fœtal grâce à sa fonction endocrine.
Les agents environnementaux résultant de l’exposition quotidienne ou de la bioaccumulation
dans les réserves lipidiques de la femme enceinte passent malheureusement la barrière foetoplacentaire et se retrouvent dans le liquide amniotique ou dans le cordon. L’exposition in-utero du
fœtus est bien documentée, reste à comprendre ses différents mécanismes d’actions. Les variations
de l’âge gestationnel et du poids de naissance sont probablement parmi les premières conséquences
post-natales analysables de cette exposition. Les potentielles pistes physiopathologiques qui nous
confortent dans cette hypothèse sont les suivantes.
1. La voie de la régulation hormonale
Plusieurs études suggèrent que les taux d’oestrogènes maternels influencent le poids de
naissance du nouveau-né (290–293). Les œstrogènes sont connus pour stimuler la prolifération et la
croissance cellulaire. L’oestradiol est synthétisé à partir de la testostéone grâce à une aromatase.
L’excès de testostérone conduit à un retard de croissance intra-utérin chez le mouton (294).
Or in-vitro certains perturbateurs endocriniens interfèrent dans la stéroïdogenèse et notamment le
fonctionnement de desmolases comme le CYP 17 (214,219) ou d’aromatases comme le CYP 19
(220). D’autre part, l’influence des xénobiotiques sur la progestérone peut aussi conduire à un
~ 123 ~
accouchement prématuré dans la mesure où cette hormone participe au maintien de la quiescence
utérine.
Figure 9 : Biosynthèse des hormones stéroïdiennes d’après Payne 2004 (295).
2. La voie de régulation inflammatoire
Les premiers mécanismes du rôle des cytokines dans la mise en place du travail ont été
élucidés au décours d’observations d’infections comme la chorioamniotite : l’inflammation locale
conduisant à l’accouchement prématuré. Or on a retrouvé ces mêmes cytokines dans le contexte
d’un accouchement normal. Cela suggère donc que ces cytokines pro-inflammatoires (Il-1, Il-6, Il-8
et TNFα) jouent un rôle dans la mise en place du travail, et ce indépendamment de la présence ou
non d’une infection.
Leur activation permet de passer de la relative quiescence utérine pour maintenir la grossesse à sa
préparation à l’accouchement (296,297). Ces cytokines favorisent la synthèse des prostaglandines
(dont la PGF2α), des métalloprotéases, des facteurs de croissance (VEGF), et inhibent la 11βhydroxystéroïde déshydrogénase qui permet l’augmentation du cortisol intra-utérin. Tout ceci
favorisant la mise en place du travail, qui est une des réponses à ce syndrome inflammatoire intrautérin d’origine non infectieuse (298).
Nous utilisons d’ailleurs des prostaglandines pour déclencher artificiellement le travail (299).
~ 124 ~
Le bisphénol A induit l’apoptose et la nécrose des cytotrophoblastes humains in-vitro après
24 heures de culture à des concentrations doses-dépendantes très minimes et habituelles de 0.02 à
0.1µg/mL (300). L’apoptose de cellules placentaires est une explication du RCIU (retard de
croissance intra-utérin). (301,302).
Certains perturbateurs endocriniens comme les phtalates (303,304), les composés perfluorés
(305) et le bisphénol A agissent sur le TNF α.
Le TNFα est présent dans les tissus embryonnaires et maternels pendant toute la grossesse (306)
Cette voie est connue pour médier la balance entre les cytokines Th1 et Th2. Cette balance entre les
cytokines pro et anti-inflammatoires est cruciale pour la période de l’implantation de l’embryon
(307–309).
Le TNFα peut jouer un rôle dans la prématurité en sortant l’utérus de sa phase de quiescence via la
production de prostaglandine (PGF2α) en stimulant la COX2 ou via la voie corticotrope (310,311).
~ 125 ~
Tableau 8 : Différentes fonctions physiologiques et pathologiques du TNF α d’après Haider 2009
(312).
