La toxoplasmose : un problème de santé publique en France

MASTER M1 « Santé/Médecine » MICROBIOLOGIE, P5-P7,
2010-2011
Classification, émergence des parasites,
réponses immunes de l’hôte et modulation
par les vers
Pr Jean Dupouy-Camet
Service de Parasitologie-Mycologie/ CNR des Trichinella, Hôpital Cochin,
Université Paris Descartes; Assistance Publique Hôpitaux de Paris,
27 Fbrg St Jacques, 75014, Paris
[email protected]
1. IMPORTANCE EN SANTE
PUBLIQUE
Le poids des parasites
25 %
population
monde
porteuse de
vers intestinaux
Le poids des parasites
Filarioses lymphatiques :
120 millions sujets infectés
Le poids des parasites
Leishmanioses :
12 millions sujets infectés
Nombre de sujets ayant une infection parasitaire
(en millions)
Cysticercose
Trichinellose
Trypanosomiases
Trematodes
Amibiase
Série1
Filarioses
lymphatiques
Bilharziose
Paludisme
Vers intestinaux
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
2. GENERALITES
DEFINITION DU PARASITE
« Organisme animal ou végétal qui se
nourrit strictement aux dépens d’un
organisme hôte d’une espèce différente,
de façon permanente ou pendant une
phase de son cycle vital »
Larousse, 1995
« Hôte définitif » : héberge le
parasite à l’état adulte et chez qui
le parasite effectue sa
reproduction sexuée
« Hôte intermédiaire » : héberge
le parasite à l’état larvaire et
chez qui le parasite subit des
modifications lui permettant de
devenir infectant
Le parasite circule entre ces
différents hôtes :
c’est le cycle parasitaire
• Parasites strictement humains :
– Oxyure, Ascaris
– Amibe pathogène
Hôte
Définitif
Milieu extérieur
• Parasites faisant intervenir plusieurs hôtes
– Mammifères
»Ténias
– Poissons
»Douves asiatiques
–Mollusques « escargots d’eau douce »
»Douve du foie
»Bilharzies
– Insectes Vecteurs
»Paludisme : Anophèle
Hôte
Définitif
Hôte Intermédiaire
Ex : Taenia du boeuf
adulte
–Homme : HD
oeuf
larves
–Boeuf : HI
3. CLASSIFICATION
Protozoaires
Champignons
Unicellulaires, soit
intracellulaires
(paludisme) ou
extracellulaires (amibes)
unicellulaires (levures)
ou multicellulaires
(filamenteux)
1 million morts/an de
paludisme
Vers ou Helminthes
Multicellulaires; ronds
(nématodes) ou plats
(schistosomes, douves,
ténias)
25 % population
mondiale infestée
Ectoparasites
Poux, acariens, tiques
ou autres arthropodes
vecteurs
Protozoaires
• Amibes
• Flagellés
– sanguin : Leishmania,
Trypanosoma
– Intestinaux : Giardia
– vaginaux : Trichomonas
• Apicomplexa
Amibe agressive
hématophage
Apicomplexa : Plasmodium, Toxoplasma
Cryptosporidium, Babesia, Theileria
2 ADN
extrachromosomiques :
- ADN mitochondrial
- ADN de type
chloroplastique
Apicomplexa proches
des plantes ?
