Fièvre méditerranéenne familiale « Maladie périodique »

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Fièvre méditerranéenne familiale « Maladie périodique »
Dossier
Fièvre méditerranéenne
familiale
« Maladie périodique »
Isabelle Koné-Paut
Service de pédiatrie générale, Centre de référence des maladies auto-inflammatoires,
rhumatologie pédiatrique, Hôpital de Bicêtre, 78 rue du Général Leclerc, 94270, le KremlinBicêtre
<[email protected]>
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) ou « maladie périodique » est la
cause la plus fréquente et la plus anciennement reconnue des fièvres récurrentes héréditaires. Le diagnostic est facilement évoqué chez un enfant issu d’une
population à risque qui présente des crises typiques : accès fébriles durant
48-72 heures, douleurs abdominales, douleurs thoraciques, myalgies et plaque
érysipélatoïde. Il est parfois plus difficile quand le tableau clinique est incomplet et quand l’histoire familiale n’est pas contributive. La FMF est une maladie
génétique autosomique récessive. Le gène (MEFV) et la protéine correspondante (pyrine) ont été identifiés en 1997, ce qui rend actuellement possible une
confirmation génétique dans la majorité des cas. La pyrine est exprimée dans les
leucocytes et les monocytes. Elle intervient dans ces cellules sur trois voies
physiologiques assez reliées que sont l’apoptose, la sécrétion de cytokines et la
régulation du cytosquelette, et joue donc un rôle important dans l’inflammation. Son traitement repose sur l’administration quotidienne de colchicine qui
est efficace sur les crises dans plus de 90 % des cas et permet de prévenir une
amylose secondaire. Du fait de l’ancienneté de sa description et de la communauté du domaine pyrine à d’autres protéines médiatrices de l’inflammation
comme la cryopyrine impliquée dans les syndromes liés au déficit en CIAS1, la
FMF peut être considérée aujourd’hui comme le prototype des maladies autoinflammatoires.
Mots clés : fièvre méditerranéenne familiale, maladie périodique, fièvre récurrente héréditaire
L
Tirés à part : I. Koné-Paut
146
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
Siegal [2] sous le nom de péritonite
paroxystique bénigne. Les descriptions détaillées ont débuté en 1956 en
Israël et en France, sous le nom actuel
de fièvre méditerranéenne familiale
[3]. D’autres termes synonymes sont
encore parfois trouvés dans la littérature, comme épanalepsie, polysérite
récurrente héréditaire. Les manifestations cliniques particulières car paroxystiques lui ont aussi valu le nom
de maladie périodique. Elles débutent
doi: 10.1684/mtp.2008.0168
mtp
a fièvre méditerranéenne familiale
(FMF) est une maladie génétique
autosomique récessive répandue dans
certaines populations, particulièrement chez les Arméniens et les Juifs
d’Afrique du Nord, les Turcs et les
Arabes en dehors de la péninsule arabique. La première description de la
FMF est apparue dans la littérature
médicale en 1908 par Janeway et
Mosenthal [1]. La première série de
cas n’a été rapportée qu’en 1945 par
en général dans l’enfance, en moyenne autour de l’âge de
4 ans. Elles sont dominées par la fièvre, durant quelques
heures à 3 jours, accompagnée de douleurs abdominales
et thoraciques traduisant l’inflammation des séreuses. Entre les crises le patient reste le plus souvent asymptomatique. L’amylose secondaire est la complication la plus
grave du fait de son évolution vers l’insuffisance rénale
terminale. Sa survenue plus fréquente dans certaines ethnies pourrait être sous l’influence conjointe de facteurs
d’environnements et de facteurs génétiques en recherche
d’identification. Introduite en 1972, la colchicine est toujours en 2007 le traitement de référence de la FMF [4]. Sa
prise orale continue prévient la survenue des crises chez la
majorité des patients ainsi que le développement de
l’amylose secondaire. La FMF n’était autrefois évoquée
que par élimination sur la base d’arguments cliniques
rétrospectifs et/ou de tests thérapeutiques. L’identification
du gène MEFV (pour Mediterranean FeVer) en 1997, par
un consortium français et un consortium international, a
permis la mise au point du premier diagnostic de certitude
en révélant des mutations chez 70 % des patients présentant une FMF typique [5, 6]. De plus, les études fonctionnelles de la protéine correspondante (pyrine pour fièvre,
dénommée aussi marenostrine pour mare nostrum) ont été
le point de départ de découvertes successives sur le déclenchement de l’inflammation et de l’apoptose. En effet,
une partie de cette protéine, le domaine pyrine (PYD),
peut par le biais d’interactions homotypiques (PYD avec
PYD) activer la voie des caspases aboutissant entre autres
phénomènes à l’activation du facteur de transcription
pléiotropique NF-kB et à la synthèse d’interleukine 1.
Du fait de l’ancienneté de sa description et de la
communauté du domaine pyrine à d’autres protéines médiatrices de l’inflammation comme la cryopyrine impliquée dans les syndromes liés au déficit en CIAS1, la FMF
peut être considérée aujourd’hui comme le prototype
des maladies auto-inflammatoires. Le nom « autoinflammatoire » a été créé pour caractériser un groupe de
pathologies liées à une anomalie de l’immunité innée par
analogie aux maladies auto-immunes liées à une anomalie de l’immunité acquise.
Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques de la FMF sont intermittentes, de déclenchement apparemment inopiné, et sont
entrecoupées de phases de latence de durée variable.