TNFα
Fonction physiologique
Placenta
Prépare la période pré-implantatoire
Prévention des anomalies structurales
de l’embryon
Controle la différenciation des
trophoblastes extra-villeux
Stimule l’activité utérine
Effet cytotoxique sur les trophoblastes
Induit l’apoptose du syncytium
Feed-back négatif sur l’expression de
l’hCG et la syncytialisation
Inhibe la migration et l’invasion du
trophoblaste
Stimule l’activité utérine via le cortisol et
les prostaglandines
Développe des lésions d’athérosclérose
Travail prématuré, fausses couches
spontanées récidivantes, pré-éclampsie ou
RCIU
Maladies
Endomètre
Fonction pathologique
Apoptose du stroma endométrial et des
cellules épithéliales donnant les règles
Inhibe la sécrétion de la prolactine du
stroma endométrial
Balance entre la prolifération et l’arrêt
de la croissance des cellules du stroma
endométrial
Augmente les Matrix Matalloproteinases
facilitant l’invasion de tissue ectopique
Induction de la lymphangiogenèse
Active la production du VEGF et
augmente l’angiogenèse
Ménorragies, trouble de la fertilité,
endométriose
Maladies
~ 126 ~
3. La voie des PPARs (Peroxisome Proliferator Activated Receptor)
Les PPARs (récepteurs activés de proliférateurs de peroxisomes) sont des facteurs de
transcriptions appartenant à la super-famille des récepteurs nucléaires aux hormones. Il
existe 3 isoformes le PPARα, PPARβ/δ et PPARγ qui se distinguent par leur localisation
tissulaire préférentielle. PPARγ est ubiquitaire mais est exprimé surtout dans les
macrophages, dans l’endothelium vasculaire, le foie, l’intestin-grêle et le colon, les reins et
le placenta (313).
Ils sont activés par de nombreux ligands, dont les principaux perturbateurs
environnementaux que sont les phtalates (314–317), le BPA (318,319) et les composés
perfuorés PFOA/ PFOS (320,321).
Ils interviennent dans divers processus physiopathologiques comme :
- les réponses inflammatoires, la cicatrisation,
- la carcinogenèse,
- l’homéostasie lipidique (PPARγ joue un rôle dans l’adipogenèse, mais aussi dans le
métabolisme des macrophages avec la capture des lipides circulants conduisant à la
naissance de cellules spumeuses générant l’athérosclérose),
- la reproduction,
- la grossesse et le développement fœtal, les 3 isoformes sont détectables chez le fœtus
humain dès 7 semaines d’aménorrhée (322).
Le PPARγ joue un rôle essentiel dans la grossesse car il participe à la mise en place
du placenta en favorisant l’invasion du trophoblaste et sa différentiation en
syncytiotrophoblaste, il régule le son métabolisme lipidique placentaire et contribue à bon
déroulement de l’accouchement (323).
Figure 10: les différentes fonctions du PPARγ au niveau du placenta d’après Schaiff (313).
~ 127 ~
Le PPARγ inhibe certains de ces médiateurs pro-inflammatoires.comme les
cytokines : IL1β, IL6, IL8, IL10 et TNFα (324,325) . Son niveau est constant pendant toute
la grossesse, mais baisse en faveur de la production de prostaglandines via la COX2 au
moment du travail pour favoriser les contractions utérines.
Figure 10: Implication du PPARγ dans la poursuite de la grossesse ou le déclenchement du
travail d’après Borel (325).
IL1β: Interleukin 1β; IL6: Interleukin 6; IL8: Interleukin 8; IL10: Interleukin 10, TNFα: Tumor Necrosis
Factor α; COX2: Cyclo-oxygenase type 2; PLA2: Phospholipase A2; NF-κB: Nuclear Factor-Kappa B; MMP9:
Matrix Metalloproteinase 9; 15dPGJ2: 15-Deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2
Les dysfonctionnements du PPARγ seraient impliqués dans les processus de la prééclampsie, dans le diabète gestationnel (326) et la rupture prématurée des membranes (324).