Les protozooses autochtones
essentiellement transmises par l’alimentation et l’eau
• Protozoaires :
– Giardia : crèches
– Cryptosporidies : patients HIV
– Toxoplasma : risque chez la femme enceinte et
immunodéprimés, programme national de
prévention
Vers ou
Helminthes
–Vers plats
»Cestodes
»Douves
»Schistosomes
–Vers ronds
(Nématodes)
»Ascaris
»Filaires
»Trichine
Les helminthiases autochtones
• Vers Ronds :
»Toxocara ascaris du chien, bacs à sables
» Trichinelle viande crue cheval ou sanglier
(épidémies de plusieurs centaines de cas)
• Vers Plats :
»Taenia saginata : boeuf cru (150 000 cas par
an)
»Diphyllobothrium : poisson cru lac Léman (cas
sporadiques en Haute Savoie)
»Douve du foie : consommation de cresson et
pissenlits sauvages (cas sporadiques)
Arthropodes vecteurs ou parasites
Insectes
Acariens
moustiques
tiques
pou
sarcopte de la gale
Capacités vectorielles des
arthropodes
• Pou de corps
• Moustiques
– Aedes :
– Anopheles :
typhus
fièvre jaune, dengue,
filaires lymphatiques
paludisme
• Glossines
maladie du sommeil
• Puce
peste
• Tiques
maladie de Lyme,
rickettsioses
Champignons
 Levures
(4 à 5 microns)
 Filamenteux
« moisissures »
(4 à 5 microns de large,
plusieurs centaines
de microns de long)
4. FACTEURS CONDITIONNANT
TRANSMISSION
2 Filtres conditionnent cycle
Filtre de
rencontre
PARASITE :
OUVRIR LES
FILTRES
Filtre de
compatibilité
HÔTE :
FERMER
LES
FILTRES
Combes, 2001
Filtre de rencontre
Parasite
ouverture
Dispersion
Résistance
Facilite
prédation
Filtre de compatibilité
fermeture
ouverture
fermeture
NON
Virulence
Variation
antigénique
Evasion
NON
Filtre de rencontre
Hôte
Filtre de compatibilité
ouverture
fermeture
ouverture
fermeture
NON
Comportement
NON
Réponse
immune
Modification
comportement
Immunodépression
Modes de transmission
• Voie orale
• Pénétration transcutanée
• Voie sexuelle
• Transmission congénitale
5. L’IMMUNITE ANTIPARASITAIRE
2 acteurs majeurs :
• Le parasite
• L’hôte
Les divers parasites stimulent l’immunité d’organes
et tissus divers
• Parasites de groupes zoologiques différents
• Parasites de différents organes et tissus
- Intestinaux
- Tissulaires
- Les deux !
• Parasitoses sont souvent chroniques
• Réponse immune complexe car des milliers d’antigènes
Immunité innée : première ligne de défense de
l’hôte
• Motifs moléculaires parasitaires reconnus (PAMP)
par des récepteurs ou des molécules solubles (PRR)
PAMP : Pathogen associated molecular pattern
PRR : Pattern recognition receptors
• Différents types de PRR
»
»
»
»
TLR (Toll like receptor)
CRP
CD36
Recepteurs du complément
• Mobilisations macrophages, neutrophiles et …
cellules dendritiques
Cellules dendritiques assurent lien
entre immunité innée et acquise
- interagissent avec motifs moléculaires
associés aux pathogènes (PAMPs)
- polarisent la réponse immune
Mécanismes généraux
Immunité est généralement T dépendante
- réduite si thymectomie ou chez animaux déficients
en cellules T
- transfert de lymphocytes T confère protection
Rôle des anticorps
- transfert passif d’anticorps confère parfois
protection
Rôle crucial des
lymphocytes T & B dans
réponse immune
Parasites
intracellulaires