L’âge de début est en moyenne de 4 ans, 10 % des enfants
présentant leurs premières crises dans la première année
de vie [7, 8]. La maladie peut dans 20 % des cas, débuter
après l’âge de 20 ans, mais le tableau clinique ici très
atténué rend le diagnostic particulièrement difficile. Chez
le nourrisson et le très jeune enfant, la FMF commence par
des crises fébriles apparemment isolées, mimant à cet âge
des infections bactériennes, en particulier urinaires. Hors
de ces tranches d’âge, le tableau abdominal est au premier
plan. Lorsqu’il est inaugural, il pose le problème d’une
urgence chirurgicale. La FMF peut aussi débuter sur un
mode atypique, en particulier articulaire pur ou essentiellement musculaire faisant discuter en fonction du contexte
une arthrite juvénile idiopathique ou une vascularite systémique. Dans ces circonstances, la FMF est rarement
reconnue d’emblée et c’est uniquement sur les antécédents familiaux ou sur l’appartenance à une ethnie à
risque qu’il est possible d’y penser.
Déroulement de la crise
La crise survient brusquement et atteint rapidement
son acmé. Elle est souvent précédée de prodromes : irritabilité, fatigue, vertiges, sensation de malaise, frissons,
odynophagie, myalgies d’effort, endolorissement abdominal vague avec attitude voûtée caractéristique chez le
jeune enfant, et parfois constipation. Des facteurs déclenchants sont parfois retrouvés : émotion, stress (peur d’un
examen par exemple), activité physique inhabituelle,
voyage transatlantique, examen paraclinique invasif,
menstruations chez 17 % des patientes. Selon la fréquence des accès, on distingue des formes sévères, celles
comportant 2 ou 3 crises par semaine, des formes moyennes avec 2 ou 3 crises par mois et des formes plus légères
avec moins d’une crise par mois.
Fréquence – Périodicité
La FMF n’a rien de « périodique » car en réalité les
crises sont variables en fréquence et en durée d’un patient
à un autre et chez un même patient. Les signes d’accompagnement sont également variables mais la fièvre et les
douleurs abdominales sont les signes les plus régulièrement présents. Entre les crises, l’état général est conservé
mais chez certains enfants leur répétition est responsable
d’un retard staturo-pondéral et de troubles psychologiques avec anxiété et irritabilité. Une fréquence élevée des
crises ainsi que la présence de signes cutanés et articulaires est significativement associée à la présence d’une
homozygotie M694V dans le gène MEFV [8-10].
La fièvre
La fièvre typique s’élève brutalement à 39-40 °C et
s’accompagne de frissons lui ayant valu le qualificatif de
« pseudo-palustre ». Elle dure en moyenne de 48 à
72 heures suivant en général le début des signes abdominaux et régresse avant eux. Son caractère apparemment
isolé n’est cependant pas exceptionnel surtout dans les cas
où la FMF débute dans la première année de vie. C’est
principalement son caractère répétitif sans argument clinique et/ou paraclinique pour une cause infectieuse qui
va orienter le diagnostic. Des poussées fébriles de bas
grade, passant inaperçues ou durant seulement quelques
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
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heures sont aussi possibles. Au cours de la FMF, la fièvre
peut exceptionnellement durer au-delà de 4 jours mais il
s’agit de circonstances particulières : attaque articulaire
concomitante ou tableau de myalgies fébriles prolongées
[11, 12]. En dehors de ces situations il faut discuter une
autre maladie auto-inflammatoire (voir les autres articles
du présent numéro) ou suspecter l’existence d’une vascularite qui peut être parfois associée, en particulier le purpura rhumatoïde, la periartérite noueuse ou la maladie de
Behçet.
Les crises abdominales
Premiers symptômes de la FMF dans 67 % des cas,
elles sont présentes chez 85 à 90 % des malades. L’accès
abdominal réalise le tableau de péritonite aiguë de Siegal
[13]. La douleur est brusque, localisée à l’épigastre et
diffuse secondairement à l’hypochondre droit, la fosse
iliaque droite puis à l’ensemble de l’abdomen. Le patient a
une attitude prostrée évitant le moindre changement de
position. Des signes digestifs à type d’anorexie, de constipation, de nausées et plus exceptionnellement de vomissements sont associés. À ce stade, l’examen abdominal
montre une distension diffuse avec une sensibilité à la
palpation qui révèle une défense ou parfois une contracture, localisée ou généralisée. Si une radiographie d’abdomen sans préparation est pratiquée, elle montre une distension digestive avec parfois des niveaux hydro-aériques
faisant redouter une occlusion intestinale. Ce tableau très
impressionnant, surtout lorsqu’il est inaugural, peut appeler des interventions chirurgicales inutiles (en particulier
des appendicectomies). Le taux d’appendicectomies est
élevé chez les patients périodiques : 50 % dans des séries
historiques de Siegal en 1964 [13] et de Schwabe en 1974
[14], mais semble diminuer de pair avec une meilleure
reconnaissance de la maladie : 19 % dans la série de
Majeed en 1999 [15], 15 % dans une série marseillaise de
l’année 2000 [8]. Quand une laparotomie est pratiquée en
crise, elle montre une congestion péritonéale avec épanchement de liquide trouble stérile contenant de la fibrine
et des leucocytes. L’appendice et le reste des organes sont
en règle normaux. Des brides et des adhérences péritonéales peuvent résulter de l’organisation de l’exsudat produit
lors de la crise inflammatoire et être dans de rares cas à
l’origine d’occlusions intestinales. L’examen histologique
du péritoine en crise montre une inflammation associant
congestion vasculaire, œdème et infiltrat de cellules mononucléées et des polynucléaires. En l’absence d’intervention, la douleur cède en six à douze heures. Sa disparition est complète en 24 à 48 heures, accompagnée
souvent d’une diarrhée transitoire. Des occlusions intestinales spontanées ou post-opératoires sur brides inflammatoires ont été rapportées. Les crises abdominales peuvent
être atypiques par leur intensité réduite à type de gène
abdominale plutôt que de franche douleur ou par leur
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localisation avec possibilité de crises pelviennes évoquant
une urgence urinaire ou gynécologique.