~ 128 ~
E.
Difficultés
méthodologiques
inhérentes
aux
recherches
en
santé
environnementale : vers un nouveau paradigme
Dans l’évaluation de l’exposition des perturbateurs endocriniens et de ses effets sur la
santé de l’homme, la recherche aussi bien observationnelle qu’expérimentale, bute sur de
nombreux obstacles qui nuancent ses fondements et sa validité, laissant part à des incertitudes
et des sujets de controverses. C’est pour cela que l’Endocrine Society a exposé de nouvelles
normes à prendre en compte pour l’étude des perturbateurs endocriniens. En effet, il n’est pas
sûr que les règles de toxicologie classique avec ces seuils toxiques soient tout à fait
transposables ni tout à fait pertinentes. Voici les nouvelles normes (26) :
1.
Les doses
Certains perturbateurs endocriniens comme le bisphénol A, n’obéissent pas à la relation
linéaire monotone « dose-effet ». On pensait jusqu’alors que seules les fortes doses
d’exposition étaient nocives, comme en témoignent souvent les doses accidentelles ou
professionnelles, plus facilement observables. Or, le système est bien plus complexe et répond
à un mécanisme d’action plus dynamique et évolutif non monotone comme les « courbes en
u». Une action à faible dose peut avoir un impact plus fort qu’à une forte dose, ce qui est loin
d’être intuitif !
2.
La fenêtre de susceptibilité et l’effet transgénérationnel.
Une exposition à un instant t donné n’aura pas le même effet que la même exposition à
un autre instant. Le Thalidomide® illustre parfaitement cet exemple, avec des degrés de
sévérité d’anomalies congénitales différentes en fonction du moment de la prise durant la
grossesse. Il existe donc une fenêtre de susceptibilité avec des impacts génotypiques ou
phénotypiques plus ou moins importants et une expression clinique qui peut être plus ou
moins rapide voire prendre des décennies, voire être transmissible à la descendance.
C’est le mécanisme épigénétique qui consiste à une altération du génome sans modification
de la séquence d’ADN. Ces altérations surviennent sur les facteurs qui régulent l’expression
des gènes comme la méthylation de l’ADN ou l’acétylation des histones. Si la fenêtre
d’exposition survient au moment du développement des cellules germinales, ce génome sera
ainsi transmis. Ces modifications, certes initialement mineures, peuvent faire changer le
phénotype au décours de l’évolution (14). Il s’agit là d’une explication des origines
développementales des pathologies de l’adulte.
~ 129 ~
3.
L’effet cocktail ou le risque cumulé
Il est fortement possible qu’in vivo, les différents composés perturbateurs endocriniens
interagissent entre eux, leurs effets pouvant alors s’additionner, être agonistes, antagonistes ou
synergiques (10,327). Certains effets spectaculaires analysés isolément in-vitro peuvent donc
être infimes in-vivo, et vice versa.
4.
La méthodologie des études
Les données en matière de toxicité proviennent surtout d'extrapolations d’études in-vitro
ou in-vivo qui ont besoin d’être étayées pour être superposables au modèle humain
(métabolisme et multi-exposition). Les données animales concourent à une argumentation
supplémentaire, mais elles ne sont pas suffisantes. Cela d’autant plus que dans certains
domaines les expérimentations animales sont parfois déjà interdites. C’est le cas pour les
ingrédients des produits cosmétiques, dont principalement les phtalates et parabens, qui ne
pourront pas être testés sur les animaux.
Les études transversales, ou cas-témoins, ne prennent pas en considération l’évolutivité de
l’exposition. Il sera probablement très difficile de démonter de manière sûre et irréfutable la
dangerosité sur l’homme d’un composé perturbateur endocrinien. Par soucis d’éthique, de
respect et de bienfaisance, nous ne pouvons pas nous permettre de réaliser des essais contrôlés
randomisés en double aveugle versus placebo, avec intention de traiter, surtout sur des
populations aussi vulnérables que représentent la femme enceinte et le jeune enfant. Même en
matière de recherche thérapeutique très peu d’études se font sur les enfants ou la femme
enceinte ou allaitante. De plus, le recrutement d’une population vierge de tout contaminant est
de toute façon indéniablement impossible.