Vers parasites
Protozoaires induisent réponse Th1,
Vers induisent réponse Th2 (parfois Th1)
Polymorphisme génétique de l’hôte et sensibilité au
parasite
• Polymorphisme gènes cytokines
» Schistosoma et polymorphisme chromosome 5q31-q33
» Toxoplasma et polymorphisme IL10, TNF
• Polymorphisme globule rouge
» Groupe Duffy négatif protège contre Plasmodium vivax
Sensibilité au toxoplasme différente selon la lignée de
souris
5 kystes,souche Fukuya
Charge
rétinienne
C57BL/6
Norose et al. 2003
BALB/c
IgG2a
= Th1
Trichinella
AKR
B10BR
IgG1=
Th2
B10BR
AKR
infection
chronique
expulsion vers
Polymorphisme génétique du parasite et sensibilité
de l’hôte
2 lignées
clonales de
Toxoplasma
gondii
Réponse Th1 différente selon souche de Toxoplasma
Mordue et al. 2001
Hypersécrétion non contrôlée de TNF létale pour la souris
1400
TNF alpha
1200
1000
100 Type I
800
100 Type II
600
100 000 Type II
400
200
0
0
4
6
8
jours
10
12
14
Les effecteurs de la réponse immune
Les parasites induisent une sécrétion
d’anticorps
• Effet neutralisant anticorps
• Opsonisation et phagocytose
• ADCC: « antibody dependant cell mediated
cytoxicity »
Cellules effectrices attaquant les parasites
• Macrophages protozoaires, levures
• Neutrophiles champignons filamenteux
• Eosinophiles infections à vers tissulaires
• Mastocytes infections intestinales à vers
• Plaquettes infections à schistosomes
Macrophages
Protozoaires : Toxoplasma, Leishmania
Levures : Cryptococcus, Histoplasma
lymphocyte T
IL2
Mal de Hodgkin, VIH
INFg
macrophages
Polynucléaires neutrophiles
Champignons filamenteux : C. albicans,
Aspergillus
Vers : anguillule
neutrophiles
Aplasie,
défaut constitutionnel
H2O2
Polynucléaires éosinophiles : vers
tissulaires
ADCC
Éosinophile
avec
granulations
Éosinophile
dégranulé
Trichine
Mécanismes d’échappement
Mécanismes d’échappement
• Résistance à la phagocytose
Trypanosoma : Succession rapide de populations
clonales avec des antigènes différents
©2007 by National Academy of Sciences
Lythgoe K A et al. PNAS 2007;104:8095-8100
Un couple de
Schistosoma
Mécanismes d’échappement
• Acquisition d’antigènes d’hôte
Mc Laren
Schistosomulech
ez souris depuis
4h
+ AC
anti schisto
Schistosomulec
hez souris
depuis 4jours +
AC anti schisto
Schistosomulec
hez souris
depuis 4jours +
AC anti souris
Schistosomulec
hez souris
depuis 4h
+
AC anti souris
Immunodépression induite
Survie de greffe de peau de souris C57BL chez des souris
A/J infectées par Trichinella (Faubert et al., 1975)
témoin
Souris
traitée
sérum
souris
normale
Souris
infectée
Trichinella
4 sem avant
Souris
traitée
sérum
souris
infectée
Souris
traitée
sérum antilympho
6. IMMUNOMODULATION
INDUITE PAR LES VERS
Hypothèse hygiéniste : la raréfaction des infections
parasitaires pourrait conduire à l’augmentation des
maladies inflammatoires chroniques
Diabète type 1
Hypothèse hygiéniste
Zaccone et al., 2006
Haute prévalence des vers parasites
Incidence Diabète Type 1 > 8/100 000 par an
Avec Schistosomes
Modèle NOD :
« non obese
diabetic mouse
model »
Infiltration par lymphocytes
Maladie de Crohn
maladie inflammatoire
chronique intestinale
(MICI) de l'ensemble du
tube digestif.