Lorsque la FMF est connue et que la crise abdominale
est typique, le patient peut reconnaître ses symptômes, ce
qui permet d’attendre les quelques heures critiques avant
de prendre une décision d’intervention chirurgicale. L’état
général conservé et la présence d’un signe d’accompagnement extra-abdominal comme une douleur thoracique ou
une arthrite peuvent permettre de reconnaître plus aisément la FMF. Dans les autres situations où une urgence
chirurgicale ne peut être éliminée, se discute l’utilité d’une
imagerie complémentaire. L’échographie abdominale,
examen simple et non irradiant, manque malheureusement de spécificité dans ce contexte. Pour certains, le
scanner abdominal peut être utile car il permet de vérifier
la normalité de l’appendice et l’absence d’occlusion intestinale. Il peut montrer d’autres signes évocateurs d’une
crise de FMF plutôt que d’une urgence chirurgicale chez
un sujet sain comme un épanchement péritonéal de faible
abondance (70 %), des adénopathies mésentériques
(45 %) et une splénomégalie (20 %) [16].
Crises pleurales
Elles sont signalées chez 50 % des patients souffrant de
FMF, se traduisant par une douleur basithoracique unilatérale (gauche le plus souvent) associée une polypnée
superficielle. Les signes respiratoires prédominent chez le
très jeune enfant qui n’exprime qu’exceptionnellement
une douleur thoracique. L’irradiation des douleurs à
l’épaule ou à la base thoracique controlatérale est possible. L’auscultation en crise peut retrouver une diminution
du murmure vésiculaire. La radiographie du thorax montre rarement une lame d’épanchement pleural et/ou une
bande d’atélectasie persistant entre deux et dix jours. Les
crises pleurales accompagnent les crises abdominales qui
peuvent les masquer, et suivent leur évolution en 24 à
48 heures.
Les signes articulaires
Les signes articulaires de la FMF incluent des arthralgies et des arthrites. Ils inaugurent la maladie une fois sur
quatre, posant alors chez un enfant le problème du diagnostic différentiel avec une arthrite septique, une arthrite
juvénile idiopathique ou en fonction du contexte, avec un
rhumatisme articulaire aigu [17, 18]. Les formes récurrentes monoarticulaires et celles avec atteinte simultanée de
deux articulations sont de loin les plus fréquentes (80 %
des cas), les articulations les plus touchées étant les genoux et les chevilles. Ces arthrites sont significativement
plus fréquentes chez les patients d’origine juive séfarade et
associées au plan génétique à l’homozygotie M694V [8,
10]. Les attaques articulaires débutent brutalement avec
une douleur atteignant son paroxysme en moins de
12 heures et régressant en moins de 24 heures. Elles s’accompagnent de fièvre modérée ou élevée dont la régres-
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sion précède celle des signes articulaires. L’impotence
fonctionnelle et les signes inflammatoires locaux persistent pendant environ deux semaines. Ces crises aiguës
concernent surtout les grosses articulations des membres
inférieurs dont parfois les articulations sacro-iliaques et les
métatarsophalangiennes. Elles n’entraînent en général pas
d’érosions osseuses et/ou de destruction articulaire. Les
atteintes polyarticulaires peuvent intéresser des articulations plus serrées comme les doigts, les poignets et les
temporomandibulaires ; leur évolution est plus prolongée
durant 6 à 12 semaines. Les radiographies pratiquées
montrent essentiellement un œdème des parties molles et
une discrète déminéralisation osseuse qui n’est que transitoire. Des arthropathies prolongées sont rapportées mais
elles ne dépassent pas 5 % de l’ensemble des atteintes
articulaires liées à la FMF. Elles siègent surtout aux hanches et aux genoux (75 % des cas), pouvant durer pendant
des semaines ou des mois, responsables d’amyotrophie et
d’érosions sous-chondrales. Elles régressent en général
sans laisser de séquelles articulaires. Toutefois des arthropathies chroniques ayant une évolution très rapide vers la
destruction articulaire ont été rapportées, en particulier au
niveau des hanches avec coxite radiologique : pincement
de l’interligne, déminéralisation de voisinage pouvant
évoluer vers une condensation secondaire et un remaniement arthrosique des berges. Une nécrose aseptique ischémique de la tête fémorale est aussi possible. Ces manifestations peu communes doivent faire rechercher une
maladie associée, en particulier une spondyloarthropathie
généralement HLA B27 négative ou une colopathie inflammatoire. Le traitement des arthropathies prolongées
est difficile car les AINS et les corticoïdes ne sont pas
efficaces. Le traitement chirurgical, synovectomie ou une
mise en place de prothèse, peut être le seul recours devant
une destruction articulaire accélérée et/ou une impotence
fonctionnelle absolue.
Les signes musculaires
Les myalgies ainsi que des douleurs des plantes et des
talons sont présentes chez environ 20 % des malades.
Elles sont de différents types : spontanées (8 %), induites
par l’effort (81 %), fébriles et prolongées (11 %) [18, 19].
Les myalgies spontanées atteignent surtout les mollets
qui sont douloureux à la pression et peuvent être augmentés de volume, tendus et chauds. Au cours de ces accès,
une fièvre modérée est présente durant 24 à 48 heures et
les douleurs abdominales peuvent passer au second plan
ou faire totalement défaut. Ces myalgies régressent spontanément en quelques heures ou jours sans qu’aucun
traitement ne soit réellement efficace. Les enzymes musculaires sont normales ou très peu modifiées avec élévation parfois discrète de la lacticodéshydrogénase (LDH).
L’imagerie et la biopsie musculaire sont normales.
Les myalgies induites par l’effort et surtout par l’endurance sont les plus fréquentes. Elles surviennent en général
le soir, sont d’intensité modérée et disparaissent spontanément en quelques heures.
Le syndrome des myalgies fébriles prolongées a été
bien décrit par Langevitz et al. dans une série de 14
patients [11]. Il survient presque toujours chez des patients
dont la FMF est connue et traitée par la colchicine. Les
douleurs musculaires sont intenses et diffuses confinant le
patient au lit et s’accompagnent d’une fièvre élevée qui
persiste jusqu’à six semaines en dehors de tout traitement.