5.
Les biais
Il est particulièrement difficile de maitriser tous les biais de sélection et les facteurs de
confusion en matière d’exposition environnementale. Dans notre étude, la majorité des
auteurs ont tenté d’être les plus proches possible de la réalité en faisant des ajustements dans
les modèles de régression estimant l’association entre exposition et l’âge gestationnel
(prématurité) ou le poids de naissance (le faible poids de naissance) :
- à la mère : âge, IMC maternel, parité/gestité, consommation tabac/alcool…
- à la grossesse unique ou gémellaire, pathologies obstétricales (HTA, diabète gestationnel)…
- à leur environnement : niveau éducationnel, revenu socio-économique du foyer…
~ 130 ~
- à la collecte des échantillons biologiques : des matériaux conteneurs contaminants ou l’air
intérieur pollué des laboratoires. Pour les phtalates par exemple, la mesure des mono-esters
est une approche plus satisfaisante que la mesure des diesters pouvant provenir de la
contamination par les contenants du laboratoire. La technique du « high-performance-liquid
chromatography with single- or triplequadrupole mass spectrometer detection (HPLC-MS) »
qui a été spécialement conçue pour n’analyser que les mono-esters, est la plus souvent utilisée
(328).
- de la période à laquelle la collecte des échantillons est effectuée, les composés ayant des
demi-vies différentes, il peut exister une disparité inter et intra-individuelle (329).
Mais ces auteurs doivent s’assurer aussi des biais de classement ou de mémorisation dus aux
imprécisions des auto-questionnaires ou hétéro-questionnaires.
6. La mesure de l’exposition et de la voie d’exposition
S’il est plutôt facile de mesurer la quantité d’alcool bue, de tabac fumé ou de
médicaments consommés, il est incontestablement plus difficile de formaliser sur la quantité
d’air respiré, d’aliment ingéré ou de crème absorbée. Tant les composés perturbateurs
endocriniens sont ubiquitaires, se focaliser sur une seule voie d’exposition peut être parfois
trop réducteur par rapport à la réalité.
7. L’exposome : un concept novateur en santé environnementale (Annexe 11)
Nous l’avons bien compris, l’environnement joue un rôle essentiel dans la genèse des
maladies. Les progrès technologiques médicaux et l’allongement de la durée de la vie sont des
éléments nécessaires mais pas suffisants pour expliquer l’explosion des maladies chroniques.
La fin du XXème siècle s’est vue relever le défi colossal de la caractérisation du génome
humain. Ces découvertes essentielles ont permis en autre, de comprendre le mécanisme de
certaines pathologies et d’en améliorer le dépistage, le diagnostic et la thérapeutique.
Le nouveau challenge tout aussi primordial, de ce début du XXIème siècle sera de caractériser
l’exposome humain. L’exposome est l’ensemble des expositions exogènes et endogènes
auxquelles un individu est soumis tout au long de sa vie depuis sa conception.
A l’élucidation des mécanismes et des interactions entre l’exposome et le génome, on pourra
probablement plus prévenir que guérir.
~ 131 ~
V. CONCLUSION
Science sans conscience n’est que ruine de l’âme
Rabelais
A la lumière des trente et une études analysées, nous avons donc vu que les principaux
perturbateurs endocriniens de notre environnement quotidien peuvent avoir de répercussions
sur les principaux marqueurs de la périnatalité que sont l’âge gestationnel ou le poids de
naissance.
A l’échelle individuelle, sans se prononcer sur la prématurité ou le faible poids de naissance,
quelques jours ou grammes de différence n’auront probablement pas de grande répercussion.