Hyperactivité Th1
7. PATHOGENIE
1. Conséquences
immunopathologiques
Réponse immune et pathogénie
B. Harnett
INFLAMMATION
IMMUNOMODULATION
TGF
IL10
IFNg
IL2
Treg
TGF
IL2
IL12
Th1
TGF,IL6,
IL21, IL23
TSLP, IL2,
IL4, IL25
Naïve CD4+ T cell
IL4
Il5
IL9
IL10
Th2
IMMUNOMODULATION
Th17
IL17
TNF
IL6
IL21
IL22
INFLAMMATION +++
Hyperéosinophilie
considérable
induite par
Trichinella ou
Schistosoma peut
provoquer lésions
encéphalite
Toxicité des éosinophiles qui sont
sortis des capillaires
Conséquence de l’infection des hématies
par P. falciparum
Modification surface globules rouges parasités
Globule rouge parasité
Formation d’excroissances « knobs » sur
globules rouges parasités par schizontes
« Knobs » = PfEMP1 provoquent adhésion des
hématies parasitées aux capillaires profonds
Miller, 2002
Formation rosettes
Miller et al.,
2002
Proteïne d’adhésion
PfEMP1
Formation caillots
infectée par Plasmodium berghei ANKA
Granulome autour des œufs de
schistosomes conduisant à la fibrose
Granulome autour des kystes de
toxoplasme dans la rétine
Choc anaphylactique quand rupture de Kyste hydatique contenant
plusieurs centaines de ml d’antigènes
• 2. Action mécanique
– Larve cysticerque dans
cerveau
• 3. Action
prédatrice
sang pour
ankylostomidés
0,1 à 0,01
ml/jour/ ver
12 super tankers par an
8. FACTEURS D’EMERGENCE
Facteurs favorisants maladies
infectieuses et tropicales
• Changements écologiques : climat, catastrophes
naturelles, barrages….
• Comportement humain : alimentation, comportement
sexuel, toxicomanies
• Voyages et commerce internationaux
• Résistances microbienne
• Désorganisation des systèmes de santé
• Pauvreté : sous-alimentation, pénurie d’eau, pas
d’éducation
Construction de barrages
Réchauffement & extension paludisme
Rogers & Randolph, Science, 2000
Paludisme d’importation
Commerce international des pneus :
augmentation extension géographique de
moustiques vecteurs de viroses fièvre jaune,
dengue, chikungunya
:
Aedes aegypti
Aedes albopictus
Répartition Aedes aegypti
Aedes albopictus
Extension géographique Aedes albopictus 2005
MENU
Nos spécialités de poisson :
Froides
- Salade aux poissons marinés
Ecrevisses à la nage
Carpaccio de poissons du lac
Nouvelles
habitudes
- Assortiment
de poissons façon
nordique
culinaires : consommation
poisson cru ou peu cuit.
-
Résistances microbiennes
Augmentation mortalité liée au
paludisme, 1900-1999
Résistances
aux
antipaludéens
depuis 1970
Désorganisation des systèmes de
santé
Maladie du sommeil
40 000 morts/an
ArsobalR :
dérivé de l’arsenic, vieux produit
Pas de recherche car populations insolvables
encéphalite
Maladie du sommeil en Afrique
épidémique
endémique
Pauvreté extrême
1 milliard vivent dans
pauvreté extrême
Urbanisation anarchique
Arthus-Bertrand
30 000 décès/jours liés à une
eau non potable ou insuffisante
% population ayant accès eau potable, 2000
Unicef
9. PROPHYLAXIE
• Dépend de la connaissance du cycle parasitaire
• Méthodes : agir sur le filtre de rencontre
– Adapter comportement :
» Alimentaire : se laver les mains, éviter chair animale
crue, crudités, eau
» Pas de Bains eau douce
– Lutter contre le péril fécal : latrines
– Se protéger
» Mécaniquement : moustiquaire
» Chimiquement : prophylaxies médicamenteuses
– Lutter contre les réservoirs de parasites et les vecteurs
» Insecticides
» Prévention vétérinaire
Des choix
budgétaires !
Retenir :
2 Filtres conditionnent
circulation «microbes»
Filtre de
rencontre
MICROBE :
OUVRIR LES
FILTRES
Filtre de
compatibilité
HÔTE :
FERMER
LES
FILTRES
Combes, 2001
Facteurs favorisants maladies
infectieuses et tropicales
• Changements écologiques : climat, catastrophes
naturelles, barrages….
• Comportement humain : alimentation,
comportement sexuel, toxicomanies
• Voyages et commerce internationaux
• Résistances microbienne
• Désorganisation des systèmes de santé
• Pauvreté : sous-alimentation, pénurie d’eau, pas
d’éducation