Les signes d’accompagnement incluent généralement des
douleurs abdominales, des arthralgies et des œdèmes.
Une éruption purpurique vasculaire contenant un dépôt
d’IgA, est présente une fois sur quatre. Le syndrome inflammatoire biologique est intense avec vitesse de sédimentation élevée et hyperglobulinémie témoignant d’une
réaction hyperimmune qui s’apparente au purpura rhumatoïde et à la périartérite noueuse. Bien qu’exceptionnelles,
les myalgies fébriles prolongées doivent être reconnues
pour éviter au patient des explorations inutiles et instaurer
rapidement une courte corticothérapie qui est un traitement rapidement efficace. Dans certains cas l’utilisation
des AINS peut être suffisante.
Les signes cutanés
Les signes cutanés de la FMF sont rarement au premier
plan ce qui explique que leur fréquence a régulièrement
été sous-estimée. Quand ils sont soigneusement recherchés, ils sont présents chez un patient sur deux [20]. Leur
reconnaissance est donc un outil précieux du diagnostic
pour un praticien averti. Parmi ceux-ci, la plaque érysipélatoïde est la plus caractéristique parce qu’elle n’est observée dans aucune autre maladie auto-inflammatoire. Souvent déclenchée par la marche ou la station debout
prolongée, elle siège au-dessous du genou : région prétibiale, dorsale du pied et périmalléolaire (figure 1). Son
aspect est érythémateux, induré, chaud et douloureux. De
grande taille (15 à 50 cm2), elle ne peut passer inaperçue
Figure 1. Plaques érysipélatoides de la FMF.
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Fièvre méditerranéenne familiale
du malade et constitue un élément anamnestique majeur
pour le diagnostic de FMF. Sa durée rarement précisée est
d’environ 3 à 4 jours. D’autres types d’érythèmes uniques
ou multiples correspondant à des placards cellulodermiques sont décrits au niveau du tronc, des quatre membres,
du visage et du cou. Des poussées d’œdèmes indolores
« non inflammatoires », du visage, du dos des mains, des
mollets, n’évoluant pas en association avec un œdème
angioneurotique héréditaire ou avec une poussée de vascularite, font partie intégrante des signes cutanés de la
FMF. Des accès urticariens accompagnant les crises sont
parfois rapportés. La survenue de lésions muqueuses (aphtose buccale, ou bucco-génitale), de nodules sous-cutanés
(ou d’érythème noueux) et de purpura vasculaire infiltré et
déclive relie cliniquement la FMF aux vascularites systémiques : purpura rhumatoïde, PAN, maladie de Behçet et
colites inflammatoires. De plus, d’authentiques associations cliniques et génétiques sont décrites et discutées plus
loin dans cet article.
Manifestations paroxystiques diverses
La péricardite est une complication bien connue de la
FMF mais elle est relativement rare avec une prévalence
estimée à 0,7 % chez 3 976 patients ayant présenté des
crises thoraciques de FMF dans l’étude de Kees et al. [21].
Des attaques isolées de péricardites comme seules manifestations de FMF ont aussi été exceptionnellement signalées. Le risque global de péricardite est multiplié par onze
au cours de la FMF. Ce sont les patients dont la maladie
évolue depuis le plus longtemps (plus de 20 ans) qui sont
les plus exposés. Ces patients sont souvent peu répondeurs
au traitement par la colchicine et ont un risque élevé
d’amylose secondaire. L’atteinte inflammatoire du péricarde paraît logique dans le contexte de la FMF, cependant il est difficile de comprendre pourquoi elle est moins
fréquente que celle des autres séreuses. Une sousestimation est possible car la précordialgie, point d’appel
clinique d’une péricardite, peut être au cours de la FMF
difficile à distinguer d’une douleur pleurale. Les anomalies
de l’ECG sont rarement retrouvées et la radiographie du
thorax est le plus souvent normale. De plus, la sensibilité
de l’échographie cardiaque est insuffisante pour détecter
un infiltrat inflammatoire minime du péricarde. Si le
contexte clinique de FMF n’est pas typique, et si la symptomatologie est bruyante et récidivante, il faut penser à
rechercher un pourvoyeur plus fréquent de péricardites :
les anomalies du TNFR (syndrome TRAPS).
L’existence de signes neurologiques spécifiques à la
FMF est discutée. Il existe des observations historiques et
peu nombreuses de méningites aseptiques récurrentes
chez des malades céphalalgiques ou non, ayant été prévenues efficacement par la colchicine. L’analyse du liquide céphalorachidien en crise montrait une hyperprotéinorachie modérée, une hypercellularité à majorité de
polynucléaires neutrophiles ou de lymphocytes. Quel-
150
ques rares patients ont présenté des crises comitiales avec
anomalies électriques lors d’accès aigus de la maladie
mais comme dans le cas précédent il est possible qu’il
s’agisse d’une association morbide fortuite. Une orchite
peut survenir lors d’un accès aigu, en particulier lors d’une
crise péritonéale, d’une myalgie fébrile prolongée ou d’un
purpura rhumatoïde. Elle peut aussi évoluer de manière
isolée et révéler la maladie de par son caractère récidivant. Sa fréquence est diversement rapportée (5-20 % des
patients masculins) selon les auteurs. Son évolution est
spontanément régressive en 48-72 heures ; les complications ischémiques sont exceptionnelles. Chez l’enfant surtout, une splénomégalie modérée peut être retrouvée au
moment d’un accès fébrile ou d’une crise péritonéale. Des
épisodes de protéinurie et d’hématurie paroxystiques (respectivement 42 % et 13 % des patients étudiés par Korkmaz et al.) [22] peuvent être mis en évidence lors des
crises quand ils sont systématiquement recherchés, en
dehors de toute amylose ou de vascularite concomitante.