Cependant à l’échelle d’une population, ces quelques jours ou grammes peuvent avoir un
impact bien plus important sur l’évolution de l’espèce. C’est pour cela qu’en domaine de
perturbation endocrine, les chercheurs se sont tout d’abord intéressés à la reproduction qui est
un excellent indicateur de bonne santé d’une espèce. Ainsi, si la procréation n’est pas vitale
pour un couple, pour une espèce sa détérioration peut mener à son extinction. La véritable
question qui se pose aujourd’hui est peut-être : l’Homme s’adaptera-t-il à l’Homme ? Si oui,
comment ?
Du fait des difficultés méthodologiques inhérentes à la recherche, nous n’aurons donc
malheureusement, aucune relation scientifiquement établie, preuve formelle et irréfutable de
leurs effets délétères sur la santé. Les perturbateurs endocriniens resteront longtemps sources
de polémiques et de controverses. Qu’à cela ne tienne, ces études humaines, à l’instar des
observations sur la faune et la flore, participent toutes à un ensemble de faisceaux
d’arguments convergents tous vers un même constat.
Le véritable enjeu pour les pouvoirs publics est de prendre des décisions concrètes
dans un univers incertain. Ces risques nous les encourons tous. Nous y participons tous,
involontairement et inévitablement, à cette vaste expérience à l’échelle mondiale. Nous
sommes tous à la fois les agresseurs et tous à la fois les victimes. Cette pollution nous semble
être invisible et pourtant elle est bien omniprésente. Elle nous est étrangère et pourtant si
familière dans nos gestes et objets du quotidien. C’est de par sa méconnaissance que nous
vivons dans un climat d’incertitude et d’anxiété. Notre éthique voudrait que l’on applique le
principe de précaution. Il faut néanmoins prendre garde car dans l’adage collectif il est
facilement synonyme de principe d’abstention : « dans le doute abstiens-toi ». Au contraire,
ce principe de précaution doit être un principe d’action et de prévention qui viendrait plutôt à
dire « dans le doute, mets tout en œuvre pour ne plus l’être ». La prévention et la gestion du
risque, c’est donc faire des recherches et comprendre les mécanismes et les fondements. C’est
~ 132 ~
aussi surtout protéger les populations vulnérables dans un premier temps par des gestes
concrets et réalisables. Cela doit devenir une cause internationale de Santé Publique.
De nombreux pays développés se sont d’ores et déjà dotés de réglementations en vue de
restreindre ou de bannir l’utilisation de certains composés perturbateurs endocriniens. Mais
ceci n’est qu’en partie réglé, puisque les lois ne sont pas toutes universelles et uniformes. Les
exportations ou importations de marchandises, de même que les composés POP ne
connaissent pas les frontières. Toutes les sources de pollution étant difficilement contrôlables
par des choix nationaux, il faut instaurer une politique régulatrice avec une concertation
internationale. L’élimination de ces déchets bio-accumulés et peu biodégradables est elle
aussi problématique. Nous léguerons malheureusement à nos enfants des « toxiques en
héritage ».
La gestion complexe de ce problème sanitaire, se pose aussi en termes de limitations des
polluants et dans quel ordre de priorité. En effet, jusqu’à présent les restrictions se sont faites
par classe de polluant et par produit d’utilisation. Par exemple, les phtalates dans les jouets,
puis le bisphénol A dans les biberons, mais les composés étant ubiquitaires, nos enfants les
retrouvent aussi dans leurs pots de yaourt ou dans les meubles de leurs écoles.
De même, les différents composés d’une même famille n’ont pas tous les mêmes propriétés
physico-chimiques. A titre d’exemple, pour les parabens les composés ayant les chaînes alkyl
les plus longues sont les plus oestrogéniques. Du fait de leur caractère moins soluble, ils sont
moins utilisés dans les produits cosmétiques que leurs homologues de chaîne plus courte. Or
tous les parabens visent à être interdits dans ces produits, occultant ainsi ces derniers d’une
qualité de conservation et de lutte antimicrobienne. Il faut donc se garder de faire des
amalgames au sein des composés d’une même famille, et peser la balance bénéfices-risques.
Une explication possible du faible nombre d’études publiées sur les parabens, provient peutêtre de leur rapide menace d’interdiction d’utilisation. La substance étant peu à peu éliminée,
moins d’effets observables sont reportés et moins on a d’intérêt pour elle.
Le guide de l’INPES (Institut National de Prévention et d’Education pour la Santé)
pour les femmes enceintes ou allaitantes conseille de limiter la consommation de phytooestrogènes à 1mg/kg/j ou phytostérols (330). Il est possible de le compléter en rajoutant des
recommandations pour limiter l’exposition aux perturbateurs endocriniens environnementaux
(Annexe 12). Ceci au même titre que la prévention contre les agents infectieux de la
toxoplasmose ou de la listériose. Le carnet de santé de l’enfant peut lui aussi également
comporter un volet sur la santé environnementale au même titre que la prévention du
saturnisme.
La voie digestive est une voie importante d’exposition aux perturbateurs endocriniens.
Aussi pour aider la population vulnérable à bien choisir, nous pourrions adopter un étiquetage
harmonisé et compréhensible sur la composition des emballages alimentaires. Cela paraît
difficilement concevable, mais cette indication existe déjà dans l’étiquetage des pots de
peinture ou des produits de soins et cosmétiques, même si pour cette catégorie de biens, elle
prend souvent la forme d’une allégation. Il faut donc faire attention à la dérive commerciale
~ 133 ~
car le « sans perturbateur endocrinien » peut-être rapidement devenir un argument marketing
du « cent pour cent naturel ». En effet, la DGCCRF dans un rapport d’analyse sur les produits
cométiques en 2008 a mentionné des pratiques de certains fabricants induisant délibérément le
consommateur en erreur en mettant en avant l’absence d’un conservateur particulier, alors que
le produit en contenait d’autres potentiellement aussi suspects (331).
D’autre part, de nombreuses études soulignent le fait que les expositions
environnementales sont des déterminants des inégalités sociales de santé. En effet, les
personnes issues des milieux défavorisés du fait de leurs comportements et modes de vie sont
plus exposées aux perturbateurs endocriniens que ceux vivant dans des milieux aisés à l’instar
du saturnisme, l’exemple le plus connu (332). De même consommer « bio » n’est pas à la
portée de chacun. Cela crée incontestablement des disparités sociales.
Par ailleurs, pour pouvoir faire une bonne prévention en population générale, il est
primordial de développer en amont la discipline de la « santé environnementale » qui reste
encore malheureusement peu enseignée dans les études de médecine, de sage-femme, de
pharmacie et de médecine vétérinaire.
Pourtant, notre devoir en tant que soignant comme le définit la conférence de WONCA 2002
(World Organization of National Colleges, Academies and Academic Associations of General
Practioners/ Family Physicians) est de (333):
-
nous renseigner pour comprendre et connaître les éléments nécessaires pour prévenir
la population générale (favoriser la promotion et l’éducation pour la santé)
-
bien conseiller celle-ci (responsabilité spécifique de santé publique dans la
communauté)
-
le cas échéant soigner (intervenir à un stade précoce et indifférencié du développement
des maladies) et accompagner nos patients durant toute leur vie et cela commence dès
la vie in-utero.
Le facteur environnemental, primordial dans la genèse des maladies, doit donc faire partie
intégrante de l’interrogatoire sur les facteurs de risques de la santé d’un individu. Mais
malheureusement pas encore suffisamment enseigné dans les facultés, il se limite bien
souvent au questionnaire sur l’alcool, le tabac ou la pratique d’une activité physique.
En effet, comme témoigne le dernier Baromètre Santé médecins généraliste de 2009 (334), si
nous faisons tous de la prévention pour les thèmes « bio-médicaux » tels que les facteurs de
risques cardio-vasculaires, nous faisons moins bien l’éducation à la santé et la prévention liées
au comportement de santé ( la prévention de l’usage des drogues, des infections sexuellement
transmissibles, l’alimentation et les facteurs de risques environnementaux). Pourtant, les
séries télévisées n’ont pas attendu cette révolution pour enquêter sur ce domaine ! Ainsi, ce
célèbre Docteur House n’hésite pas à envoyer ses internes faire des prélèvements au domicile
ou sur le lieu de travail de ses patients. On dit souvent que ce n’est que de la fiction, mais
parfois il est peut-être bon de se demander à quand cette réalité ?