Des manifestations oculaires à type d’épisclérites et
d’uvéites antérieures ou totales ont été rapportées. Leur
évolution a été régressive sous traitement par colchicine et
corticoïdes. Des anomalies rétiniennes n’occasionnant
aucun trouble de la vision sont parfois découvertes lors
d’un examen systématique. Elles se situent au niveau du
pôle postérieur à type de « capillarose » blanchâtre.
Manifestations persistantes
Une splénomégalie est constatée chez 25 % des malades entre les crises et indépendamment d’une amylose.
Elle est beaucoup plus fréquente chez l’enfant (14-53 %).
Elle est pratiquement constante en cas d’amylose (77 %
selon Ludomirsky et al.) [46]. S’agissant de patients méditerranéens, elle peut aussi être le témoin d’une maladie
associée, en particulier une hémoglobinopathie. Une
hépatomégalie est détectée chez 15 à 55 % des patients,
le plus souvent en rapport avec une stéatose hépatique,
quand il n’y a pas d’amylose. Diverses néphropathies non
amyloïdes ont été décrites au cours de la FMF ; elles
restent cependant exceptionnelles. Ce sont des glomérulonéphrites aiguës avec dépôts mésangiaux d’IgA ou
d’IgM, et des glomérulonéphrites rapidement progressives
avec croissants épithéliaux. L’importance du retentissement général de la FMF est hautement dépendante de la
fréquence et de l’intensité des crises. Chez le jeune enfant,
la répétition des crises peut être à l’origine d’un état
asthénique chronique, d’un retard staturo-pondéral et
d’un retard d’apparition des caractères sexuels secondaires. Un bon contrôle de la maladie par la colchicine peut
normaliser la situation. L’impact psychologique et social
de la FMF est malheureusement insuffisamment évalué.
Pourtant bon nombre de patients souffrent d’irritabilité,
d’anxiété et de dépression avec difficultés d’intégration
professionnelle. Chez les parents, malades ou non, la FMF
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
peut être vécue avec culpabilité du fait de son caractère
héréditaire.
Les signes biologiques
La FMF se caractérise par un syndrome inflammatoire
biologique non spécifique au moment des poussées. Les
anomalies les plus constantes touchent certaines protéines
de phase aiguë : protéine C-réactive, fibrinogène, protéine
SAA et vitesse de sédimentation qui est supérieure à
20 mm/h, alors que les taux de cglobulines, d’albumine et
de ferritine ne sont pas modifiés. Sur le plan hématologique, la leucocytose peut atteindre 20 000/mm3 mais elle
est inconstante et de durée brève (< 24 h). Les taux de
plaquettes et d’hémoglobine restent normaux. Comme
pour la clinique, les modifications biologiques sont paroxystiques, cependant leur normalisation complète entre
les poussées n’est pas la règle. En effet, 25 % des patients
gardent une protéine C-réactive, un fibrinogène, une VS et
une protéine SAA élevée en phase intercritique [22]. Une
inflammation subaiguë persistante peut aussi être observée chez des collatéraux du premier degré des patients,
cliniquement asymptomatiques. L’effet de la colchicine,
très partiel sur les anomalies biologiques, n’affecterait que
les taux de protéine C-réactive lors des poussées.
Traitement
Il n’y a à ce jour aucun traitement curatif de la FMF.
Le traitement préventif des crises et de l’amylose secondaire repose sur la prise orale de colchicine au long cours.
La colchicine a été introduite en 1972 [4] comme traitement préventif de la FMF. Quand elle est donnée quotidiennement à des doses comprises entre 0,5 et 2 mg/jour,
indépendamment du poids et de l’âge du patient, elle
permet de faire disparaître complètement les crises dans la
moitié des cas et de réduire leur fréquence et/ou leur
intensité dans 40 % des cas. Quand des symptômes persistent, il est habituel d’augmenter graduellement la dose
jusqu’à obtention d’une réponse clinique. En cas de nonréponse à la colchicine, il est impératif de s’assurer que le
patient l’a prise régulièrement et que la dose prescrite a été
suffisante car les authentiques résistances sont rares
(< 10 %). La tolérance du traitement par colchicine est
généralement bonne. Les éventuels troubles digestifs avec
des selles fréquentes ou diarrhéiques sont facilement maîtrisés par l’administration concomitante d’un médicament
freinateur du transit ou en suspendant temporairement le
traitement pour le réintroduire ensuite à des doses plus
progressives. Des cytopénies touchant les leucocytes et
surtout les plaquettes sont possibles, généralement régressives à l’arrêt du traitement. Le traitement continu par la
colchicine doit être surveillé en cas d’insuffisance rénale
car celle-ci augmente le risque de neuromyopathies induites. Ces neuromyopathies se manifestent par une faiblesse
musculaire débutant à la racine des membres, s’accompagnant de douleurs et d’une élévation des enzymes CPK,
généralement réversibles à l’arrêt du traitement. L’intoxication aiguë par la colchicine, rapportée sous forme de
cas d’absorption massive intentionnelle (suicide), s’accompagne d’une défaillance hépatique, rénale et d’une
insuffisance médullaire rapidement mortelles. Chez l’enfant, l’impact du traitement continu sur la croissance
staturo-pondérale est plutôt favorable dans la mesure où il
permet de limiter le nombre de crises. La toxicité potentielle de la colchicine sur la fonction gonadique a suscité
de nombreuses craintes, justifiées par son mécanisme
d’action sur le système microtubulaire pouvant entraîner
une non-dysjonction cellulaire lors de la mitose par blocage de la formation du fuseau. En réalité, son effet tératogène n’a été montré qu’à hautes doses chez l’animal
(polyploïdies) car les analyses cytogénétiques pratiquées
chez les patients traités ont toujours été normales. La
plupart des femmes périodiques mettent au monde des
enfants normaux et le nombre d’aberrations chromosomiques constatées chez leurs enfants n’est pas différent de
celui de la population générale. Une azoospermie est
constatée chez environ 20 % des hommes atteints de FMF
[23]. Pour certains seulement, elle est réversible à l’arrêt
de la colchicine. Les rôles respectifs joués par la maladie
et le traitement ne sont donc pas clairement définis. La
fertilité des femmes périodiques serait améliorée par la
colchicine par diminution du nombre des cycles anovulatoires, restauration de la mobilité tubaire, diminution des
adhérences péritonéales et en conséquence diminution
du nombre de fausses couches. La colchicine passe dans
le lait maternel, cependant sa concentration y est faible
(un tiers du taux sanguin), ce qui fait que l’allaitement est
sans risque pour le bébé. Compte tenu de son excellent
rapport bénéfice-risque, la prise quotidienne de colchicine est vivement recommandée pour le traitement préventif des crises de FMF, et ce d’autant plus qu’elle est
également efficace pour prévenir l’amylose secondaire
(cf. infra).