~ 134 ~
Et enfin, la substitution précipitée et à court terme paraît être difficilement
envisageable à moins que ce ne soit au détriment de la qualité des produits. D’autant que nous
n’avons pas assez de recul sur les nouveaux substituants. Il n’est donc pas sûr que les risques
qu’on leur incombe, vaillent les inconvénients de leur suppression ou substitution. Il faut donc
prioriser les étapes. Comme nous l’avons vu précédemment, du fait de la complexité des
études scientifiques dans ce domaine et de la lenteur des procédures administratives, il est
primordial et urgent pour l’industrie chimique et les entreprises privées de coopérer et de
dialoguer avec la recherche publique. Les conflits d’intérêts et enjeux économiques sont
certes colossaux mais comment vivre en bonne santé si notre planète est malade ? Tous les
efforts doivent donc s’unir et se compléter au nom d’un héritage sain et pérenne, au nom de
l’humanité et de notre terre, notre bien commun à tous.
~ 135 ~
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~ 157 ~
ANNEXES
Annexe1 : Différences et évolution des métabolismes en fonction de l’âge d’après Selevan et
al (247)
~ 158 ~
Annexe 2 : Des constats de fonction endocrine perturbée à la notion de perturbateurs
endocriniens d’après Sharpe et Irvine (20)
~ 159 ~
Annexe 3 : Hypothèse de l'origine du syndrome de dysgénésie testiculaire (TDS) Source
thèse de Muczynski Vincent. Paris XI. 2011
~ 160 ~
Annexe 4 : Exemples de molécules d’hormones naturelles et de molécules perturbatrices
endocriniennes
Oestradiol
Diéthylstilbestrol
Bisphénol A
Paraben
Phtalate
~ 161 ~
Annexe 5 : Etiquetage des produits chimiques et des produits CMR
~ 162 ~
Annexe 5 bis : Etiquetage des produits CMR
~ 163 ~
Annexe 6 : Différences entre les composants d’une même famille de perturbateurs
endocriniens (exemple des phtalates)
Annexe 7 : Présence de phtalates dans les produits cosmétiques (101)
~ 164 ~
Annexe 8 : Principales voies d’exposition aux perturbateurs endocriniens chez la femme
enceinte et son fœtus (20)
~ 165 ~
Annexe 9 : Modification du métabolisme physiologique lors de la grossesse d’après Selevan
(247)
Annexe 10 : Principales étapes de l’embryogenèse et organogenèse et leur fenêtre de
susceptibilité
~ 166 ~
Annexe 11 : Le concept d’exposome
~ 167 ~
Annexe 12 : Proposition de conseils à prodiguer à une femme enceinte ou à la jeune mère pour limiter l’exposition
aux perturbateurs endocriniens.