Mode d’action de la colchicine
À ce jour, le mécanisme exact qui explique l’action
préventive de la colchicine sur les crises de FMF est
encore inconnu. L’effet de la colchicine dans la prévention des crises de FMF est très spécifique car elle est
inefficace dans le traitement des autres maladies autoinflammatoires. Cette hypothèse semble confirmée par les
travaux de Mansfield et al. [24], qui ont démontré que la
pyrine est associée dans la cellule au système microtubulaire et aux filaments d’actine. Or, la colchicine empêche
l’activation des neutrophiles en formant des complexes
avec la bêtatubuline, ce qui a pour effet de diminuer leur
chimiotactisme, leur capacité de phagocytose, et de blo-
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151
Fièvre méditerranéenne familiale
quer la division cellulaire au stade de métaphase par
inhibition de la formation du fuseau. Les doses de colchicine utilisées en thérapeutique correspondent à des doses
faibles qui in vitro entraînent plutôt des altérations de la
dynamique des microtubules que des modifications structurelles. Ces faibles doses de colchicine modifient également le nombre et la répartition des molécules d’adhésion
sur les leucocytes et les cellules endothéliales.
La colchicine n’est pas le standard du traitement des
crises de FMF installées car son efficacité, alors inconstante, est conditionnée par l’emploi de doses plus importantes qui augmentent le risque de toxicité aiguë. Un
traitement symptomatique par anti-inflammatoires non
stéroïdiens et antalgiques à débuter dès les premiers symptômes de la crise est généralement prescrit mais il ne
permet en général qu’un contrôle partiel des symptômes.
Un patient ayant une FMF et traité par colchicine doit être
vu régulièrement, au moins une fois par an, avec un
examen clinique, une NFS, une VS, un dosage de la CRP et
une protéinurie des 24 heures.
Traitements alternatifs à la colchicine
L’interféron a pourrait apporter un bénéfice aux patients résistants à la colchicine lorsqu’il est administré au
long cours de façon préventive, alors qu’il semble inefficace pour traiter les crises installées [25, 26]. Sa tolérance
est cependant limitée car il induit une fatigue et un syndrome fébrile avec myalgies. Les années à venir devraient
voir le développement de nouvelles thérapeutiques visant
à bloquer l’IL-1, cytokine produite en excès au cours de la
FMF.
Le diagnostic clinique de la FMF
Les meilleurs éléments anamnestiques sont le caractère répétitif des crises, les antécédents familiaux, l’appartenance à une ethnie à risque et l’absence d’autre cause
évidente à l’origine des symptômes. Un certain nombre de
critères cliniques ont été proposés dont ceux de Livneh et
al. [27] sont les plus récents (tableau 1). Dans les formes
typiques de la maladie, qui posent peu de problèmes au
clinicien, la génétique (recherche de mutations dans le
gène MEFV) permet à l’heure actuelle de confirmer le
diagnostic dans près de 70 % des cas. Les formes frustes
ou atypiques de la FMF restent difficiles à confirmer. Dans
ces cas difficiles et après avoir vérifié qu’un syndrome
inflammatoire biologique est concomitant des symptômes, il est logique de débuter un traitement d’épreuve par
la colchicine.
Évolution
L’évolution de la FMF est imprévisible et différente
selon les patients. Après une phase de latence de 3 à 4 ans
152
Tableau 1. Critères de Livneh pour le diagnostic
de la maladie périodique
Critères majeurs
Péritonite (généralisée)
Pleurite (unilatérale) ou péricardite
Monoarthrite (hanche, genou, cheville)
Fièvre isolée
Critères mineurs
Attaques incomplètes sur un ou plusieurs sites
Abdomen
Poumon
Articulation
Douleur des jambes induite par effort
Réponse à la colchicine
Diagnostic
Au moins 1 critère majeur, ou au moins 2 critères mineurs
en moyenne, les crises s’installent pendant toute la vie
avec une tendance vers l’extinction définitive avec l’âge.
Le profil des crises peut varier dans le temps chez un
même patient ce qui rend difficile la description d’un
profil-type. Dans tous les cas de figure, de longues rémissions sont possibles dont la plus longue publiée a été de
32 ans [28]. Le pronostic dépend essentiellement de la
survenue d’une amylose qui semble liée à la sévérité de la
maladie : âge de début, intensité et fréquence des crises, et
à l’ethnie d’origine du patient. Il semblerait que la mutation M694V associée à des manifestations cliniques sévères, soit aussi associée à l’amylose dans certaines ethnies
[29, 30]. De plus, les patients homozygotes pour l’allèle
alpha du gène SAA ont un risque élevé d’amylose rénale,
indépendamment de leur génotype MEFV. Le traitement
par colchicine au long cours a largement modifié le pronostic de la FMF en améliorant la qualité de vie des
patients, en prévenant efficacement l’amylose et en la
faisant parfois régresser alors qu’elle débute au stade de
protéinurie isolée voire de syndrome néphrotique.
FMF – Amylose
L’amylose est la complication évolutive la plus grave
de la FMF car elle conduit rapidement à l’insuffisance
rénale terminale et au décès du patient. Sa survenue serait
favorisée par l’homozygotie M694V dans le gène MEFV
[29-31] et par des mutations homozygotes d’un autre
gène, le gène SAA [32]. En principe elle survient après
plusieurs années d’évolution (10 à 15 ans en moyenne) et
son incidence est largement en corrélation avec l’âge des
patients puisque 75 % des cas sont diagnostiqués après
43 ans. Elle peut exceptionnellement apparaître très tôt
dans l’enfance, avant les manifestations cliniques de la
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
FMF (amylose de type II), mais la réalité de cette situation
est aujourd’hui discutée car pour la plupart ces sujets ont
des taux sériques élevés de protéines inflammatoires et en
particulier de protéine SAA. Sa fréquence est variable en
fonction des ethnies et en fonction du lieu de vie des
patients. Ainsi, elle apparaît plus fréquente chez les Turcs
(60 %) et les Juifs séfarades (27 %) que chez les Arméniens
et les Ashkénazes. Elle est rare chez les enfants : 2,2 %
selon Majeed et al. [9], 2,9 % selon Gedalia et al. [7] et
7 % selon Arisoy et al. [18]. L’amylose est favorisée par
l’inflammation chronique au cours de laquelle il existe
une synthèse accrue de protéine SAA par le foie. Sous
l’effet de facteurs génétiques (et peut-être aussi d’environnement), la protéine SAA peut être transformée en protéine AA pathogène qui infiltre les artérioles de nombreux
tissus, en particulier les reins. C’est pourquoi le mode de
révélation habituel de l’amylose est une protéinurie non
sélective s’aggravant progressivement vers un syndrome
néphrotique et une insuffisance rénale sur une période de
2 à 17 ans. À la phase d’état, une hépatomégalie et une
splénomégalie sont présentes dans plus de 70 % des cas.
L’infiltration intestinale est très fréquente, rarement manifestée par un syndrome de malabsorption. Le diagnostic
de l’amylose est confirmé dans 80 % des cas par la biopsie
rénale et/ou rectale (moins nécessairement médullaire)
après coloration par le rouge Congo qui met en évidence
des dépôts biréfringents. La colchicine administrée quotidiennement est le seul traitement préventif efficace de
l’amylose [33].
Génétique
La FMF est considérée comme une maladie de transmission récessive autosomique [34] mais il n’est pas rare
cependant de constater un aspect de pseudo-dominance,
c’est-à-dire une transmission verticale du fait d’une union
consanguine ou d’une forte endogamie, union préférentielle au sein d’une même population à risque ; ces deux
causes augmentant considérablement la probabilité de
coexistence de deux allèles mutés chez les individus issus
de telles familles. Le gène MEFV est localisé sur le bras
court du chromosome 16, en 16p13.3 [35]. Une centaine
de variants de séquences a été répertoriée dans le registre
Internet des mutations auto-inflammatoires (Infevers) :
http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers/ [36]. Il convient de noter
que tous les variants du gène n’ont pas le même effet sur le
tableau clinique des patients. Pour une bonne interprétation du test génétique, il faut différencier : les mutations
pathogènes : l’exemple type est M694V dans l’exon 10,
transformant la méthionine en position 694 en valine des
mutations à faible pénétrance ou polymorphismes fonctionnels ayant une prévalence élevée dans la population
générale. E148Q dans l’exon 2 du gène MEFV fait couler
beaucoup d’encre. Des mutations responsables de la ma-
ladie périodique ont été découvertes tout le long du gène,
sauf dans les exons 4, 6 et 8 qui sont très courts. De façon
remarquable, certains codons sont hautement mutables.
Quatre mutations différentes ont été décrites par exemple
au niveau du codon 694 (M694V, M694I, M694L,
M694del). L’analyse des haplotypes a montré que plusieurs chromosomes FMF actuels proviennent d’un ancêtre commun ayant probablement vécu dans des temps
prébibliques. Cet effet fondateur explique la fréquence
particulièrement élevée de 5 mutations, E148Q, M680I,
M694V, M694I, V726A. Trois ou quatre mutations représentent 1 à 5 % des anomalies génétiques à l’origine de la
FMF, les autres ne sont retrouvées que dans moins de 1 %
des cas, voire n’ont été décrites qu’une seule fois (mutation privée). Certaines mutations sont quasi pathognomoniques de certaines populations comme les mutations
M694V, chez les Séfarades, M694I et A744S chez les
Maghrébins et la mutation F479L chez les Arméniens et
les Grecs [37]. Une prévalence de mutations MEFV plus
élevée que ne le voudrait le hasard a été mise en évidence
dans un certain nombre d’autres pathologies autoinflammatoires (Crohn, Behçet) ou auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques) [38].
Le diagnostic moléculaire
Le test génétique de maladie périodique pourrait se
faire de plus en plus tôt dans l’évolution de la maladie. Il
faut cependant souligner que l’outil moléculaire n’a pas
révolutionné le diagnostic de la FMF autant qu’on l’attendait car actuellement aucun laboratoire n’analyse le gène
MEFV dans sa globalité. Les cinq mutations les plus fréquentes sont systématiquement explorées dans presque
tous les laboratoires car elles rendent compte à elles seules
de plus de 80 % des cas de FMF dans les populations à
risque. La découverte de deux mutations signe un diagnostic « positif » sous réserve de confirmation que ces deux
mutations ne sont pas portées par le même chromosome
(cas des allèles complexes). Ce phasage peut se faire
aisément par l’analyse de l’ADN parental. La nondétection de deux mutations par l’utilisation d’un test
génétique limité à un criblage partiel du gène MEFV ne
doit pas être considérée comme un test « négatif ». Dans
ce cas, le test doit être interprété comme « non contributif », et le diagnostic de FMF ne peut être formellement
exclu. L’analyse du gène est précieuse principalement
dans les formes paucisymptomatiques. Beaucoup discutent l’intérêt du test génétique dans les populations non
méditerranéennes en raison du faible taux de découverte
de mutations chez ces patients. Les diagnostics prénatal et
préimplantatoire ne sont naturellement pas indiqués dans
cette pathologie qui bien que très invalidante n’obère pas
de façon majeure le pronostic fonctionnel du patient et qui
bénéficie d’un traitement très efficace.