1/ Pour l’exposition respiratoire :
- Aérer quotidiennement au moins 10 minutes au moins 2 fois par jour
- Passer régulièrement l’aspirateur ou balayer pour éviter les poussières
- Eviter d’être exposée aux travaux durant cette période
- Privilégier pour les travaux les matériaux les plus faiblement émetteurs (selon le logo)
- Bien aérer les pièces disposant de mobiliers neufs
- Limiter l’utilisation des produits d’entretiens ménagers ou privilégier les produits naturels (vinaigre, bicarbonate de
soude …)
- Limiter l’utilisation des pesticides et insecticides et jardiner avec des gants
- Eviter les parfums d’ambiance ou d’intérieur
2/ Pour l’exposition digestive :
- Limiter la consommation de poissons prédateurs (thon, saumon…)
- Consommer des fruits et légumes frais bien lavés de saison ou issus de l’agriculture biologique
- Privilégier des aliments conservés dans du verre
- Eviter les aliments contenus dans les emballages en plastique ou dans des boîtes de conserve
- Eviter de réchauffer des aliments contenus dans des emballages en plastiques
- Eviter d’utiliser des contenants alimentaires en plastique abimé
3/ Pour la voie cutanée :
- Eviter les colorations des cheveux sinon porter des gants et un masque
- Eviter les produits cosmétiques odorants (parfums, vernis) sinon privilégier les marques biologiques (crèmes
hydratantes pour les vergetures sans phthalates, sans paraben…)
~ 168 ~
RESUME
Introduction : Les perturbateurs endocriniens sont des contaminants ubiquitaires de notre environnement. Leurs
effets délétères sur la reproduction sont bien documentés. Plusieurs études suggèrent leurs implications dans
l’émergence importante des pathologies chroniques actuelles. L’objectif est de décrire l’état de connaissance
actuel portant sur les issues de la grossesse.
Méthode: Revue de la littérature réalisée par deux personnes indépendantes dans la base de données Medline et
Toxnet. Les polluants étudiés ont été le bisphénol A, les phtalates, les parabens, les retardateurs de flammes
bromés et les composés perfluorés indépendamment de leurs voies d’expositions. Seules les études
épidémiologiques, en population générale, portant sur l’homme, parues avec un abstract au 31 décembre 2011
ont été retenues. La qualité n’a pas été un critère de sélection mais elle a été prise en compte par la cotation du
score de STROBE.
Résultats: 31 études sur 680 ont été inclues. Tous les polluants ont été fortement détectés dans tous les
prélèvements biologiques maternels et du nouveau-né. Les principales études ont rapporté des relations entre le
bisphénol A, les retardateurs de flammes bromés et les composés perfluorés et un plus faible poids de naissance
du nouveau-né. Les effets sur l’âge gestationnel étaient moins documentés et en faveur d’une absence de lien
pour ces polluants. Les effets dus aux phtalates étaient plus ambigus. Une seule étude non concluante concernait
les parabens.
Discussion: Compte-tenu des biais de méthodologie inhérents aux études sur les perturbateurs endocriniens, il
est primordial de multiplier les recherches en santé environnementale. Des mesures de prévention doivent être
appliquées en priorité sur les populations vulnérables.
Mots clés : Perturbateurs endocriniens, bisphenol A, phtalates, parabens,, influences prénatales, nouveau-nés
Endocrine disrupting chemicals and birth outcomes: a systematic review
Background: Endocrine disruptors are ubiquitous chemicals contaminants in the environment, wildlife, and
humans. Their adverse-effects on reproduction are well-documented. There is growing evidence that they can
contribute to the current emergence of chronic diseases.
Objectives: Our aim is to assess the relationships between endocrine disruptors and the neonatal health
outcomes.
Methods: Two independent persons have realised a review in Medline and Toxline databases about the
following pollutants: bisphenol A, phtalates, parabens, brominated flame retardants and perfluorinated
compounds. Only the human epidemiological studies, in general population with an abstract available, published
before 2011 December the 31rst, were analysed. The quality of each study was assessed with STROBE score.
Results: 31out of 680 studies were included in the analysis. All pollutants were widely detected in maternal and
new-borns samples. Most of the studies have shown associations between bisphenol A, brominated flame
retardants and perfluorinated compounds and lower birth weight. The effects on gestational age were less
documented and have shown no clear connection. Results for phtalates were more ambiguous. Only one study
was found on parabens.
Discussion: Due to the inherent methological bias on endocrine disruptors research, further additional studies on
environmental health must be investigated. It seems necessary to adopt preventive health measures first for
vulnerable population.
Keywords: Endocrine disruptors, bisphenol A, phtalates, parabens, brominated flame retardants, perfluorinated
compounds, prenatal exposure, birth outcomes
~ 169 ~

Les perturbateurs endocriniens de notre environnement quotidien et

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