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
153
Fièvre méditerranéenne familiale
Physiopathologie
PAMPS
MEFV est exprimé principalement dans les cellules
sanguines inflammatoires, polymorphonucléaires et monocytes activés. Au moment de la découverte du gène, des
études d’alignement de séquences ont montré que la
protéine prédite contenait un domaine B30.2 à l’extrémité
carboxy terminale, un motif en doigt de zinc, et deux
signaux de localisation nucléaire. Ces observations ont
initialement permis de supposer que la protéine codée par
MEFV, marenostrine/pyrine, était un facteur de transcription [5, 6]. Plus récemment, l’élucidation de la structure
secondaire de marenostrine/pyrine a révélé que son extrémité amino terminale contenait un domaine à 6 hélices
alpha, maintenant appelé PYrin-Domain (PYD) [39]. PYD
représente le 4e membre de la superfamille des DDF
(death domain fold), qui comprend un ensemble de protéines impliquées dans la régulation de l’apoptose, de
NFKB et de certaines cytokines. Le domaine PYD est aussi
contenu dans la cryopyrine responsable de CAPS [40]. Un
autre exemple de DDF est le domaine de recrutement des
caspases (CARD). La configuration particulière des DDF
leur confère la propriété de ne pouvoir interférer qu’avec
des domaines homologues (PYD avec PYD, CARD avec
CARD...). L’identification du domaine PYD a été à la base
de la découverte que marenostrine/pyrine se lie à une
protéine adaptatrice bidirectionnelle appelée ASC (Apoptosis associated Speck like protein with a Caspase recruitment domain). ASC consiste en un domaine N terminal
PYD et un domaine C terminal CARD, ce pourquoi ASC
est aussi connue sous le nom de PYCARD. Le domaine
PYD de marenostrine/pyrine lie le domaine PYD de ASC,
et le domaine CARD de ASC est alors libre pour lier
d’autres protéines à CARD comme la caspase 1, qui
activée, induit la production et sécrétion de l’interleukine
1, un puissant pyrogène (figure 2). Il n’est pas exclu que le
domaine PYD de notre protéine d’intérêt interagisse directement aussi avec d’autres protéines à PYD. Le rôle de la
protéine sauvage serait de promouvoir l’apoptose des
cellules, ou de moduler la synthèse de cytokines après un
stimulus inflammatoire. Marenostrine/pyrine a d’abord
été suggérée comme étant une protéine antiinflammatoire, avec le postulat que des mutations de type
perte de fonction dans MEFV pourraient conduire à une
persistance et à l’amplification anormales d’un phénomène inflammatoire déclenché par un événement normalement inoffensif. En effet, une étude dans des conditions
de surexpression (transfections transitoires) avait montré
que la protéine de la FMF était capable d’inhiber les voies
de signalisation pro-inflammatoires (activation de NFKB et
médiation de l’apoptose) induites par la cryopyrine par
séquestration (compétition) de ASC [41]. Une autre étude
chez des rats « knock out », exprimant une version tronquée à l’extrémité carboxy terminale de la protéine
marenostrine/pyrine avait montré une augmentation de la
154
PYD
CARD
Localisation des mutations
Marenostrin/Pyrin
M
Réaction inflammatoire
et Fièvre
ASC (PYCARD)
Procaspase1
Inflammasome
IL1β
Caspase1
Membrane
cytoplasmique
ProIL1β
IL1 β
Cytosol
Figure 2. Théorie pro-inflammatoire de la protéine responsable de la
FMF.
Suite à un signal de danger, la détection de PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) par exemple, la protéine marenostrine/
pyrine serait capable de lier ASC via son domaine pyrine, lequel à son
tour pourrait lier le domaine CARD de la procaspase 1. Ce complexe
oligomérique tripartite forme l’inflammasome, capable de médier
l’autocatalysation de la procaspase 1 en caspase 1, laquelle à son
tour induit la maturation de l’interleukine 1, une cytokine proinflammatoire à action pyrogénique puissante.
sensibilité au choc endotoxinique, ainsi qu’une augmentation de l’activation de la caspase 1 et de la sécrétion
d’IL1 dans les macrophages de ces animaux après stimulation [42]. Cependant, une étude récente [43] dans des
conditions plus proches de la physiologie (études dans des
lignées transfectées de façon stable) vient de bousculer
cette hypothèse en montrant que marenostrine/pyrine pourrait finalement avoir un rôle pro-inflammatoire, par l’intermédiaire de la formation d’un inflammasome, comme
cryopyrine. L’inflammasome est un complexe ternaire
comprenant une protéine à domaine PYD, ASC et la procaspase 1 [44]. Cette oligomérisaton est médiée par un
événement déclencheur qui est probablement la détection
de constituants de la paroi des bactéries, les PAMPs
(Pathogen Associated Molecular Patterns). Le résultat de
cette interaction moléculaire est l’activation de la procaspase 1 par un mécanisme d’induction de proximité. La
procaspase 1 active est alors capable d’induire la maturation de la pro-IL1b en IL1b qui déclenche la réaction
inflammatoire. Le domaine B30.2 dans lequel est localisée
la majorité des mutations associées à la FMF pourrait avoir
cette fonction de détection des PAMPs. Les mutations dans
MEFV auraient un effet gain de fonction acquis durant
l’évolution pour détecter un spectre plus large de PAMPs
que la protéine sauvage. Une meilleure réponse immunologique aux pathogènes pourrait conférer un avantage sélectif aux porteurs de mutation, hypothèse étayée par l’observation d’une prévalence particulièrement élevée des
hétérozygotes dans les populations méditerranéennes [45].
mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008
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